Melphalanflufenamid

Melphalanflufenamid ist ein peptidkonjugiertes alkylierendes Arzneimittel, das aus einem Dipeptid und einem alkylierenden Anteil aus der Gruppe der Stickstofflost-Verbindungen besteht. Seine lipophile Struktur ermöglicht ein rasches Eindringen in Zellen, wo es zum aktiven alkylierenden Metaboliten Melphalan gespalten wird.

Wirkmechanismus

• Zelleintritt: Das lipophile, intakte Peptidkonjugat verteilt sich durch passiven Transport rasch in die Zellen.
• Intrazelluläre Aktivierung: Esterasen und Peptidasen binden es und wandeln es in Melphalan um. Die Aminopeptidase-Aktivität ist in vielen malignen Zellen erhöht, was die Freisetzung von Melphalan in den Tumorzellen begünstigt.
• DNA-Schädigung: Wie bei anderen Stickstofflost-Verbindungen liegt die Vernetzung der DNA der Antitumoraktivität zugrunde. In zellulären Testsystemen hemmte es die Proliferation und löste die Apoptose hämatopoetischer Tumorzellen aus. In Laboruntersuchungen erzeugte es DNA-Schädigungssignale schneller als Melphalan selbst, auch in Melphalan-resistenten Zellen.
• p53-Status: Die zytotoxische Aktivität blieb in Myelomzellen mit fehlender oder beeinträchtigter p53-Funktion erhalten.
• Dexamethason: Die beiden Arzneimittel zeigten in Melphalan-resistenten und nicht resistenten Myelomzelllinien eine synergistische Zytotoxizität.
• Kardiale Elektrophysiologie: In der zugelassenen Dosis gab es keine klinisch relevante Wirkung auf das PR-Intervall, das QRS-Intervall oder das QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer Dosis von 40 mg erreichte Melphalanflufenamid während der 30-minütigen Infusion eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 159 ng/ml. Der aktive Metabolit Melphalan erreichte sein Maximum 4–15 Minuten nach Ende der Infusion (Spitzenkonzentration 432 ng/ml, AUC 873 ng·h/ml nach einer Einzeldosis). Periphere und zentralvenöse Infusion sind bioäquivalent. Die Exposition steigt im Bereich von 25–130 mg annähernd proportional zur Dosis an.
• Verteilung: Melphalanflufenamid verlässt das Plasma rasch durch Verteilung in periphere Gewebe. Das Verteilungsvolumen beträgt 35 l für Melphalanflufenamid und scheinbar 76 l für Melphalan.
• Metabolismus: in den Geweben zu Desethyl-Melphalanflufenamid und zu Melphalan; im Plasma findet keine nennenswerte Umwandlung zu Melphalan statt. Melphalan wird hauptsächlich spontan zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Melphalan hydrolysiert.
• Elimination: Die Halbwertszeit beträgt 2,1 Minuten für Melphalanflufenamid und 70 Minuten für Melphalan; die Clearance beträgt 692 l/h bzw. 23 l/h. Die renale und hepatische Ausscheidung der unveränderten Substanz ist vernachlässigbar.
• Besondere Patientengruppen: Alter und Geschlecht hatten keinen Einfluss auf die Melphalan-Exposition. Die Melphalan-AUC war bei leichter Nierenfunktionsstörung im Mittel um 6 % höher, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einer eGFR von 45–60 um 18 % höher und bei einer eGFR von 30–45 ml/min/1,73 m² um 32 % höher als bei normaler Nierenfunktion. Eine leichte Leberfunktionsstörung machte keinen Unterschied; die Wirkung einer mittelschweren oder schweren Funktionsstörung ist nicht bekannt. Bei einem Körpergewicht von 60 kg war die Spitzenkonzentration im Mittel um 36 % und die AUC um 31 % höher als bei 95 kg.

Pepaxti ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Erwachsenen mit multiplem Myelom angezeigt:

• die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben;
• deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist;
• und die während oder nach der letzten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben.

Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation sollte die Zeit bis zur Progression mindestens 3 Jahre ab der Transplantation betragen.

• Überempfindlichkeit gegen Melphalanflufenamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.

Die Sicherheitsdaten umfassen 491 Patienten mit multiplem Myelom (13 als Monotherapie behandelt und 478 mit Dexamethason), darunter 147 mit dreifach refraktärer Erkrankung. Die häufigsten Reaktionen sind Thrombozytopenie (83 %), Neutropenie (72 %), Anämie (66 %), Übelkeit (21 %), Diarrhö (19 %) und Fieber (19 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen sind Pneumonie (11 %), Thrombozytopenie (5 %) und Infektion der Atemwege (4 %).

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der Atemwege, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Ermüdung, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Kopfschmerzen, Schwindel, tiefe Venenthrombose, Hämatom, Belastungsdyspnoe, Nasenbluten, Erbrechen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): septischer Schock, myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie, Lungenembolie.

Ausgewählte Reaktionen im Detail:

• Thrombozytopenie: Grad 3 oder 4 bei 74 % der Patienten, bei 33 % während des ersten Zyklus, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 43 Tagen. Sie führte bei 41 %, 23 % bzw. 12 % der Patienten zu einer Dosisverzögerung, einer Dosisreduktion bzw. einem Abbruch der Behandlung.
• Blutungen: jeden Grades bei 21 % der Patienten, Grad 3 bei 2 % und Grad 4 bei unter 1 %. Nasenbluten (6 %) und nicht näher bezeichnetes Hämatom (2 %) waren am häufigsten.
• Neutropenie: Grad 3 oder 4 bei 66 % der Patienten, bei 38 % während des ersten Zyklus, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 22 Tagen. Eine febrile Neutropenie trat bei 4 % auf. Klinisch signifikante Infektionen (Grad 3 oder höher) traten bei 8 % der Patienten mit gleichzeitiger Neutropenie von Grad 3–4 auf.
• Infektionen: Infektionen jeder Art bei 52 % der Patienten, überwiegend Pneumonie und andere Infektionen der Atemwege; die schwersten können tödlich verlaufen.
• Anämie: Grad 3 bei 41 % der Patienten und Grad 4 bei 1 %.
• Zweite primäre Malignome: Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie waren in klinischen Studien gelegentlich.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Melphalanflufenamid durchgeführt. Auf Grundlage der verfügbaren In-vitro- und klinischen Daten ist das Risiko pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Wechselwirkungen gering.

• Dexamethason: der vorgesehene Kombinationspartner (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Mit dem Metaboliten Melphalan wurde ein Risiko schwerer, möglicherweise tödlicher Erkrankungen beschrieben, das bei Patienten, die durch ihre Erkrankung bereits immunsupprimiert sind, höher ist. Sofern ein inaktivierter oder mRNA-basierter Impfstoff existiert, ist dieser zu verwenden.
• Lenalidomid oder Thalidomid: Pepaxti ist nicht in Kombination mit ihnen angezeigt (siehe Mutagenität und zweite Malignome).

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms besitzen. Pepaxti ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es wird von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert und verdünnt, und die Infusion der verdünnten Lösung muss innerhalb von 60 Minuten nach Beginn der Rekonstitution beginnen, andernfalls muss die Lösung innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Rekonstitution in einen Kühlschrank gestellt werden. Es wird als 30-minütige Infusion über eine periphere Vene oder einen zentralvenösen Zugang, wie einen PICC oder einen getunnelten zentralen Venenkatheter, gegeben. Bei peripherer Gabe sollten die Venen abwechselnd verwendet werden. Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort zu beenden und ein zentralvenöser Zugang zu verwenden.

Empfohlene Dosis

• Pepaxti: 40 mg an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 60 kg oder weniger beträgt die Anfangsdosis 30 mg. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• Dexamethason: 40 mg oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Zyklus; 20 mg bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.
• Begleitmedikation: Zur Verringerung des Infektionsrisikos sollten prophylaktische antimikrobielle Mittel in Betracht gezogen werden, und Antiemetika sollten vor und während der Behandlung nach Ermessen des Arztes gegeben werden.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

• Pepaxti aussetzen, wenn an einem vorgesehenen Dosierungstag die Neutrophilenzahl unter 1 × 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l liegt. Die Zellzahl wöchentlich kontrollieren, bis die Neutrophilen 1 × 10⁹/l oder mehr bzw. die Thrombozyten 50 × 10⁹/l oder mehr betragen, dann mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren.
• Dosisstufen bei einem Körpergewicht über 60 kg: 40 mg, dann 30 mg, 20 mg und 15 mg. Bei 60 kg oder weniger: 30 mg, dann 20 mg und 15 mg. Dauerhaft absetzen, wenn der Patient 15 mg nicht verträgt.
• Nichthämatologische Reaktionen, Grad 2: ein Aussetzen bis zur Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangszustand in Betracht ziehen und erwägen, mit einer Dosisstufe niedriger fortzufahren.
• Nichthämatologische Reaktionen, Grad 3 oder 4: aussetzen bis zur Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangszustand und erwägen, mit einer Dosisstufe niedriger fortzufahren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung (die Dexamethason-Dosis ist ab 75 Jahren niedriger).
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung, wenn die eGFR über 45 ml/min/1,73 m² liegt; bei einer eGFR von 30–45 werden 30 mg empfohlen; unter 30 liegen keine ausreichenden Daten vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; unzureichende Daten bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Thrombozytopenie

Die Thrombozytenzahl wird zu Beginn, während der Behandlung und je nach klinischer Notwendigkeit kontrolliert, in den ersten zwei Monaten häufiger. Pepaxti darf nicht gegeben werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l liegt; bis zum Erreichen von 50 × 10⁹/l oder mehr (ohne kürzlich erfolgte Transfusion) aussetzen und mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Eine Transfusion kann erwogen werden. Patienten sollten jede Blutung oder jeden Bluterguss melden.

Neutropenie und Infektionen

Die Neutrophilenzahl wird auf die gleiche Weise kontrolliert. Pepaxti darf nicht gegeben werden, wenn die Zahl unter 1 × 10⁹/l liegt. Wachstumsfaktoren und/oder eine prophylaktische Gabe antimikrobieller Mittel können erwogen werden. Es können Infektionen auftreten, darunter Pneumonie und Infektion der oberen Atemwege von Grad 3 oder höher, daher sollten die Patienten engmaschig beobachtet werden und Anzeichen einer Infektion melden.

Anämie

Die Erythrozytenzahl wird zu Beginn, während der Behandlung und je nach klinischer Notwendigkeit kontrolliert, in den ersten zwei Monaten häufiger. Eine Transfusion und/oder Erythropoetin können erwogen werden.

Gastrointestinale Ereignisse

Übelkeit und Diarrhö sind sehr häufig und Erbrechen ist häufig. Eine Prophylaxe mit Antiemetika sollte vor und während der Infusion erwogen werden.

Thromboembolische Ereignisse

Unter Pepaxti und Dexamethason wurden venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Patienten mit bekannten Risikofaktoren, einschließlich früherer Thrombose, sollten engmaschig überwacht werden. Über eine Prophylaxe wird nach sorgfältiger Beurteilung des Risikos jedes einzelnen Patienten entschieden, einschließlich einer Thrombozytopenie, und bei Patienten mit hohem Risiko kann eine antithrombotische Prophylaxe erwogen werden.

Extravasation

Melphalanflufenamid kann lokale Gewebeschäden verursachen, wenn es aus der Vene austritt.

Mutagenität und zweite Malignome

Melphalan, der Metabolit, ist bei Tieren mutagen und hat bei Patienten Chromosomenaberrationen verursacht. Es sind akute myeloische Leukämie und myelodysplastische Syndrome aufgetreten, und das leukämogene Risiko muss gegen den Nutzen abgewogen werden; die Patienten werden vor und während der Behandlung engmaschig überwacht. Alkylierende Substanzen werden mit zweiten primären Malignomen in Verbindung gebracht, und Melphalan mit Lenalidomid und Prednison (und, in geringerem Maße, Thalidomid und Prednison) erhöht bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom das Risiko solider zweiter Tumoren. Pepaxti ist nicht in Kombination mit Lenalidomid oder Thalidomid angezeigt.

Vorangegangene autologe Stammzelltransplantation

Pepaxti wird bei Patienten, bei denen innerhalb von 36 Monaten nach einer autologen Stammzelltransplantation eine Progression aufgetreten ist, nicht empfohlen. In Post-hoc-Analysen der randomisierten OCEAN-Studie überlebten solche Patienten unter Melphalanflufenamid und Dexamethason kürzer als unter der Vergleichstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason.

Konditionierung vor einer Transplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dosen, die für eine Myeloablation erforderlich sind, wurden nicht untersucht. Pepaxti sollte nicht als Konditionierungsbehandlung vor einer Stammzelltransplantation angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann eine ausgeprägte Knochenmarksuppression auftreten, und sie sollten engmaschig überwacht werden.

Lebendimpfstoffe

Siehe Wechselwirkungen: Sofern ein inaktivierter oder mRNA-basierter Impfstoff existiert, ist dieser zu verwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Verhütung: Männliche und weibliche Patienten sollten bis sechs Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame, zuverlässige Verhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Melphalan zeigten Reproduktionstoxizität, und aufgrund seiner genotoxischen Eigenschaften und seiner strukturellen Ähnlichkeit mit bekannten Teratogenen kann Melphalanflufenamid angeborene Fehlbildungen verursachen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert dies.
• Stillzeit: kontraindiziert aufgrund seiner genotoxischen Eigenschaften.
• Fertilität: Es wird erwartet, dass es bei prämenopausalen Frauen die Ovarialfunktion unterdrückt und bei vielen eine Amenorrhö verursacht. Tierexperimentelle Studien zeigten nachteilige Wirkungen auf die Spermatogenese, sodass die männliche Fertilität vorübergehend oder dauerhaft beeinträchtigt sein kann; es wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma einzulagern.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Pepaxti hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel und Übelkeit können sie beeinträchtigen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen werden bis zur Zubereitung durch medizinisches Fachpersonal unter Kühlkettenbedingungen transportiert und gelagert. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Verdünnte Lösung: sofort verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, kann sie vor der Anwendung bis zu 6 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden; nicht einfrieren. Wurde die Lösung gekühlt, sollte sie vor der Anwendung höchstens 30 Minuten lang Raumtemperatur (20–25 °C) erreichen. Die verdünnte Lösung kann bis zu 1,5 Stunden, einschließlich der Infusionszeit, bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung: Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms besitzen. Pepaxti wird von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert, verdünnt und infundiert und daher unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C) an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.