Мелфалан флуфенамід

Мелфалан флуфенамід — алкілуючий препарат, кон’югований з пептидом, що складається з дипептиду та алкілуючого фрагмента групи азотистих іпритів. Завдяки ліпофільній структурі він швидко проникає в клітини, де розщеплюється до активного алкілуючого метаболіту мелфалану.

Механізм дії

• Проникнення в клітину: ліпофільний інтактний пептидний кон’югат швидко розподіляється в клітини шляхом пасивного транспорту.
• Внутрішньоклітинна активація: естерази та пептидази зв’язують його й перетворюють на мелфалан. Активність амінопептидаз підвищена в багатьох злоякісних клітинах, що сприяє вивільненню мелфалану всередині пухлинних клітин.
• Пошкодження ДНК: як і в інших азотистих іпритів, в основі протипухлинної активності лежить утворення поперечних зшивок ДНК. У клітинних тестах він пригнічував проліферацію та індукував апоптоз гемопоетичних пухлинних клітин. У лабораторних дослідженнях він викликав сигнали пошкодження ДНК швидше, ніж сам мелфалан, зокрема й у клітинах, стійких до мелфалану.
• Статус p53: цитотоксична активність зберігалася в мієломних клітинах з відсутньою або порушеною функцією p53.
• Дексаметазон: обидва препарати продемонстрували синергічну цитотоксичність у лініях мієломних клітин, як стійких, так і нестійких до мелфалану.
• Електрофізіологія серця: у схваленій дозі клінічно значущого впливу на інтервал PR, інтервал QRS або інтервал QTc не було.

Фармакокінетика

• Абсорбція: після дози 40 мг середня пікова концентрація мелфалану флуфенаміду в плазмі становила 159 нг/мл під час 30-хвилинної інфузії. Активний метаболіт мелфалан досягав піку через 4–15 хвилин після завершення інфузії (пік 432 нг/мл, AUC 873 нг·год/мл після одноразової дози). Периферична та центральна венозна інфузії біоеквівалентні. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні 25–130 мг.
• Розподіл: мелфалан флуфенамід швидко залишає плазму, розподіляючись у периферичні тканини. Об’єм розподілу становить 35 л для мелфалану флуфенаміду та уявні 76 л для мелфалану.
• Метаболізм: у тканинах — до десетил-мелфалану флуфенаміду та до мелфалану; у плазмі помітного перетворення на мелфалан не відбувається. Мелфалан переважно спонтанно гідролізується до моногідрокси- та дигідроксимелфалану.
• Виведення: період напіввиведення становить 2,1 хвилини для мелфалану флуфенаміду та 70 хвилин для мелфалану; кліренс — 692 л/год і 23 л/год відповідно. Ниркова та печінкова екскреція незміненої сполуки незначна.
• Особливі групи пацієнтів: вік і стать не впливали на експозицію мелфалану. AUC мелфалану в середньому була на 6 % вищою при легкому порушенні функції нирок, на 18 % вищою при помірному порушенні з рШКФ 45–60 і на 32 % вищою при рШКФ 30–45 мл/хв/1,73 м², ніж при нормальній функції нирок. Легке порушення функції печінки не мало впливу; вплив помірного або тяжкого порушення невідомий. За маси тіла 60 кг пікова концентрація в середньому була на 36 % вищою, а AUC — на 31 % вищою, ніж за 95 кг.

Pepaxti показаний у комбінації з дексаметазоном для лікування дорослих із множинною мієломою:

• які отримали щонайменше три попередні лінії терапії;
• захворювання в яких рефрактерне щонайменше до одного інгібітора протеасом, одного імуномодулюючого засобу та одного моноклонального антитіла до CD38;
• і в яких відзначено прогресування захворювання під час останньої терапії або після неї.

Для пацієнтів із попередньою аутологічною трансплантацією стовбурових клітин час до прогресування має становити щонайменше 3 роки від моменту трансплантації.

• Гіперчутливість до мелфалану флуфенаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.

Дані щодо безпеки охоплюють 491 пацієнта з множинною мієломою (13 отримували препарат у монотерапії та 478 — з дексаметазоном), зокрема 147 пацієнтів із захворюванням, рефрактерним до препаратів трьох класів. Найчастіші реакції — тромбоцитопенія (83 %), нейтропенія (72 %), анемія (66 %), нудота (21 %), діарея (19 %) та гарячка (19 %). Найчастіші серйозні реакції — пневмонія (11 %), тромбоцитопенія (5 %) та інфекція дихальних шляхів (4 %).

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція дихальних шляхів, тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, задишка, кашель, діарея, нудота, гарячка, втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, зниження апетиту, гіпокаліємія, гіперурикемія, головний біль, запаморочення, тромбоз глибоких вен, гематома, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, блювання.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): септичний шок, мієлодиспластичний синдром, гострий мієлоїдний лейкоз, тромбоемболія легеневої артерії.

Окремі реакції докладніше:

• Тромбоцитопенія: 3-го або 4-го ступеня у 74 % пацієнтів, у 33 % — протягом першого циклу, медіана часу до розвитку — 43 дні. Вона призвела до відтермінування дози, зниження дози та припинення лікування у 41 %, 23 % та 12 % пацієнтів відповідно.
• Кровотечі: будь-якого ступеня у 21 % пацієнтів, 3-го ступеня у 2 % та 4-го ступеня менш ніж в 1 %. Найчастішими були носова кровотеча (6 %) та неуточнена гематома (2 %).
• Нейтропенія: 3-го або 4-го ступеня у 66 % пацієнтів, у 38 % — протягом першого циклу, медіана часу до розвитку — 22 дні. Фебрильна нейтропенія розвинулася у 4 %. Клінічно значущі інфекції (3-го ступеня або вище) відзначені у 8 % пацієнтів із супутньою нейтропенією 3–4-го ступеня.
• Інфекції: будь-яка інфекція у 52 % пацієнтів, переважно пневмонія та інші інфекції дихальних шляхів; найтяжчі можуть мати летальний наслідок.
• Анемія: 3-го ступеня у 41 % пацієнтів та 4-го ступеня в 1 %.
• Другі первинні злоякісні новоутворення: мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз траплялися нечасто в клінічних дослідженнях.

Дослідження взаємодій із мелфаланом флуфенамідом не проводилися. За наявними даними in vitro та клінічними даними ризик фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій низький.

• Дексаметазон: передбачуваний партнер по комбінації (див. Застосування та дозування).
• Живі атенуйовані вакцини: для метаболіту мелфалану описано ризик тяжкого захворювання, яке може мати летальний наслідок; у пацієнтів, які вже мають імуносупресію через основне захворювання, він вищий. Слід використовувати інактивовану вакцину або вакцину на основі мРНК, якщо така існує.
• Леналідомід або талідомід: Pepaxti не показаний у комбінації з ними (див. Мутагенність та другі злоякісні новоутворення).

Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Pepaxti призначений лише для внутрішньовенного застосування. Його відновлює та розводить медичний працівник; інфузію розведеного розчину необхідно розпочати протягом 60 хвилин від початку відновлення, або розчин необхідно помістити в холодильник протягом 30 хвилин від початку відновлення. Його вводять у вигляді 30-хвилинної інфузії через периферичну вену або пристрій центрального венозного доступу, такий як PICC або тунельований центральний венозний катетер. У разі введення через периферичну вену вени слід чергувати. У разі екстравазації негайно припиніть інфузію та використовуйте центральну венозну лінію.

Рекомендована доза

• Pepaxti: 40 мг у 1-й день кожного 28-денного циклу. Для пацієнтів з масою тіла 60 кг або менше початкова доза становить 30 мг. Лікування триває до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Дексаметазон: 40 мг перорально в 1-й, 8-й, 15-й та 22-й дні кожного 28-денного циклу; 20 мг для пацієнтів віком 75 років і старше.
• Препарати супровідної терапії: слід розглянути профілактичне застосування протимікробних засобів для зниження ризику інфекції, а протиблювотні засоби слід призначати до та під час лікування на розсуд лікаря.

Корекція дози при побічних реакціях

• Призупиніть введення Pepaxti, якщо в запланований день введення кількість нейтрофілів нижча за 1 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів нижча за 50 × 10⁹/л. Контролюйте показник щотижня, доки кількість нейтрофілів не досягне 1 × 10⁹/л або більше, або кількість тромбоцитів — 50 × 10⁹/л або більше, потім відновіть лікування з дозою на один рівень нижчою.
• Рівні доз при масі тіла понад 60 кг: 40 мг, потім 30 мг, 20 мг і 15 мг. При масі тіла 60 кг або менше: 30 мг, потім 20 мг і 15 мг. Остаточно припиніть лікування, якщо пацієнт не переносить 15 мг.
• Негематологічні реакції, 2-го ступеня: розгляньте призупинення введення до зменшення до 1-го ступеня або вихідного рівня та розгляньте відновлення з дозою на один рівень нижчою.
• Негематологічні реакції, 3-го або 4-го ступеня: призупиніть введення до зменшення до 1-го ступеня або вихідного рівня та розгляньте відновлення з дозою на один рівень нижчою.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна (доза дексаметазону нижча з 75 років).
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна, якщо рШКФ вища за 45 мл/хв/1,73 м²; при рШКФ 30–45 рекомендовано 30 мг; при рШКФ нижчій за 30 даних недостатньо.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; даних при помірному або тяжкому порушенні недостатньо.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів контролюють на початку, під час лікування та за клінічними показаннями, частіше — протягом перших двох місяців. Pepaxti не можна вводити, якщо кількість тромбоцитів нижча за 50 × 10⁹/л; призупиніть введення до досягнення 50 × 10⁹/л або більше (без нещодавньої трансфузії) і відновіть лікування з дозою на один рівень нижчою. Можна розглянути трансфузію. Пацієнтам слід повідомляти про будь-яку кровотечу або синці.

Нейтропенія та інфекції

Кількість нейтрофілів контролюють так само. Pepaxti не можна вводити, якщо їхня кількість нижча за 1 × 10⁹/л. Можна розглянути фактори росту та/або профілактичне застосування протимікробних засобів. Можуть розвиватися інфекції, зокрема пневмонія та інфекція верхніх дихальних шляхів 3-го ступеня або вище, тому за пацієнтами слід уважно спостерігати, а їм — повідомляти про ознаки інфекції.

Анемія

Кількість еритроцитів контролюють на початку, під час лікування та за клінічними показаннями, частіше — протягом перших двох місяців. Можна розглянути трансфузію та/або еритропоетин.

Шлунково-кишкові явища

Нудота й діарея трапляються дуже часто, а блювання — часто. Слід розглянути профілактику протиблювотними засобами до та під час інфузії.

Тромбоемболічні явища

На тлі Pepaxti та дексаметазону спостерігалися венозні тромбоемболічні явища. За пацієнтами з відомими факторами ризику, зокрема з тромбозом в анамнезі, слід ретельно спостерігати. Рішення щодо профілактики ухвалюють після ретельної оцінки ризику в кожного пацієнта, включно з тромбоцитопенією, а в пацієнтів високого ризику можна розглянути антитромботичну профілактику.

Екстравазація

Мелфалан флуфенамід може спричинити місцеве пошкодження тканин, якщо витікає за межі вени.

Мутагенність та другі злоякісні новоутворення

Метаболіт мелфалан має мутагенну дію в тварин і викликав хромосомні аберації в пацієнтів. Траплялися випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів, тому лейкозогенний ризик необхідно співвідносити з користю; за пацієнтами ретельно спостерігають до та під час лікування. Алкілуючі засоби пов’язують з розвитком других первинних злоякісних новоутворень, а мелфалан у комбінації з леналідомідом і преднізоном (і меншою мірою — з талідомідом і преднізоном) підвищує ризик солідних других пухлин у літніх пацієнтів із нещодавно діагностованою мієломою. Pepaxti не показаний у комбінації з леналідомідом або талідомідом.

Попередня аутологічна трансплантація стовбурових клітин

Pepaxti не рекомендований пацієнтам, у яких прогресування настало протягом 36 місяців після аутологічної трансплантації стовбурових клітин. В аналізах post hoc рандомізованого дослідження OCEAN тривалість життя таких пацієнтів на тлі мелфалану флуфенаміду та дексаметазону була меншою, ніж на тлі препарату порівняння — помалідоміду та дексаметазону.

Кондиціонування перед трансплантацією

Ефективність і безпеку доз, необхідних для мієлоабляції, не вивчали. Pepaxti не слід використовувати як кондиціонувальну терапію перед трансплантацією стовбурових клітин.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із порушенням функції нирок може спостерігатися виражене пригнічення кісткового мозку, тому за ними необхідно ретельно спостерігати.

Живі вакцини

Див. Лікарські взаємодії: слід використовувати інактивовану вакцину або вакцину на основі мРНК, якщо така існує.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: пацієнтам чоловічої та жіночої статі слід використовувати ефективну, надійну контрацепцію до спливу шести місяців після завершення лікування.
• Вагітність: даних у людини немає. Дослідження мелфалану на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а через генотоксичні властивості та структурну схожість з відомими тератогенами мелфалан флуфенамід може спричиняти вроджені вади розвитку. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо стан жінки цього не вимагає.
• Годування груддю: протипоказане через генотоксичні властивості.
• Фертильність: очікується, що він пригнічує функцію яєчників у жінок у пременопаузі, спричиняючи в багатьох аменорею. Дослідження на тваринах показали несприятливий вплив на сперматогенез, тому чоловіча фертильність може порушуватися тимчасово або необоротно; рекомендується зберігання сперми до початку лікування.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Pepaxti помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. На неї можуть впливати запаморочення й нудота.

Флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Флакони транспортують і зберігають в умовах холодового ланцюга до їх підготовки медичним працівником. Умови зберігання після відновлення та розведення — див. Термін придатності.

• Нерозкритий флакон: 4 роки.
• Розведений розчин: використовувати негайно. Якщо розчин не використовують одразу, його можна зберігати в холодильнику (2–8 °C) до 6 годин перед введенням; не заморожувати. Якщо розчин зберігався в холодильнику, перед введенням його слід витримати за кімнатної температури (20–25 °C) не довше 30 хвилин. Розведений розчин можна зберігати за кімнатної температури до 1,5 години, включно з часом інфузії.

Лише за рецептом (Rx); препарат підлягає обмеженому медичному призначенню: лікування має розпочинатися та проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід лікування множинної мієломи. Pepaxti відновлюють, розводять і вводять медичні працівники, тому він постачається до лікарні або клініки, яка його вводить, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).