Melfalán flufenamida

Melfalán flufenamida es un fármaco alquilante conjugado con un péptido, formado por un dipéptido y una fracción alquilante del grupo de las mostazas nitrogenadas. Su estructura lipófila le permite entrar rápidamente en las células, donde se escinde en el metabolito alquilante activo melfalán.

Mecanismo de acción

• Entrada en la célula: el conjugado peptídico lipofílico intacto se distribuye rápidamente en las células por transporte pasivo.
• Activación intracelular: las esterasas y las peptidasas lo unen y lo convierten en melfalán. La actividad de la aminopeptidasa está aumentada en muchas células malignas, lo que favorece la liberación de melfalán dentro de las células tumorales.
• Daño del ADN: al igual que con otras mostazas nitrogenadas, la reticulación del ADN sustenta la actividad antitumoral. En ensayos celulares inhibió la proliferación e indujo la apoptosis de células tumorales hematopoyéticas. En trabajos de laboratorio produjo señales de daño del ADN más rápidamente que el propio melfalán, y también en células resistentes al melfalán.
• Estado de p53: se mantuvo la actividad citotóxica en células de mieloma con función de p53 ausente o alterada.
• Dexametasona: los dos medicamentos mostraron citotoxicidad sinérgica en líneas celulares de mieloma resistentes y no resistentes al melfalán.
• Electrofisiología cardíaca: con la dosis aprobada no hubo ningún efecto clínicamente relevante sobre el intervalo PR, el intervalo QRS ni el intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis de 40 mg, melfalán flufenamida alcanzó una concentración plasmática máxima media de 159 ng/ml durante la perfusión de 30 minutos. El metabolito activo melfalán alcanzó su máximo 4–15 minutos después del final de la perfusión (máximo de 432 ng/ml, AUC de 873 ng·h/ml tras una dosis única). La perfusión venosa periférica y la central son bioequivalentes. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis en el intervalo de 25–130 mg.
• Distribución: melfalán flufenamida abandona rápidamente el plasma al distribuirse a los tejidos periféricos. El volumen de distribución es de 35 l para melfalán flufenamida y de 76 l aparentes para melfalán.
• Metabolismo: en los tejidos, a desetil-melfalán flufenamida y a melfalán; no hay conversión apreciable a melfalán en el plasma. El melfalán se hidroliza principalmente de forma espontánea a monohidroxi- y dihidroxi-melfalán.
• Eliminación: la semivida es de 2,1 minutos para melfalán flufenamida y de 70 minutos para melfalán; el aclaramiento es de 692 l/h y 23 l/h, respectivamente. La excreción renal y hepática del compuesto sin modificar es insignificante.
• Poblaciones especiales: la edad y el sexo no tuvieron efecto sobre la exposición a melfalán. El AUC de melfalán fue en promedio un 6 % mayor en la insuficiencia renal leve, un 18 % mayor en la insuficiencia moderada con TFGe de 45–60 y un 32 % mayor con TFGe de 30–45 ml/min/1,73 m² que con función renal normal. La insuficiencia hepática leve no supuso ninguna diferencia; se desconoce el efecto de la insuficiencia moderada o grave. Con un peso corporal de 60 kg, la concentración máxima fue en promedio un 36 % mayor y el AUC un 31 % mayor que con 95 kg.

Pepaxti está indicado, en combinación con dexametasona, para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple:

• que han recibido al menos tres líneas de tratamiento previas;
• cuya enfermedad es refractaria a al menos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38;
• y que han mostrado progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento.

En los pacientes con un trasplante autólogo de células madre previo, el tiempo hasta la progresión debe ser de al menos 3 años desde el trasplante.

• Hipersensibilidad a melfalán flufenamida o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

Los datos de seguridad abarcan 491 pacientes con mieloma múltiple (13 tratados en monoterapia y 478 con dexametasona), entre ellos 147 con enfermedad refractaria a triple clase. Las reacciones más frecuentes son trombocitopenia (83 %), neutropenia (72 %), anemia (66 %), náuseas (21 %), diarrea (19 %) y pirexia (19 %). Las reacciones graves más frecuentes son neumonía (11 %), trombocitopenia (5 %) e infección de las vías respiratorias (4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias, trombocitopenia, neutropenia, anemia, disnea, tos, diarrea, náuseas, pirexia, fatiga, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neutropenia febril, leucopenia, linfopenia, pérdida de apetito, hipopotasemia, hiperuricemia, cefalea, mareo, trombosis venosa profunda, hematoma, disnea de esfuerzo, epistaxis, vómitos.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): choque séptico, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, embolia pulmonar.

Algunas reacciones con más detalle:

• Trombocitopenia: de grado 3 o 4 en el 74 % de los pacientes, en el 33 % durante el primer ciclo, con una mediana del tiempo hasta la aparición de 43 días. Dio lugar a retraso de la dosis, reducción de la dosis e interrupción en el 41 %, el 23 % y el 12 % de los pacientes, respectivamente.
• Hemorragia: de cualquier grado en el 21 % de los pacientes, de grado 3 en el 2 % y de grado 4 en menos del 1 %. Las más frecuentes fueron la epistaxis (6 %) y el hematoma no especificado (2 %).
• Neutropenia: de grado 3 o 4 en el 66 % de los pacientes, en el 38 % durante el primer ciclo, con una mediana del tiempo hasta la aparición de 22 días. La neutropenia febril se produjo en el 4 %. Las infecciones clínicamente significativas (de grado 3 o superior) se produjeron en el 8 % de los pacientes con neutropenia concurrente de grado 3–4.
• Infecciones: cualquier infección en el 52 % de los pacientes, sobre todo neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias; las más graves pueden ser mortales.
• Anemia: de grado 3 en el 41 % de los pacientes y de grado 4 en el 1 %.
• Segundas neoplasias malignas primarias: el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda fueron poco frecuentes en los estudios clínicos.

No se han realizado estudios de interacción con melfalán flufenamida. Según los datos in vitro y clínicos disponibles, el riesgo de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas es bajo.

• Dexametasona: el compañero de combinación previsto (ver Administración y posología).
• Vacunas vivas atenuadas: con el metabolito melfalán se ha descrito un riesgo de enfermedad grave, que puede ser mortal, y es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad. Utilice una vacuna inactivada o de ARNm cuando exista alguna.
• Lenalidomida o talidomida: Pepaxti no está indicado en combinación con ellas (ver Mutagenicidad y segundas neoplasias malignas).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Pepaxti es solo para uso intravenoso. Un profesional sanitario lo reconstituye y lo diluye, y la perfusión de la solución diluida debe comenzar en los 60 minutos siguientes al inicio de la reconstitución, o bien la solución debe colocarse en una nevera en los 30 minutos siguientes al inicio de la reconstitución. Se administra en perfusión de 30 minutos a través de una vena periférica o de un dispositivo de acceso venoso central, como un PICC o un catéter venoso central tunelizado. Si se administra por vía periférica, deben alternarse las venas. En caso de extravasación, se debe detener la perfusión de inmediato y utilizar una vía venosa central.

Dosis recomendada

• Pepaxti: 40 mg el día 1 de cada ciclo de 28 días. En los pacientes que pesan 60 kg o menos, la dosis inicial es de 30 mg. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.
• Dexametasona: 40 mg por vía oral los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días; 20 mg en los pacientes de 75 años o más.
• Medicamentos de apoyo: se debe considerar el uso profiláctico de antimicrobianos para reducir el riesgo de infección, y se deben administrar antieméticos antes y durante el tratamiento a criterio del médico.

Modificación de la dosis por reacciones adversas

• Suspenda Pepaxti si el recuento de neutrófilos es inferior a 1 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 10⁹/l en un día de administración previsto. Controle el recuento semanalmente hasta que los neutrófilos sean de 1 × 10⁹/l o más, o las plaquetas de 50 × 10⁹/l o más, y reanude entonces el tratamiento con un nivel de dosis inferior.
• Niveles de dosis con un peso superior a 60 kg: 40 mg, luego 30 mg, 20 mg y 15 mg. Con 60 kg o menos: 30 mg, luego 20 mg y 15 mg. Suspenda definitivamente el tratamiento si el paciente no tolera 15 mg.
• Reacciones no hematológicas, grado 2: considere suspender el tratamiento hasta que se resuelvan a grado 1 o al valor basal, y considere reanudarlo con un nivel de dosis inferior.
• Reacciones no hematológicas, grado 3 o 4: suspenda el tratamiento hasta que se resuelvan a grado 1 o al valor basal, y considere reanudarlo con un nivel de dosis inferior.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis (la dosis de dexametasona es menor a partir de los 75 años).
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis si la TFGe es superior a 45 ml/min/1,73 m²; se recomiendan 30 mg con una TFGe de 30–45; no hay datos suficientes por debajo de 30.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve; no hay datos suficientes en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Trombocitopenia

El recuento de plaquetas se controla al inicio, durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado, con más frecuencia en los dos primeros meses. No se debe administrar Pepaxti si las plaquetas están por debajo de 50 × 10⁹/l; suspéndalo hasta que alcancen 50 × 10⁹/l o más (sin transfusión reciente) y reanude el tratamiento con un nivel de dosis inferior. Se puede considerar una transfusión. Los pacientes deben comunicar cualquier hemorragia o moratón.

Neutropenia e infecciones

El recuento de neutrófilos se controla del mismo modo. No se debe administrar Pepaxti si el recuento es inferior a 1 × 10⁹/l. Se pueden considerar factores de crecimiento y/o antimicrobianos profilácticos. Pueden producirse infecciones, incluidas neumonía e infección de las vías respiratorias altas de grado 3 o superior, por lo que se debe vigilar de cerca a los pacientes y estos deben comunicar cualquier signo de infección.

Anemia

El recuento de glóbulos rojos se controla al inicio, durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado, con más frecuencia en los dos primeros meses. Se puede considerar una transfusión y/o eritropoyetina.

Acontecimientos gastrointestinales

Las náuseas y la diarrea son muy frecuentes y los vómitos son frecuentes. Se debe considerar la profilaxis con antieméticos antes y durante la perfusión.

Acontecimientos tromboembólicos

Se han observado acontecimientos tromboembólicos venosos con Pepaxti y dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluida una trombosis previa, deben ser vigilados estrechamente. La profilaxis se decide tras una evaluación cuidadosa del riesgo de cada paciente, incluida la trombocitopenia, y en los pacientes de alto riesgo puede considerarse una profilaxis antitrombótica.

Extravasación

Melfalán flufenamida puede causar daño tisular local si sale de la vena.

Mutagenicidad y segundas neoplasias malignas

El melfalán, el metabolito, es mutágeno en animales y ha causado aberraciones cromosómicas en pacientes. Se han producido leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos, y el riesgo leucemógeno debe sopesarse frente al beneficio; los pacientes se vigilan estrechamente antes y durante el tratamiento. Los agentes alquilantes se asocian a segundas neoplasias malignas primarias, y el melfalán con lenalidomida y prednisona (y, en menor medida, con talidomida y prednisona) aumenta el riesgo de segundos tumores sólidos en pacientes de edad avanzada con mieloma de reciente diagnóstico. Pepaxti no está indicado en combinación con lenalidomida o talidomida.

Trasplante autólogo previo de células madre

No se recomienda Pepaxti en los pacientes que progresaron en los 36 meses siguientes a un trasplante autólogo de células madre. En los análisis a posteriori del ensayo aleatorizado OCEAN, estos pacientes sobrevivieron durante menos tiempo con melfalán flufenamida y dexametasona que con el comparador de pomalidomida y dexametasona.

Acondicionamiento previo al trasplante

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de las dosis necesarias para la mieloablación. Pepaxti no debe utilizarse como tratamiento de acondicionamiento antes de un trasplante de células madre.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar una marcada supresión de la médula ósea y deben ser vigilados estrechamente.

Vacunas vivas

Véase Interacciones farmacológicas: utilice una vacuna inactivada o de ARNm cuando exista alguna.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los pacientes varones y mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y fiables hasta seis meses después de finalizar el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en humanos. Los estudios en animales con melfalán mostraron toxicidad para la reproducción y, debido a sus propiedades genotóxicas y a su similitud estructural con teratógenos conocidos, melfalán flufenamida puede causar malformaciones congénitas. No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que el estado de la mujer lo requiera.
• Lactancia: contraindicada, debido a sus propiedades genotóxicas.
• Fertilidad: se espera que suprima la función ovárica en las mujeres premenopáusicas, con amenorrea en muchas de ellas. Los estudios en animales mostraron efectos adversos sobre la espermatogénesis, por lo que la fertilidad masculina puede verse afectada de forma temporal o permanente; se aconseja almacenar semen antes del tratamiento.

Efecto sobre la conducción

Pepaxti tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los mareos y las náuseas pueden afectarla.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlos de la luz. No congelar. Los viales se transportan y mantienen en condiciones de cadena de frío hasta que el profesional sanitario los prepara. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, ver Período de validez.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Solución diluida: usar inmediatamente. Si no se usa de inmediato, puede conservarse en nevera (2–8 °C) hasta 6 horas antes de la administración; no congelar. Si se ha refrigerado, dejar que la solución alcance la temperatura ambiente (20–25 °C) durante no más de 30 minutos antes de la administración. La solución diluida puede mantenerse a temperatura ambiente hasta 1,5 horas, incluido el tiempo de perfusión.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Pepaxti lo reconstituyen, lo diluyen y lo perfunden profesionales sanitarios, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).