Melphalan flufénamide

Le melphalan flufénamide est un médicament alkylant conjugué à un peptide, constitué d’un dipeptide et d’une fraction alkylante du groupe des moutardes azotées. Sa structure lipophile lui permet de pénétrer rapidement dans les cellules, où il est clivé en melphalan, le métabolite alkylant actif.

Mécanisme d’action

• Entrée dans la cellule : le conjugué peptidique lipophile intact est rapidement distribué dans les cellules par transport passif.
• Activation intracellulaire : des estérases et des peptidases le lient et le convertissent en melphalan. L’activité aminopeptidasique est augmentée dans de nombreuses cellules malignes, ce qui favorise la libération du melphalan à l’intérieur des cellules tumorales.
• Lésions de l’ADN : comme pour les autres moutardes azotées, la réticulation de l’ADN sous-tend l’activité antitumorale. Dans des essais cellulaires, il a inhibé la prolifération et induit l’apoptose de cellules tumorales hématopoïétiques. Lors de travaux de laboratoire, il a produit des signaux de lésion de l’ADN plus rapidement que le melphalan lui-même, y compris dans des cellules résistantes au melphalan.
• Statut de p53 : l’activité cytotoxique a été conservée dans des cellules de myélome dont la fonction p53 est absente ou altérée.
• Dexaméthasone : les deux médicaments ont montré une cytotoxicité synergique dans des lignées cellulaires de myélome résistantes et non résistantes au melphalan.
• Électrophysiologie cardiaque : à la dose approuvée, il n’y a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’intervalle PR, l’intervalle QRS ni l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose de 40 mg, le melphalan flufénamide a atteint une concentration plasmatique maximale moyenne de 159 ng/ml pendant la perfusion de 30 minutes. Le métabolite actif, le melphalan, a atteint son pic 4–15 minutes après la fin de la perfusion (pic de 432 ng/ml, ASC de 873 ng·h/ml après une dose unique). La perfusion veineuse périphérique et la perfusion veineuse centrale sont bioéquivalentes. L’exposition augmente approximativement proportionnellement à la dose dans l’intervalle de 25–130 mg.
• Distribution : le melphalan flufénamide quitte rapidement le plasma par distribution dans les tissus périphériques. Le volume de distribution est de 35 l pour le melphalan flufénamide et de 76 l apparents pour le melphalan.
• Métabolisme : dans les tissus, en déséthyl-melphalan flufénamide et en melphalan ; il n’y a pas de conversion appréciable en melphalan dans le plasma. Le melphalan est principalement hydrolysé spontanément en monohydroxy- et dihydroxy-melphalan.
• Élimination : la demi-vie est de 2,1 minutes pour le melphalan flufénamide et de 70 minutes pour le melphalan ; la clairance est de 692 l/h et de 23 l/h respectivement. L’excrétion rénale et hépatique du composé inchangé est négligeable.
• Populations particulières : l’âge et le sexe n’ont pas eu d’effet sur l’exposition au melphalan. L’ASC du melphalan était en moyenne supérieure de 6 % en cas d’insuffisance rénale légère, de 18 % en cas d’insuffisance modérée avec un DFGe de 45–60 et de 32 % avec un DFGe de 30–45 ml/min/1,73 m² par rapport à une fonction rénale normale. Une insuffisance hépatique légère n’a entraîné aucune différence ; l’effet d’une insuffisance modérée ou sévère n’est pas connu. Pour un poids corporel de 60 kg, la concentration maximale était en moyenne supérieure de 36 % et l’ASC supérieure de 31 % par rapport à 95 kg.

Pepaxti est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement des adultes atteints d’un myélome multiple :

• ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures ;
• dont la maladie est réfractaire à au moins un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38 ;
• et ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement.

Chez les patients ayant déjà reçu une autogreffe de cellules souches, l’intervalle avant la progression doit être d’au moins 3 ans à compter de la greffe.

• Hypersensibilité au melphalan flufénamide ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Les données de sécurité portent sur 491 patients atteints de myélome multiple (13 traités en monothérapie et 478 avec la dexaméthasone), dont 147 présentant une maladie réfractaire triple classe. Les réactions les plus fréquentes sont la thrombocytopénie (83 %), la neutropénie (72 %), l’anémie (66 %), les nausées (21 %), la diarrhée (19 %) et la fièvre (19 %). Les réactions graves les plus fréquentes sont la pneumonie (11 %), la thrombocytopénie (5 %) et l’infection des voies respiratoires (4 %).

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires, thrombocytopénie, neutropénie, anémie, dyspnée, toux, diarrhée, nausées, fièvre, fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : septicémie, neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie, perte d’appétit, hypokaliémie, hyperuricémie, maux de tête, étourdissements, thrombose veineuse profonde, hématome, dyspnée d’effort, épistaxis, vomissements.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choc septique, syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë, embolie pulmonaire.

Quelques réactions plus en détail :

• Thrombocytopénie : de grade 3 ou 4 chez 74 % des patients, chez 33 % pendant le premier cycle, avec un délai médian d’apparition de 43 jours. Elle a entraîné un report de dose, une réduction de dose et un arrêt chez 41 %, 23 % et 12 % des patients respectivement.
• Saignements : de tout grade chez 21 % des patients, de grade 3 chez 2 % et de grade 4 chez moins de 1 %. L’épistaxis (6 %) et l’hématome non précisé (2 %) ont été les plus fréquents.
• Neutropénie : de grade 3 ou 4 chez 66 % des patients, chez 38 % pendant le premier cycle, avec un délai médian d’apparition de 22 jours. Une neutropénie fébrile est survenue chez 4 %. Des infections cliniquement significatives (de grade 3 ou supérieur) sont survenues chez 8 % des patients présentant une neutropénie concomitante de grade 3–4.
• Infections : toute infection chez 52 % des patients, principalement des pneumonies et d’autres infections des voies respiratoires ; les plus sévères peuvent être mortelles.
• Anémie : de grade 3 chez 41 % des patients et de grade 4 chez 1 %.
• Seconds cancers primitifs : le syndrome myélodysplasique et la leucémie myéloïde aiguë étaient peu fréquents dans les études cliniques.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le melphalan flufénamide. D’après les données in vitro et cliniques disponibles, le risque d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques est faible.

• Dexaméthasone : le partenaire d’association prévu (voir Administration et posologie).
• Vaccins vivants atténués : un risque de maladie grave, pouvant être mortelle, a été décrit avec le métabolite melphalan et est plus élevé chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie. Utiliser un vaccin inactivé ou à ARNm lorsqu’il en existe un.
• Lénalidomide ou thalidomide : Pepaxti n’est pas indiqué en association avec ces médicaments (voir Mutagénicité et seconds cancers).

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Pepaxti est réservé à la voie intraveineuse. Il est reconstitué et dilué par un professionnel de santé, et la perfusion de la solution diluée doit commencer dans les 60 minutes suivant le début de la reconstitution, ou la solution doit être placée au réfrigérateur dans les 30 minutes suivant le début de la reconstitution. Il est administré en perfusion de 30 minutes par une veine périphérique ou par un dispositif d’accès veineux central, tel qu’un PICC ou un cathéter veineux central tunnellisé. En cas d’administration périphérique, les veines doivent être alternées. En cas d’extravasation, arrêter immédiatement la perfusion et utiliser une voie veineuse centrale.

Dose recommandée

• Pepaxti : 40 mg le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Pour les patients pesant 60 kg ou moins, la dose initiale est de 30 mg. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Dexaméthasone : 40 mg par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours ; 20 mg pour les patients âgés de 75 ans et plus.
• Médicaments de support : des antimicrobiens prophylactiques doivent être envisagés pour réduire le risque d’infection, et des antiémétiques doivent être administrés avant et pendant le traitement à la discrétion du médecin.

Modification de la dose en cas d’effets indésirables

• Suspendre Pepaxti si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 × 10⁹/l ou le nombre de plaquettes inférieur à 50 × 10⁹/l un jour d’administration prévu. Surveiller la numération chaque semaine jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent 1 × 10⁹/l ou plus, ou les plaquettes 50 × 10⁹/l ou plus, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.
• Niveaux de dose pour un poids supérieur à 60 kg : 40 mg, puis 30 mg, 20 mg et 15 mg. Pour un poids de 60 kg ou moins : 30 mg, puis 20 mg et 15 mg. Arrêter définitivement si le patient ne tolère pas 15 mg.
• Réactions non hématologiques, grade 2 : envisager de suspendre jusqu’à résolution au grade 1 ou à l’état initial, et envisager de reprendre à un niveau de dose inférieur.
• Réactions non hématologiques, grade 3 ou 4 : suspendre jusqu’à résolution au grade 1 ou à l’état initial, et envisager de reprendre à un niveau de dose inférieur.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement posologique (la dose de dexaméthasone est plus faible à partir de 75 ans).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement si le DFGe est supérieur à 45 ml/min/1,73 m² ; 30 mg sont recommandés pour un DFGe de 30–45 ; les données sont insuffisantes en dessous de 30.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données insuffisantes en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Thrombocytopénie

La numération plaquettaire est surveillée à l’instauration, pendant le traitement et selon l’indication clinique, plus souvent au cours des deux premiers mois. Pepaxti ne doit pas être administré si les plaquettes sont inférieures à 50 × 10⁹/l ; suspendre jusqu’à ce qu’elles atteignent 50 × 10⁹/l ou plus (sans transfusion récente) et reprendre à un niveau de dose inférieur. Une transfusion peut être envisagée. Les patients doivent signaler tout saignement ou ecchymose.

Neutropénie et infections

La numération des neutrophiles est surveillée de la même manière. Pepaxti ne doit pas être administré si la numération est inférieure à 1 × 10⁹/l. Des facteurs de croissance et/ou des antimicrobiens prophylactiques peuvent être envisagés. Des infections, y compris des pneumonies et des infections des voies respiratoires supérieures de grade 3 ou supérieur, peuvent survenir ; les patients doivent donc être surveillés de près et signaler tout signe d’infection.

Anémie

La numération des globules rouges est surveillée à l’instauration, pendant le traitement et selon l’indication clinique, plus souvent au cours des deux premiers mois. Une transfusion et/ou de l’érythropoïétine peuvent être envisagées.

Événements gastro-intestinaux

Les nausées et la diarrhée sont très fréquentes et les vomissements sont fréquents. Une prophylaxie par des antiémétiques doit être envisagée avant et pendant la perfusion.

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques veineux ont été observés avec Pepaxti et la dexaméthasone. Les patients présentant des facteurs de risque connus, y compris une thrombose antérieure, doivent être étroitement surveillés. La prophylaxie est décidée après une évaluation attentive du risque de chaque patient, y compris la thrombocytopénie, et une prophylaxie antithrombotique peut être envisagée chez les patients à haut risque.

Extravasation

Le melphalan flufénamide peut provoquer des lésions tissulaires locales s’il s’échappe de la veine.

Mutagénicité et seconds cancers

Le melphalan, le métabolite, est mutagène chez l’animal et a provoqué des aberrations chromosomiques chez des patients. Des leucémies myéloïdes aiguës et des syndromes myélodysplasiques sont survenus, et le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice ; les patients font l’objet d’une surveillance étroite avant et pendant le traitement. Les agents alkylants sont associés à des seconds cancers primitifs, et le melphalan associé au lénalidomide et à la prednisone (et, dans une moindre mesure, au thalidomide et à la prednisone) augmente le risque de secondes tumeurs solides chez les patients âgés atteints d’un myélome nouvellement diagnostiqué. Pepaxti n’est pas indiqué en association avec le lénalidomide ou le thalidomide.

Autogreffe de cellules souches antérieure

Pepaxti n’est pas recommandé chez les patients dont la maladie a progressé dans les 36 mois suivant une autogreffe de cellules souches. Dans des analyses post hoc de l’essai randomisé OCEAN, ces patients ont survécu moins longtemps sous melphalan flufénamide et dexaméthasone que sous le comparateur pomalidomide et dexaméthasone.

Conditionnement avant la greffe

L’efficacité et la sécurité des doses nécessaires à la myéloablation n’ont pas été étudiées. Pepaxti ne doit pas être utilisé comme traitement de conditionnement avant une greffe de cellules souches.

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent présenter une suppression marquée de la moelle osseuse et doivent être étroitement surveillés.

Vaccins vivants

Voir Interactions médicamenteuses : utiliser un vaccin inactivé ou à ARNm lorsqu’il en existe un.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les patients de sexe masculin et féminin doivent utiliser une contraception efficace et fiable jusqu’à six mois après la fin du traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez l’homme. Des études chez l’animal avec le melphalan ont montré une toxicité sur la reproduction et, en raison de ses propriétés génotoxiques et de sa similitude structurelle avec des tératogènes connus, le melphalan flufénamide peut provoquer des malformations congénitales. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état de la femme l’exige.
• Allaitement : contre-indiqué, en raison de ses propriétés génotoxiques.
• Fertilité : il est attendu qu’il supprime la fonction ovarienne chez les femmes préménopausées, entraînant une aménorrhée chez beaucoup d’entre elles. Des études chez l’animal ont montré des effets indésirables sur la spermatogenèse ; la fertilité masculine peut donc être affectée de façon temporaire ou permanente ; la conservation du sperme avant le traitement est conseillée.

Effet sur la conduite

Pepaxti a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les étourdissements et les nausées peuvent l’altérer.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Les flacons sont transportés et conservés dans des conditions de chaîne du froid jusqu’à leur préparation par le professionnel de santé. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution diluée : utiliser immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (2–8 °C) jusqu’à 6 heures avant l’administration ; ne pas congeler. Si elle a été réfrigérée, laisser la solution atteindre la température ambiante (20–25 °C) pendant 30 minutes au maximum avant l’administration. La solution diluée peut être conservée à température ambiante jusqu’à 1,5 heure, temps de perfusion compris.

Sur ordonnance uniquement (Rx), médicament soumis à prescription médicale restreinte : le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Pepaxti est reconstitué, dilué et perfusé par des professionnels de santé ; il est donc fourni, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C), à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.