Melfalanflufenamide

Melfalanflufenamide is een peptide-geconjugeerd alkylerend geneesmiddel, opgebouwd uit een dipeptide en een alkylerend deel uit de groep van stikstofmosterd. Door zijn lipofiele structuur kan het snel cellen binnendringen, waar het wordt gesplitst tot de actieve alkylerende metaboliet melfalan.

Werkingsmechanisme

• Celopname: het lipofiele, intacte peptideconjugaat wordt via passief transport snel in de cellen verdeeld.
• Intracellulaire activering: esterasen en peptidasen binden het en zetten het om in melfalan. De aminopeptidaseactiviteit is verhoogd in veel maligne cellen, wat de vrijmaking van melfalan in tumorcellen bevordert.
• DNA-schade: net als bij andere stikstofmosterden ligt crosslinking van DNA ten grondslag aan de antitumoractiviteit. In cellulaire testen remde het de proliferatie en induceerde het apoptose van hematopoëtische tumorcellen. In laboratoriumonderzoek veroorzaakte het sneller DNA-beschadigingssignalen dan melfalan zelf, ook in melfalanresistente cellen.
• p53-status: de cytotoxische activiteit bleef behouden in myeloomcellen met ontbrekende of verminderde p53-functie.
• Dexamethason: de twee geneesmiddelen vertoonden synergistische cytotoxiciteit in melfalanresistente en niet-resistente myeloomcellijnen.
• Cardiale elektrofysiologie: bij de goedgekeurde dosis was er geen klinisch relevant effect op het PR-interval, het QRS-interval of het QTc-interval.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een dosis van 40 mg bereikte melfalanflufenamide tijdens de infusie van 30 minuten een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 159 ng/ml. De actieve metaboliet melfalan piekte 4–15 minuten na het einde van de infusie (piek 432 ng/ml, AUC 873 ng·u/ml na een enkele dosis). Perifere en centraal veneuze infusie zijn bio-equivalent. De blootstelling stijgt ruwweg evenredig met de dosis binnen het bereik van 25–130 mg.
• Distributie: melfalanflufenamide verlaat het plasma snel door distributie naar perifere weefsels. Het distributievolume is 35 l voor melfalanflufenamide en een schijnbaar volume van 76 l voor melfalan.
• Metabolisme: in weefsels tot desethylmelfalanflufenamide en tot melfalan; in plasma vindt geen noemenswaardige omzetting naar melfalan plaats. Melfalan wordt voornamelijk spontaan gehydrolyseerd tot monohydroxy- en dihydroxymelfalan.
• Eliminatie: de halfwaardetijd is 2,1 minuten voor melfalanflufenamide en 70 minuten voor melfalan; de klaring is respectievelijk 692 l/u en 23 l/u. De renale en hepatische uitscheiding van de onveranderde stof is verwaarloosbaar.
• Speciale populaties: leeftijd en geslacht hadden geen effect op de melfalanblootstelling. De AUC van melfalan was gemiddeld 6% hoger bij lichte nierinsufficiëntie, 18% hoger bij matige insufficiëntie met een eGFR van 45–60 en 32% hoger bij een eGFR van 30–45 ml/min/1,73 m² dan bij een normale nierfunctie. Lichte leverinsufficiëntie maakte geen verschil; het effect van matige of ernstige insufficiëntie is niet bekend. Bij een lichaamsgewicht van 60 kg was de piekconcentratie gemiddeld 36% hoger en de AUC 31% hoger dan bij 95 kg.

Pepaxti is, in combinatie met dexamethason, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met multipel myeloom:

• die ten minste drie eerdere therapielijnen hebben gekregen;
• bij wie de ziekte refractair is voor ten minste één proteasoomremmer, één immunomodulerend middel en één anti-CD38-monoklonaal antilichaam;
• en die tijdens of na de laatste therapie ziekteprogressie hebben vertoond.

Bij patiënten die eerder een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan, moet de tijd tot progressie ten minste 3 jaar na de transplantatie bedragen.

• Overgevoeligheid voor melfalanflufenamide of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

De veiligheidsgegevens hebben betrekking op 491 patiënten met multipel myeloom (13 behandeld met monotherapie en 478 met dexamethason), onder wie 147 met ‘triple-class’-refractaire ziekte. De meest voorkomende reacties zijn trombocytopenie (83%), neutropenie (72%), anemie (66%), misselijkheid (21%), diarree (19%) en pyrexie (19%). De meest voorkomende ernstige reacties zijn pneumonie (11%), trombocytopenie (5%) en luchtweginfectie (4%).

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, luchtweginfectie, trombocytopenie, neutropenie, anemie, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, pyrexie, vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie, verminderde eetlust, hypokaliëmie, hyperurikemie, hoofdpijn, duizeligheid, diepe veneuze trombose, hematoom, inspanningsdyspneu, neusbloeding, braken.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): septische shock, myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie, longembolie.

Geselecteerde reacties in meer detail:

• Trombocytopenie: graad 3 of 4 bij 74% van de patiënten, bij 33% tijdens de eerste cyclus, met een mediane tijd tot het optreden van 43 dagen. Het leidde tot uitstel van de dosis, dosisverlaging en stopzetting bij respectievelijk 41%, 23% en 12% van de patiënten.
• Bloedingen: elke graad bij 21% van de patiënten, graad 3 bij 2% en graad 4 bij minder dan 1%. Neusbloeding (6%) en niet-gespecificeerd hematoom (2%) kwamen het vaakst voor.
• Neutropenie: graad 3 of 4 bij 66% van de patiënten, bij 38% tijdens de eerste cyclus, met een mediane tijd tot het optreden van 22 dagen. Febriele neutropenie trad op bij 4%. Klinisch significante infecties (graad 3 of hoger) traden op bij 8% van de patiënten met gelijktijdige neutropenie van graad 3–4.
• Infecties: elke infectie bij 52% van de patiënten, vooral pneumonie en andere luchtweginfecties; de ernstigste kunnen fataal zijn.
• Anemie: graad 3 bij 41% van de patiënten en graad 4 bij 1%.
• Tweede primaire maligniteiten: myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie kwamen soms voor in klinische onderzoeken.

Er zijn geen interactieonderzoeken uitgevoerd met melfalanflufenamide. Op basis van de beschikbare in-vitro- en klinische gegevens is het risico op farmacokinetische of farmacodynamische interacties laag.

• Dexamethason: de beoogde combinatiepartner (zie Toediening en dosering).
• Levende verzwakte vaccins: met de metaboliet melfalan is een risico op ernstige, mogelijk fatale ziekte beschreven, dat hoger is bij patiënten die door hun ziekte al immuungecompromitteerd zijn. Gebruik een geïnactiveerd of op mRNA gebaseerd vaccin als dat bestaat.
• Lenalidomide of thalidomide: Pepaxti is niet geïndiceerd in combinatie met deze middelen (zie Mutageniciteit en tweede maligniteiten).

De behandeling moet worden gestart en begeleid door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Pepaxti is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik. Het wordt door een zorgverlener gereconstitueerd en verdund, en de infusie van de verdunde oplossing moet beginnen binnen 60 minuten na het begin van de reconstitutie, anders moet de oplossing binnen 30 minuten na het begin van de reconstitutie in een koelkast worden geplaatst. Het wordt toegediend als een infusie van 30 minuten via een perifere ader of een centraal veneuze toegang, zoals een PICC of een getunnelde centraal veneuze katheter. Bij perifere toediening moeten de aders worden afgewisseld. Stop bij extravasatie de infusie onmiddellijk en gebruik een centraal veneuze lijn.

Aanbevolen dosis

• Pepaxti: 40 mg op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen. Voor patiënten van 60 kg of minder is de startdosis 30 mg. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Dexamethason: 40 mg oraal op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen; 20 mg voor patiënten van 75 jaar en ouder.
• Ondersteunende geneesmiddelen: profylactische antimicrobiële middelen moeten worden overwogen om het risico op infectie te verminderen, en antiemetica moeten vóór en tijdens de behandeling worden gegeven naar goeddunken van de arts.

Dosisaanpassing bij bijwerkingen

• Onderbreek de toediening van Pepaxti als het aantal neutrofielen lager is dan 1 × 10⁹/l of het aantal bloedplaatjes lager is dan 50 × 10⁹/l op een beoogde toedieningsdag. Controleer het aantal wekelijks totdat de neutrofielen 1 × 10⁹/l of hoger zijn, of de bloedplaatjes 50 × 10⁹/l of hoger, en hervat daarna op een lager dosisniveau.
• Dosisniveaus bij een gewicht boven 60 kg: 40 mg, daarna 30 mg, 20 mg en 15 mg. Bij 60 kg of minder: 30 mg, daarna 20 mg en 15 mg. Stop definitief als de patiënt 15 mg niet verdraagt.
• Niet-hematologische reacties, graad 2: overweeg onderbreking totdat de reactie is verbeterd tot graad 1 of de uitgangswaarde, en overweeg hervatting op een lager dosisniveau.
• Niet-hematologische reacties, graad 3 of 4: onderbreek totdat de reactie is verbeterd tot graad 1 of de uitgangswaarde, en overweeg hervatting op een lager dosisniveau.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing (de dosis dexamethason is lager vanaf 75 jaar).
• Nierinsufficiëntie: geen aanpassing als de eGFR hoger is dan 45 ml/min/1,73 m²; bij een eGFR van 30–45 wordt 30 mg aanbevolen; onder 30 zijn er onvoldoende gegevens.
• Leverinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte insufficiëntie; onvoldoende gegevens bij matige of ernstige insufficiëntie.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Trombocytopenie

Het aantal bloedplaatjes wordt gecontroleerd bij aanvang, tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd, vaker in de eerste twee maanden. Pepaxti mag niet worden gegeven als de bloedplaatjes lager zijn dan 50 × 10⁹/l; onderbreek totdat ze 50 × 10⁹/l of meer bereiken (zonder recente transfusie) en hervat op een lager dosisniveau. Een transfusie kan worden overwogen. Patiënten moeten elke bloeding of blauwe plek melden.

Neutropenie en infecties

Het aantal neutrofielen wordt op dezelfde manier gecontroleerd. Pepaxti mag niet worden gegeven als het aantal lager is dan 1 × 10⁹/l. Groeifactoren en/of profylactische antimicrobiële middelen kunnen worden overwogen. Er kunnen infecties optreden, waaronder pneumonie en infectie van de bovenste luchtwegen van graad 3 of hoger; patiënten moeten daarom nauwlettend worden gevolgd en tekenen van infectie melden.

Anemie

Het aantal rode bloedcellen wordt gecontroleerd bij aanvang, tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd, vaker in de eerste twee maanden. Transfusie en/of erytropoëtine kunnen worden overwogen.

Gastro-intestinale voorvallen

Misselijkheid en diarree komen zeer vaak voor en braken komt vaak voor. Profylaxe met antiemetica moet worden overwogen vóór en tijdens de infusie.

Trombo-embolische voorvallen

Met Pepaxti en dexamethason zijn veneuze trombo-embolische voorvallen waargenomen. Patiënten met bekende risicofactoren, waaronder eerdere trombose, moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Over profylaxe wordt beslist na zorgvuldige beoordeling van het risico van elke patiënt, waaronder trombocytopenie, en bij patiënten met een hoog risico kan antitrombotische profylaxe worden overwogen.

Extravasatie

Melfalanflufenamide kan lokale weefselschade veroorzaken als het uit de ader lekt.

Mutageniciteit en tweede maligniteiten

Melfalan, de metaboliet, is mutageen bij dieren en heeft chromosoomafwijkingen bij patiënten veroorzaakt. Er zijn acute myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen opgetreden, en het leukemogene risico moet worden afgewogen tegen het voordeel; patiënten worden vóór en tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd. Alkylerende middelen worden in verband gebracht met tweede primaire maligniteiten, en melfalan met lenalidomide en prednison (en, in mindere mate, thalidomide en prednison) verhoogt het risico op solide tweede tumoren bij oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerd myeloom. Pepaxti is niet geïndiceerd in combinatie met lenalidomide of thalidomide.

Eerdere autologe stamceltransplantatie

Pepaxti wordt niet aanbevolen bij patiënten bij wie binnen 36 maanden na een autologe stamceltransplantatie progressie optrad. In post-hocanalyses van het gerandomiseerde OCEAN-onderzoek overleefden dergelijke patiënten korter met melfalanflufenamide en dexamethason dan met de vergelijkende behandeling met pomalidomide en dexamethason.

Conditionering vóór transplantatie

De werkzaamheid en veiligheid van doses die nodig zijn voor myeloablatie zijn niet onderzocht. Pepaxti mag niet worden gebruikt als conditioneringsbehandeling vóór een stamceltransplantatie.

Nierinsufficiëntie

Patiënten met nierinsufficiëntie kunnen een uitgesproken beenmergsuppressie krijgen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Levende vaccins

Zie Geneesmiddelinteracties: gebruik een geïnactiveerd of op mRNA gebaseerd vaccin als dat bestaat.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten effectieve, betrouwbare anticonceptie gebruiken tot zes maanden na het einde van de behandeling.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij mensen. Dieronderzoek met melfalan toonde reproductietoxiciteit aan en vanwege de genotoxische eigenschappen en de structurele gelijkenis met bekende teratogenen kan melfalanflufenamide aangeboren afwijkingen veroorzaken. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd vanwege de genotoxische eigenschappen.
• Vruchtbaarheid: verwacht wordt dat het de ovariële functie onderdrukt bij premenopauzale vrouwen, waardoor bij velen amenorroe optreedt. Dieronderzoek toonde nadelige effecten op de spermatogenese aan, dus de mannelijke vruchtbaarheid kan tijdelijk of permanent worden aangetast; het bewaren van sperma vóór de behandeling wordt aangeraden.

Effect op rijvaardigheid

Pepaxti heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en misselijkheid kunnen dit beïnvloeden.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacons worden onder koudeketenomstandigheden vervoerd en bewaard totdat ze door de zorgverlener worden bereid. Zie Houdbaarheid voor de bewaring na reconstitutie en verdunning.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Verdunde oplossing: onmiddellijk gebruiken. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de oplossing vóór toediening maximaal 6 uur in een koelkast (2–8 °C) worden bewaard; niet in de vriezer bewaren. Indien gekoeld, laat de oplossing vóór toediening gedurende maximaal 30 minuten kamertemperatuur (20–25 °C) bereiken. De verdunde oplossing mag maximaal 1,5 uur bij kamertemperatuur worden bewaard, inclusief infusietijd.

Uitsluitend op voorschrift (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling moet worden gestart en begeleid door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Pepaxti wordt door zorgverleners gereconstitueerd, verdund en toegediend, daarom wordt het onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C) geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.