Melfalan flufenamide

Melfalan flufenamide è un farmaco alchilante coniugato con un peptide, costituito da un dipeptide e da una frazione alchilante del gruppo delle mostarde azotate. La sua struttura lipofila gli permette di entrare rapidamente nelle cellule, dove viene scisso nel metabolita alchilante attivo melfalan.

Meccanismo d’azione

• Ingresso nella cellula: il coniugato peptidico intatto lipofilo si distribuisce rapidamente nelle cellule per trasporto passivo.
• Attivazione intracellulare: esterasi e peptidasi lo legano e lo convertono in melfalan. L’attività dell’aminopeptidasi è aumentata in molte cellule maligne, il che favorisce il rilascio di melfalan all’interno delle cellule tumorali.
• Danno al DNA: come per le altre mostarde azotate, la formazione di legami crociati nel DNA è alla base dell’attività antitumorale. In saggi cellulari ha inibito la proliferazione e ha indotto l’apoptosi di cellule tumorali ematopoietiche. In studi di laboratorio ha prodotto segnali di danno al DNA più rapidamente dello stesso melfalan, anche in cellule resistenti al melfalan.
• Stato di p53: l’attività citotossica è stata mantenuta in cellule di mieloma con funzione di p53 assente o compromessa.
• Desametasone: i due medicinali hanno mostrato citotossicità sinergica in linee cellulari di mieloma resistenti e non resistenti al melfalan.
• Elettrofisiologia cardiaca: alla dose approvata non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo PR, sull’intervallo QRS o sull’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una dose di 40 mg, melfalan flufenamide ha raggiunto una concentrazione plasmatica massima media di 159 ng/ml durante l’infusione di 30 minuti. Il metabolita attivo melfalan ha raggiunto il picco 4–15 minuti dopo la fine dell’infusione (picco di 432 ng/ml, AUC di 873 ng·h/ml dopo una dose singola). L’infusione venosa periferica e quella centrale sono bioequivalenti. L’esposizione aumenta approssimativamente in proporzione alla dose nell’intervallo di 25–130 mg.
• Distribuzione: melfalan flufenamide lascia rapidamente il plasma distribuendosi ai tessuti periferici. Il volume di distribuzione è di 35 l per melfalan flufenamide e di 76 l apparenti per melfalan.
• Metabolismo: nei tessuti, a desetil-melfalan flufenamide e a melfalan; non vi è una conversione apprezzabile a melfalan nel plasma. Il melfalan viene idrolizzato principalmente in modo spontaneo a monoidrossi- e diidrossi-melfalan.
• Eliminazione: l’emivita è di 2,1 minuti per melfalan flufenamide e di 70 minuti per melfalan; la clearance è rispettivamente di 692 l/h e di 23 l/h. L’escrezione renale ed epatica del composto immodificato è trascurabile.
• Popolazioni speciali: l’età e il sesso non hanno avuto effetto sull’esposizione al melfalan. L’AUC del melfalan è risultata in media superiore del 6% nella compromissione renale lieve, del 18% nella compromissione moderata con eGFR di 45–60 e del 32% con eGFR di 30–45 ml/min/1,73 m² rispetto alla funzione renale normale. La compromissione epatica lieve non ha comportato differenze; l’effetto della compromissione moderata o grave non è noto. A un peso corporeo di 60 kg, la concentrazione massima è risultata in media superiore del 36% e l’AUC superiore del 31% rispetto a 95 kg.

Pepaxti è indicato, in associazione con desametasone, per il trattamento di adulti con mieloma multiplo:

• che hanno ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti;
• la cui malattia è refrattaria ad almeno un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38;
• e che hanno mostrato progressione della malattia durante o dopo l’ultima terapia.

Per i pazienti con un precedente trapianto autologo di cellule staminali, il tempo alla progressione deve essere di almeno 3 anni dal trapianto.

• Ipersensibilità a melfalan flufenamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

I dati di sicurezza riguardano 491 pazienti con mieloma multiplo (13 trattati in monoterapia e 478 con desametasone), di cui 147 con malattia refrattaria alla tripla classe. Le reazioni più frequenti sono trombocitopenia (83%), neutropenia (72%), anemia (66%), nausea (21%), diarrea (19%) e piressia (19%). Le reazioni gravi più frequenti sono polmonite (11%), trombocitopenia (5%) e infezione delle vie respiratorie (4%).

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie, trombocitopenia, neutropenia, anemia, dispnea, tosse, diarrea, nausea, piressia, affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia, appetito ridotto, ipokaliemia, iperuricemia, cefalea, capogiro, trombosi venosa profonda, ematoma, dispnea da sforzo, epistassi, vomito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): shock settico, sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta, embolia polmonare.

Alcune reazioni in maggiore dettaglio:

• Trombocitopenia: di grado 3 o 4 nel 74% dei pazienti, nel 33% durante il primo ciclo, con un tempo mediano all’insorgenza di 43 giorni. Ha causato ritardo della dose, riduzione della dose e interruzione rispettivamente nel 41%, nel 23% e nel 12% dei pazienti.
• Sanguinamento: di qualsiasi grado nel 21% dei pazienti, di grado 3 nel 2% e di grado 4 in meno dell’1%. Epistassi (6%) ed ematoma non specificato (2%) sono stati i più frequenti.
• Neutropenia: di grado 3 o 4 nel 66% dei pazienti, nel 38% durante il primo ciclo, con un tempo mediano all’insorgenza di 22 giorni. La neutropenia febbrile si è verificata nel 4%. Infezioni clinicamente significative (di grado 3 o superiore) si sono verificate nell’8% dei pazienti con neutropenia concomitante di grado 3–4.
• Infezioni: qualsiasi infezione nel 52% dei pazienti, per lo più polmonite e altre infezioni delle vie respiratorie; le più gravi possono essere fatali.
• Anemia: di grado 3 nel 41% dei pazienti e di grado 4 nell’1%.
• Seconde neoplasie maligne primarie: la sindrome mielodisplastica e la leucemia mieloide acuta sono state non comuni negli studi clinici.

Non sono stati condotti studi di interazione con melfalan flufenamide. Sulla base dei dati in vitro e clinici disponibili, il rischio di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche è basso.

• Desametasone: il partner di associazione previsto (vedere Somministrazione e posologia).
• Vaccini vivi attenuati: con il metabolita melfalan è stato descritto un rischio di malattia grave, che può essere fatale, ed è più elevato nei pazienti già immunosoppressi a causa della malattia. Utilizzare un vaccino inattivato o a base di mRNA se ne esiste uno.
• Lenalidomide o talidomide: Pepaxti non è indicato in associazione con essi (vedere Mutagenicità e seconde neoplasie).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Pepaxti è solo per uso endovenoso. Viene ricostituito e diluito da un operatore sanitario, e l’infusione della soluzione diluita deve iniziare entro 60 minuti dall’inizio della ricostituzione, oppure la soluzione deve essere messa in frigorifero entro 30 minuti dall’inizio della ricostituzione. Viene somministrato come infusione di 30 minuti attraverso una vena periferica o un dispositivo di accesso venoso centrale, come un PICC o un catetere venoso centrale tunnellizzato. In caso di somministrazione per via periferica, le vene devono essere alternate. In caso di stravaso, interrompere immediatamente l’infusione e utilizzare una linea venosa centrale.

Dose raccomandata

• Pepaxti: 40 mg il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni. Per i pazienti di peso pari o inferiore a 60 kg, la dose iniziale è di 30 mg. Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Desametasone: 40 mg per via orale i giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni; 20 mg per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
• Medicinali di supporto: si deve considerare l’uso di antimicrobici profilattici per ridurre il rischio di infezione e si devono somministrare antiemetici prima e durante il trattamento a discrezione del medico.

Modifica della dose in caso di reazioni avverse

• Sospendere Pepaxti se la conta dei neutrofili è inferiore a 1 × 10⁹/l o la conta delle piastrine è inferiore a 50 × 10⁹/l in un giorno di somministrazione previsto. Monitorare la conta settimanalmente finché i neutrofili non sono pari o superiori a 1 × 10⁹/l, o le piastrine pari o superiori a 50 × 10⁹/l, quindi riprendere a un livello di dose inferiore.
• Livelli di dose per un peso superiore a 60 kg: 40 mg, poi 30 mg, 20 mg e 15 mg. Per un peso pari o inferiore a 60 kg: 30 mg, poi 20 mg e 15 mg. Interrompere definitivamente se il paziente non tollera 15 mg.
• Reazioni non ematologiche, grado 2: valutare la sospensione fino alla risoluzione a grado 1 o al valore basale e valutare la ripresa a un livello di dose inferiore.
• Reazioni non ematologiche, grado 3 o 4: sospendere fino alla risoluzione a grado 1 o al valore basale e valutare la ripresa a un livello di dose inferiore.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose (la dose di desametasone è inferiore a partire da 75 anni).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento se l’eGFR è superiore a 45 ml/min/1,73 m²; per valori di eGFR di 30–45 si raccomandano 30 mg; i dati sono insufficienti al di sotto di 30.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; dati insufficienti nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Trombocitopenia

La conta piastrinica viene monitorata al basale, durante il trattamento e secondo indicazione clinica, più spesso nei primi due mesi. Pepaxti non deve essere somministrato se le piastrine sono inferiori a 50 × 10⁹/l; sospendere finché non raggiungono 50 × 10⁹/l o più (senza trasfusione recente) e riprendere a un livello di dose inferiore. Si può considerare la trasfusione. I pazienti devono segnalare qualsiasi sanguinamento o livido.

Neutropenia e infezioni

La conta dei neutrofili viene monitorata allo stesso modo. Pepaxti non deve essere somministrato se la conta è inferiore a 1 × 10⁹/l. Si possono considerare fattori di crescita e/o antimicrobici profilattici. Possono verificarsi infezioni, tra cui polmonite e infezione delle vie respiratorie superiori di grado 3 o superiore, pertanto i pazienti devono essere osservati attentamente e segnalare i segni di infezione.

Anemia

La conta dei globuli rossi viene monitorata al basale, durante il trattamento e secondo indicazione clinica, più spesso nei primi due mesi. Si possono considerare la trasfusione e/o l’eritropoietina.

Eventi gastrointestinali

Nausea e diarrea sono molto comuni e il vomito è comune. Si deve considerare la profilassi con antiemetici prima e durante l’infusione.

Eventi tromboembolici

Con Pepaxti e desametasone sono stati osservati eventi tromboembolici venosi. I pazienti con fattori di rischio noti, compresa una precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente. La profilassi viene decisa dopo un’attenta valutazione del rischio di ciascun paziente, compresa la trombocitopenia, e nei pazienti ad alto rischio si può considerare una profilassi antitrombotica.

Stravaso

Melfalan flufenamide può causare danni tissutali locali se fuoriesce dalla vena.

Mutagenicità e seconde neoplasie

Il melfalan, il metabolita, è mutageno negli animali e ha causato aberrazioni cromosomiche nei pazienti. Si sono verificate leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche, e il rischio leucemogeno deve essere valutato rispetto al beneficio; i pazienti vengono monitorati attentamente prima e durante il trattamento. Gli agenti alchilanti sono associati a seconde neoplasie maligne primarie e il melfalan con lenalidomide e prednisone (e, in misura minore, con talidomide e prednisone) aumenta il rischio di seconde neoplasie solide nei pazienti anziani con mieloma di nuova diagnosi. Pepaxti non è indicato in associazione con lenalidomide o talidomide.

Precedente trapianto autologo di cellule staminali

Pepaxti non è raccomandato nei pazienti che hanno avuto progressione entro 36 mesi da un trapianto autologo di cellule staminali. In analisi post hoc dello studio randomizzato OCEAN, tali pazienti sono sopravvissuti per un tempo più breve con melfalan flufenamide e desametasone rispetto al comparatore pomalidomide e desametasone.

Condizionamento prima del trapianto

L’efficacia e la sicurezza delle dosi necessarie per la mieloablazione non sono state studiate. Pepaxti non deve essere usato come trattamento di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali.

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale possono presentare una marcata soppressione del midollo osseo e devono essere monitorati attentamente.

Vaccini vivi

Vedere Interazioni farmacologiche: utilizzare un vaccino inattivato o a base di mRNA se ne esiste uno.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: i pazienti di sesso maschile e femminile devono usare una contraccezione efficace e affidabile fino a sei mesi dopo la fine del trattamento.
• Gravidanza: non ci sono dati nell’uomo. Studi sugli animali con melfalan hanno mostrato tossicità riproduttiva e, a causa delle sue proprietà genotossiche e della somiglianza strutturale con teratogeni noti, melfalan flufenamide può causare malformazioni congenite. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano.
• Allattamento: controindicato, a causa delle sue proprietà genotossiche.
• Fertilità: si prevede che sopprima la funzione ovarica nelle donne in premenopausa, causando amenorrea in molte. Studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi sulla spermatogenesi, pertanto la fertilità maschile può essere compromessa in modo temporaneo o permanente; si consiglia la conservazione del liquido seminale prima del trattamento.

Effetti sulla guida

Pepaxti ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiro e nausea possono comprometterla.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare. I flaconcini vengono trasportati e conservati in condizioni di catena del freddo fino alla preparazione da parte dell’operatore sanitario. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino integro: 4 anni.
• Soluzione diluita: usare immediatamente. Se non viene usata immediatamente, può essere conservata in frigorifero (2–8 °C) fino a 6 ore prima della somministrazione; non congelare. Se refrigerata, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente (20–25 °C) per non più di 30 minuti prima della somministrazione. La soluzione diluita può essere conservata a temperatura ambiente fino a 1,5 ore, incluso il tempo di infusione.

Solo con prescrizione medica (Rx), medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Pepaxti viene ricostituito, diluito e infuso da operatori sanitari, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).