Medroxiprogesterona

O acetato de medroxiprogesterona é um progestagénio sintético, estruturalmente relacionado com a progesterona. Tem efeitos anti-estrogénicos, anti-androgénicos e anti-gonadotróficos e demonstrou atividade contra tumores dependentes de hormonas, incluindo o carcinoma da mama dependente de hormonas. Em mulheres com estrogénio endógeno adequado, as doses recomendadas transformam um endométrio proliferativo num endométrio secretor, o que está na base da utilização ginecológica dos comprimidos.

Mecanismo de ação

• Endométrio: opõe-se ao efeito proliferativo do estrogénio. Em estudos laboratoriais, reduz os recetores nucleares de estrogénio e a síntese de ADN nas células epiteliais do endométrio e, em algumas linhas celulares cancerígenas, induz apoptose dependente da p53.
• Hipófise e níveis hormonais: inibe as gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH) e reduz os níveis sanguíneos de ACTH, cortisol, testosterona e estrogénios. A descida do estrogénio resulta tanto da inibição da FSH como da indução de uma redutase hepática, que aumenta a depuração da testosterona e reduz a conversão de androgénios em estrogénios.
• Outras ações: foram observados efeitos androgénicos e anabolizantes, mas não tem atividade estrogénica significativa.

Farmacocinética

• Absorção: o acetato de medroxiprogesterona oral é absorvido rapidamente e atinge o pico após 2–4 horas. Os alimentos aumentam a biodisponibilidade: uma dose de 10 mg tomada imediatamente antes ou imediatamente depois de uma refeição aumentou a concentração máxima média em 51% e 77% e a AUC média em 18% e 33%, sem alteração da semivida. Após injeção intramuscular de uma formulação depot, a absorção é lenta, com níveis máximos após cerca de 5 dias e uma semivida de eliminação média de cerca de 24 dias (valores do DrugBank para a via intramuscular; o RCM da suspensão de 500 mg deve ser consultado para os seus próprios dados).
• Distribuição: cerca de 90% ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, e não à globulina de ligação às hormonas sexuais. A fração livre modula a resposta farmacológica.
• Metabolismo: após uma dose oral, é metabolizado sobretudo no fígado, por hidroxilação do anel A e/ou da cadeia lateral seguida de conjugação; foram identificados pelo menos 16 metabolitos. A CYP3A4 é a principal enzima envolvida.
• Eliminação: a maioria dos metabolitos é excretada na urina sob a forma de conjugados glucuronídeos e uma minoria sob a forma de sulfatos. A semivida de eliminação da forma oral é de 12–17 horas.
• Populações especiais: nenhum estudo clínico avaliou a doença hepática ou renal. Dado que a eliminação se faz quase inteiramente por metabolismo hepático, o metabolismo dos esteroides pode estar reduzido no compromisso hepático grave; não se espera que seja necessário ajustar a dose no compromisso renal.

O acetato de medroxiprogesterona está autorizado a nível nacional na UE como produtos separados com indicações diferentes.

• Depo Prodasone 500 mg suspensão injetável (França): tratamento hormonal de certos cancros dependentes de hormonas.
  • Cancro da mama metastático, após falha dos moduladores seletivos dos recetores de estrogénios (SERM), dos inibidores da aromatase e/ou do fulvestrant.
  • Cancro do endométrio endometrioide recorrente ou metastático.
• Progevera comprimidos de 5 mg e 10 mg (Espanha): doenças ginecológicas.
  • Complemento da terapêutica com estrogénios em mulheres na menopausa que não foram submetidas a histerectomia.
  • Amenorreia secundária, após exclusão de gravidez.
  • Hemorragia uterina disfuncional (menometrorragia).
  • Infertilidade em que a causa é uma função deficiente do corpo lúteo.
  • Síndrome pré-menstrual.
  • Dismenorreia.
  • Endometriose ligeira a moderada.

Depo Prodasone injeção

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Tromboembolismo venoso atual ou passado (flebite, embolia pulmonar).
• Acontecimentos tromboembólicos arteriais atuais ou passados, em particular enfarte do miocárdio e AVC.
• Doença hepática grave ou anomalias graves dos testes hepáticos.
• Hemorragia genital de causa não diagnosticada.
• Utilização concomitante de hipericão.

Progevera comprimidos

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez ou suspeita de gravidez.
• Cancro da mama, passado ou suspeito.
• Hemorragia uterina anormal até que seja feito um diagnóstico definitivo e excluída a neoplasia maligna do trato genital.
• Tromboembolismo venoso idiopático atual ou anterior (trombose venosa profunda, embolia pulmonar).
• Doença hepática aguda, ou antecedentes de doença hepática até que os testes da função hepática tenham voltado ao normal.
• Aborto retido.
• Hipertensão arterial grave.
• Porfiria.

Os RCM dos dois produtos listam reações diferentes, pelo que são apresentadas em separado.

Depo Prodasone injeção

Muito frequentes (≥1/10): nenhuma listada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): flutuação do peso, aumento do apetite, insónia, cefaleia, tonturas, tremor, vómitos, obstipação, náuseas, hiperidrose, disfunção erétil, reações no local de injeção, edema, retenção de líquidos, fadiga.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): efeitos do tipo corticosteroide (tipo Cushing), agravamento da diabetes mellitus, depressão, alteração da libido, insuficiência cardíaca congestiva, tromboflebite, embolia pulmonar, diarreia, boca seca, acne, hirsutismo, angioedema, dor mamária, dor ou sensibilidade no local de injeção, espasmos musculares.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hipersensibilidade ao medicamento, nervosismo, enfarte cerebral, sonolência, enfarte do miocárdio, embolia e trombose, icterícia colestática, alopecia, erupção cutânea, mal-estar, febre, osteoporose e fraturas osteoporóticas, diminuição da tolerância à glucose, aumento da pressão arterial.

Desconhecido: reações anafiláticas e anafilactoides, anovulação prolongada, confusão, perda de concentração, efeitos do tipo adrenérgico, trombose e embolia da retina, agravamento da visão, cataratas diabéticas, taquicardia, palpitações, agravamento dos sintomas de insuficiência venosa das pernas, broncospasmo, doenças hepáticas, lipodistrofia adquirida, urticária, prurido, cloasma, glicosúria, amenorreia, erosão do colo do útero, galactorreia, alterações do ciclo menstrual, alteração das secreções cervicais, atrofia ou nódulo persistente no local de injeção, testes da função hepática anormais, diminuição da ACTH e do cortisol no sangue, diminuição dos níveis plasmáticos e urinários de esteroides, gonadotrofinas e proteínas de ligação às hormonas sexuais, meningioma.

Progevera comprimidos

Muito frequentes: cefaleia, náuseas, hemorragia uterina disfuncional (irregular, mais abundante, mais ligeira ou entre períodos).

Frequentes: hipersensibilidade ao medicamento, depressão, insónia, nervosismo, tonturas, alopecia, acne, urticária, prurido, corrimento cervical, dor e sensibilidade mamárias, temperatura elevada, fadiga, aumento de peso.

Pouco frequentes: sonolência, hirsutismo, galactorreia, edema, retenção de líquidos.

Raros: reações anafiláticas e anafilactoides, angioedema, embolia e trombose, erupção cutânea, diminuição da tolerância à glucose.

Desconhecido: anovulação prolongada, icterícia e icterícia colestática, amenorreia, erosão do colo do útero, diminuição de peso.

Os acontecimentos tromboembólicos (incluindo enfarte cerebral, enfarte do miocárdio e embolia pulmonar), as reações anafiláticas, a icterícia colestática e as perturbações visuais requerem atenção médica urgente. O meningioma, a osteoporose e as fraturas osteoporóticas, e as reações no local de injeção, foram identificados após a comercialização.

O acetato de medroxiprogesterona é metabolizado principalmente pela CYP3A4, e as substâncias que induzem as enzimas hepáticas podem reduzir os seus níveis.

• Hipericão (Hypericum perforatum): combinação contraindicada com a injeção. Reduz os níveis de acetato de medroxiprogesterona por indução enzimática, com risco de efeito reduzido ou perdido. O RCM dos comprimidos dá o mesmo aviso para as preparações à base de plantas que o contêm.
• Medicamentos indutores enzimáticos (não recomendados com a injeção): anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina), rifabutina, rifampicina, nevirapina, efavirenz, dabrafenib e enzalutamida reduzem a eficácia ao aumentar o metabolismo hepático.
• Nelfinavir e ritonavir: não recomendados. Embora sejam inibidores potentes da CYP3A4, comportam-se como indutores com as hormonas esteroides e podem reduzir a eficácia.
• Bosentano: é necessária precaução, pois pode reduzir a eficácia. Aconselha-se monitorização clínica, com ajuste da dose da hormona, se necessário, durante e após o bosentano.
• Aminoglutetimida: com doses orais elevadas de acetato de medroxiprogesterona, pode reduzir significativamente os níveis séricos e a eficácia.
• Medicamentos hipoglicemiantes: a diminuição da tolerância à glucose pode exigir uma dose mais elevada de antidiabéticos orais.
• Anticoagulantes: os progestagénios podem afetar os fatores de coagulação, pelo que o efeito dos anticoagulantes pode perder-se.
• Alimentos: os comprimidos tomados com alimentos são mais bem absorvidos (ver Farmacocinética).
• O RCM da injeção enumera outras combinações que exigem precauções; deve ser consultado antes de prescrever.

A suspensão de 500 mg é administrada apenas por injeção intramuscular profunda; os comprimidos são tomados por via oral. De acordo com o RCM francês, a dose da injeção varia com o tipo e o estadio do tumor.

Depo Prodasone injeção (cancro)

• Cancro da mama metastático: 500 mg por dia durante 4 semanas como tratamento inicial, seguidos de 500 mg duas vezes por semana como manutenção.
• Cancro do endométrio: 500 a 1000 mg por semana.
• Modo de administração: nunca injetar por via intravenosa. Agitar bem o frasco antes de utilizar e observar uma assepsia rigorosa.

Progevera comprimidos (ginecologia)

• Menopausa: 5–10 mg por dia durante os últimos 10–14 dias da terapêutica com estrogénios. O tratamento combinado de estrogénio e progestagénio deve utilizar a dose eficaz mais baixa durante o menor tempo possível e ser revisto regularmente.
• Amenorreia secundária: 2,5–10 mg por dia durante 5–10 dias, começando no dia 16 ou 21 do ciclo. Com atrofia endometrial, 10 mg por dia durante 10 dias em conjunto com estrogénio. A hemorragia ocorre geralmente nos 3 dias seguintes à suspensão; repetir durante três ciclos consecutivos para restabelecer o ciclo normal.
• Hemorragia uterina disfuncional: 2,5–10 mg por dia durante 5–10 dias a partir do dia 16 ou 21, durante dois ciclos consecutivos; uma vez controlada a hemorragia, repetir durante mais dois ciclos.
• Infertilidade: 2,5–10 mg por dia a partir da segunda metade do ciclo (dia 14).
• Síndrome pré-menstrual: 2,5–10 mg por dia durante 5–7 dias antes do fim do ciclo.
• Dismenorreia: 2,5–10 mg por dia do dia 5 ao dia 25 do ciclo.
• Endometriose ligeira a moderada: 10 mg três vezes por dia desde o primeiro dia do ciclo durante 90 dias consecutivos. Pode ocorrer uma hemorragia ligeira e autolimitada que não necessita de terapêutica hormonal adicional.
• Recomendam-se exames periódicos. A menos que tenha sido diagnosticada endometriose, não se recomenda a adição de um progestagénio em mulheres sem útero. O comprimido ranhurado pode ser dividido em doses iguais.

Populações especiais

• Compromisso hepático: não estudado. O metabolismo pode estar reduzido no compromisso grave, e a doença hepática grave é uma contraindicação para a injeção.
• Compromisso renal: não estudado; não se espera que seja necessário ajustar a dose.
• Adolescentes: a utilização da injeção não é recomendada devido ao risco de redução da densidade mineral óssea.

Acontecimentos tromboembólicos

O tromboembolismo venoso ou arterial, passado ou presente, exclui a injeção, que deve ser interrompida se ocorrer um acontecimento desse tipo. Os comprimidos não foram causalmente associados a doenças trombóticas, mas não são recomendados em quem tenha tido tromboembolismo venoso anterior e devem ser interrompidos se este surgir.

Perturbação visual

Interromper o tratamento, e não o reiniciar até que seja realizado um exame, se houver perda súbita parcial ou completa da visão, protrusão súbita do olho, diplopia ou enxaqueca. Se o exame mostrar papiledema ou lesões vasculares da retina, não administrar novamente o medicamento.

Hemorragia genital e exame

A hemorragia genital de causa desconhecida deve ser investigada antes do tratamento, e novamente se surgir hemorragia inesperada durante o tratamento. A injeção só deve ser iniciada após um exame ginecológico completo. Aconselha-se um exame médico regular durante o tratamento prolongado com progestagénios, com um seguimento mais rigoroso dos doentes com doença cardiovascular, dos fumadores e dos que têm disfunção renal, epilepsia, enxaqueca, diabetes ou hipertensão. Antes dos comprimidos, o médico revê os antecedentes pessoais e familiares e examina o doente, incluindo a pressão arterial, o exame mamário e pélvico e a citologia cervical, para excluir neoplasia genital ou mamária. Os doentes devem contactar o médico em caso de cefaleia intensa, alterações visuais ou hemorragia vaginal.

Meningioma

Foram notificados meningiomas únicos e múltiplos com a utilização prolongada (vários anos). Os doentes devem ser vigiados quanto a sinais e sintomas de meningioma de acordo com a prática clínica. Se for diagnosticado um meningioma, a necessidade de continuar o tratamento tem de ser reavaliada caso a caso, ponderando os benefícios e os riscos individuais; em alguns casos o meningioma regrediu após a interrupção do tratamento.

Densidade mineral óssea

A injeção reduz o estrogénio sérico e está associada a uma diminuição significativa da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopáusicas. A perda pode ser maior com uma utilização mais prolongada e pode não ser totalmente reversível. A utilização não é recomendada em adolescentes, nem em mulheres com fatores de risco para osteoporose (doença óssea metabólica, consumo crónico de álcool ou tabaco, anorexia nervosa, antecedentes maternos de fratura osteoporótica ou utilização prolongada de medicamentos que reduzem a massa óssea, como anticonvulsivantes ou corticosteroides). Devem ser consideradas outras terapêuticas endometriais para elas.

Outras precauções

• Retenção de líquidos: ter cuidado em situações que a retenção de líquidos possa agravar.
• Diabetes: a tolerância à glucose pode diminuir, pelo que os doentes diabéticos necessitam de uma monitorização rigorosa.
• Depressão: os doentes com antecedentes de depressão devem ser vigiados de perto.
• Efeitos endócrinos: com a injeção, podem ocorrer sintomas do tipo Cushing, supressão suprarrenal (diminuição da ACTH e do cortisol no sangue) e anovulação prolongada com amenorreia. Alguns marcadores laboratoriais da atividade endócrina podem diminuir, pelo que o patologista deve ser informado quando se examina tecido endocervical ou endometrial.
• Cloasma: as mulheres propensas a ele devem evitar a exposição solar durante o tratamento.

Excipientes

A injeção contém para-hidroxibenzoatos de metilo e de propilo (E218, E216), que podem causar reações alérgicas que podem ser retardadas, e polissorbato 80, que pode causar reações de hipersensibilidade. Contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco de 3,3 ml. Os comprimidos contêm lactose e sacarose (quantidades em Composição); o RCM indica as advertências correspondentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Comprimidos na gravidez: contraindicados, e a gravidez tem de ser excluída antes de iniciar o tratamento. Doses até 30 mg por dia podem não suprimir a ovulação, pelo que as doentes que possam engravidar devem ser aconselhadas sobre as precauções adequadas. A exposição a progestagénios no útero durante o primeiro trimestre foi associada, em algumas circunstâncias, a anomalias genitais em fetos, e a mulher que engravide deve ser informada do risco potencial para o feto.
• Injeção na gravidez: não há indicação para utilização na gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos recentes não encontra relação entre a exposição às doses utilizadas em ginecologia e malformações, pelo que a descoberta de uma gravidez durante o tratamento não justifica a interrupção da gravidez.
• Amamentação: a substância passa para o leite. Para a injeção em doses oncológicas não existem dados clínicos e, por precaução, a amamentação não é aconselhada. O RCM dos comprimidos desaconselha a sua administração antes de seis semanas após o parto.
• Fertilidade: estudos em animais mostraram efeitos adversos na fertilidade, e pode seguir-se anovulação prolongada com amenorreia após a injeção.

Efeitos sobre a condução

O efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas não foi avaliado sistematicamente. Tonturas, sonolência e perturbações visuais estão listadas como efeitos indesejáveis, pelo que os doentes que as sintam não devem conduzir.

Suspensão de Depo Prodasone: conservar a uma temperatura não superior a 25 °C. Os comprimidos de Progevera não necessitam de precauções especiais de conservação. Nenhum dos produtos necessita de manuseamento em cadeia de frio. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

5 anos tanto para a injeção como para os comprimidos. Depois de aberto um frasco de injeção, a suspensão deve ser utilizada imediatamente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A injeção de 500 mg é administrada por injeção intramuscular profunda, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. Os comprimidos de 5 mg e 10 mg são tomados em casa e são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita.