Медроксипрогестерон

Медроксипрогестерона ацетат — синтетический прогестаген, по структуре родственный прогестерону. Он обладает антиэстрогенным, антиандрогенным и антигонадотропным действием и проявил активность в отношении гормонозависимых опухолей, включая гормонозависимую карциному молочной железы. У женщин с достаточным уровнем эндогенного эстрогена рекомендуемые дозы переводят пролиферативный эндометрий в секреторный; на этом основано гинекологическое применение таблеток.

Механизм действия

• Эндометрий: противодействует пролиферативному эффекту эстрогена. В лабораторных исследованиях он снижает число ядерных эстрогеновых рецепторов и синтез ДНК в эпителиальных клетках эндометрия и в некоторых линиях раковых клеток вызывает p53-зависимый апоптоз.
• Гипофиз и уровни гормонов: подавляет гонадотропины гипофиза (ФСГ и ЛГ) и снижает уровни АКТГ, кортизола, тестостерона и эстрогенов в крови. Снижение эстрогена обусловлено как подавлением ФСГ, так и индукцией печёночной редуктазы, которая повышает клиренс тестостерона и уменьшает превращение андрогенов в эстрогены.
• Другие эффекты: наблюдались андрогенное и анаболическое действие, но значимой эстрогенной активности у него нет.

Фармакокинетика

• Всасывание: медроксипрогестерона ацетат при приёме внутрь всасывается быстро, максимальная концентрация достигается через 2–4 часа. Пища повышает биодоступность: доза 10 мг, принятая непосредственно перед едой или сразу после неё, повысила среднюю максимальную концентрацию на 51% и 77%, а среднюю AUC — на 18% и 33% без изменения периода полувыведения. После внутримышечного введения депо-формы всасывание медленное, максимальные уровни достигаются примерно через 5 дней, средний период полувыведения составляет около 24 дней (значения DrugBank для внутримышечного пути введения; собственные данные суспензии 500 мг следует смотреть в её SmPC).
• Распределение: примерно на 90% связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином, и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны. Несвязанная фракция модулирует фармакологический ответ.
• Метаболизм: после приёма внутрь в основном метаболизируется в печени путём гидроксилирования кольца А и/или боковой цепи с последующей конъюгацией; выявлено не менее 16 метаболитов. Основным участвующим ферментом является CYP3A4.
• Выведение: большинство метаболитов выводится с мочой в виде глюкуронидных конъюгатов, меньшая часть — в виде сульфатов. Период полувыведения пероральной формы составляет 12–17 часов.
• Особые группы пациентов: клинических исследований при заболеваниях печени или почек не проводилось. Поскольку выведение почти полностью происходит путём печёночного метаболизма, метаболизм стероидов при тяжёлой печёночной недостаточности может быть снижен; коррекция дозы при почечной недостаточности, как ожидается, не потребуется.

Медроксипрогестерона ацетат разрешён к применению на национальном уровне в ЕС в виде отдельных препаратов с различными показаниями.

• Depo Prodasone 500 мг, суспензия для инъекций (Франция): гормональное лечение некоторых гормонозависимых видов рака.
  • Метастатический рак молочной железы после неэффективности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР), ингибиторов ароматазы и/или фулвестранта.
  • Рецидивирующий или метастатический эндометриоидный рак эндометрия.
• Progevera, таблетки 5 мг и 10 мг (Испания): гинекологические заболевания.
  • Дополнение к терапии эстрогенами у женщин в менопаузе, которым не проводилась гистерэктомия.
  • Вторичная аменорея после исключения беременности.
  • Дисфункциональные маточные кровотечения (менометроррагия).
  • Бесплодие, причиной которого является недостаточность функции жёлтого тела.
  • Предменструальный синдром.
  • Дисменорея.
  • Эндометриоз лёгкой и средней степени тяжести.

Depo Prodasone, инъекция

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в прошлом (флебит, лёгочная эмболия).
• Артериальные тромбоэмболические события в настоящее время или в прошлом, в частности инфаркт миокарда и инсульт.
• Тяжёлое заболевание печени или выраженные отклонения печёночных проб.
• Генитальное кровотечение невыясненной причины.
• Одновременное применение зверобоя.

Progevera, таблетки

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность или подозрение на беременность.
• Рак молочной железы в прошлом или подозрение на него.
• Патологическое маточное кровотечение до установления окончательного диагноза и исключения злокачественного новообразования половых путей.
• Идиопатическая венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия).
• Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе до нормализации печёночных проб.
• Несостоявшийся выкидыш.
• Тяжёлая артериальная гипертензия.
• Порфирия.

В SmPC двух препаратов перечислены разные реакции, поэтому они приводятся отдельно.

Depo Prodasone, инъекция

Очень частые (≥1/10): не указаны.

Частые (≥1/100 до <1/10): колебания массы тела, повышенный аппетит, бессонница, головная боль, головокружение, тремор, рвота, запор, тошнота, гипергидроз, эректильная дисфункция, реакции в месте инъекции, отёки, задержка жидкости, утомляемость.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кортикоидоподобные (кушингоидные) эффекты, ухудшение течения сахарного диабета, депрессия, изменение либидо, застойная сердечная недостаточность, тромбофлебит, лёгочная эмболия, диарея, сухость во рту, акне, гирсутизм, ангионевротический отёк, боль в молочных железах, боль или болезненность в месте инъекции, мышечные спазмы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): лекарственная гиперчувствительность, нервозность, церебральный инфаркт, сонливость, инфаркт миокарда, эмболия и тромбоз, холестатическая желтуха, алопеция, сыпь, недомогание, лихорадка, остеопороз и остеопоротические переломы, снижение толерантности к глюкозе, повышение артериального давления.

Частота неизвестна: анафилактические и анафилактоидные реакции, длительная ановуляция, спутанность сознания, потеря концентрации внимания, эффекты адренергического типа, тромбоз и эмболия сосудов сетчатки, ухудшение зрения, диабетическая катаракта, тахикардия, сердцебиение, усиление симптомов венозной недостаточности нижних конечностей, бронхоспазм, нарушения со стороны печени, приобретённая липодистрофия, крапивница, зуд, хлоазма, глюкозурия, аменорея, эрозия шейки матки, галакторея, нарушения менструального цикла, изменение цервикальных секретов, стойкая атрофия или узел в месте инъекции, отклонения печёночных проб, снижение уровня АКТГ и кортизола в крови, снижение уровней стероидов, гонадотропинов и белков, связывающих половые гормоны, в плазме и моче, менингиома.

Progevera, таблетки

Очень частые: головная боль, тошнота, дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, более обильные, более скудные или между менструациями).

Частые: лекарственная гиперчувствительность, депрессия, бессонница, нервозность, головокружение, алопеция, акне, крапивница, зуд, выделения из шейки матки, боль и болезненность молочных желёз, повышение температуры, утомляемость, увеличение массы тела.

Нечастые: сонливость, гирсутизм, галакторея, отёки, задержка жидкости.

Редкие: анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отёк, эмболия и тромбоз, сыпь, снижение толерантности к глюкозе.

Частота неизвестна: длительная ановуляция, желтуха и холестатическая желтуха, аменорея, эрозия шейки матки, снижение массы тела.

Тромбоэмболические события (включая церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и лёгочную эмболию), анафилактические реакции, холестатическая желтуха и нарушения зрения требуют неотложной медицинской помощи. Менингиома, остеопороз и остеопоротические переломы, а также реакции в месте инъекции были выявлены после выхода препарата на рынок.

Медроксипрогестерона ацетат метаболизируется главным образом CYP3A4, а вещества, индуцирующие ферменты печени, могут снижать его уровни.

• Зверобой (Hypericum perforatum): противопоказанная комбинация с инъекцией. Снижает уровни медроксипрогестерона ацетата в результате индукции ферментов, с риском ослабления или потери эффекта. В SmPC таблеток приведено такое же предупреждение для растительных препаратов, содержащих его.
• Индукторы ферментов (не рекомендуются при применении инъекции): противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин), рифабутин, рифампицин, невирапин, эфавиренз, дабрафениб и энзалутамид снижают эффективность за счёт усиления печёночного метаболизма.
• Нелфинавир и ритонавир: не рекомендуются. Хотя они являются сильными ингибиторами CYP3A4, в отношении стероидных гормонов они ведут себя как индукторы и могут снижать эффективность.
• Бозентан: требуется осторожность, так как он может снижать эффективность. Рекомендуется клинический контроль с коррекцией дозы гормона при необходимости во время и после применения бозентана.
• Аминоглутетимид: при высоких пероральных дозах медроксипрогестерона ацетата может значительно снижать уровни в сыворотке и эффективность.
• Гипогликемические средства: снижение толерантности к глюкозе может потребовать более высокой дозы пероральных гипогликемических средств.
• Антикоагулянты: прогестагены могут влиять на факторы свёртывания, поэтому действие антикоагулянтов может быть утрачено.
• Пища: таблетки, принятые с пищей, всасываются лучше (см. «Фармакокинетика»).
• В SmPC инъекции перечислены другие комбинации, требующие мер предосторожности; перед назначением его нужно проверить.

Суспензия 500 мг вводится только путём глубокой внутримышечной инъекции; таблетки принимают внутрь. Согласно французскому SmPC, доза инъекции зависит от типа и стадии опухоли.

Инъекция Depo Prodasone (рак)

• Метастатический рак молочной железы: 500 мг ежедневно в течение 4 недель в качестве начального лечения, затем 500 мг два раза в неделю в качестве поддерживающего.
• Рак эндометрия: от 500 до 1 000 мг в неделю.
• Способ применения: никогда не вводить внутривенно. Перед использованием флакон хорошо встряхнуть и соблюдать строгую асептику.

Таблетки Progevera (гинекология)

• Менопауза: 5–10 мг ежедневно в течение последних 10–14 дней терапии эстрогенами. При комбинированном лечении эстрогеном и прогестагеном следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого времени и регулярно пересматривать лечение.
• Вторичная аменорея: 2,5–10 мг ежедневно в течение 5–10 дней, начиная с 16-го или 21-го дня цикла. При атрофии эндометрия — 10 мг ежедневно в течение 10 дней вместе с эстрогеном. Кровотечение обычно наступает в течение 3 дней после прекращения приёма; для восстановления нормального цикла повторять в течение трёх последовательных циклов.
• Дисфункциональные маточные кровотечения: 2,5–10 мг ежедневно в течение 5–10 дней с 16-го или 21-го дня в течение двух последовательных циклов; после остановки кровотечения повторить ещё в течение двух циклов.
• Бесплодие: 2,5–10 мг ежедневно со второй половины цикла (14-й день).
• Предменструальный синдром: 2,5–10 мг ежедневно в течение 5–7 дней до конца цикла.
• Дисменорея: 2,5–10 мг ежедневно с 5-го по 25-й день цикла.
• Эндометриоз лёгкой и средней степени тяжести: 10 мг три раза в день с первого дня цикла в течение 90 последовательных дней. Может возникнуть незначительное самоограничивающееся кровотечение, не требующее дополнительной гормональной терапии.
• Рекомендуются периодические осмотры. Если эндометриоз не диагностирован, добавление прогестагена у женщин без матки не рекомендуется. Таблетку с риской можно делить на равные дозы.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: не изучалась. При тяжёлой недостаточности метаболизм может быть снижен, а тяжёлое заболевание печени является противопоказанием для инъекции.
• Почечная недостаточность: не изучалась; коррекция дозы, как ожидается, не потребуется.
• Подростки: применение инъекции не рекомендуется из-за риска снижения минеральной плотности костной ткани.

Тромбоэмболические события

Венозная или артериальная тромбоэмболия в прошлом или в настоящее время исключает применение инъекции, и при возникновении такого события её введение необходимо прекратить. Причинная связь таблеток с тромботическими нарушениями не установлена, однако их не рекомендуют лицам с венозной тромбоэмболией в анамнезе, а при её развитии приём следует прекратить.

Нарушения зрения

При внезапной частичной или полной потере зрения, внезапном выпячивании глаза, двоении в глазах или мигрени лечение прекращают и не возобновляют до проведения обследования. Если при обследовании выявляются отёк диска зрительного нерва или поражения сосудов сетчатки, препарат повторно не вводят.

Генитальное кровотечение и обследование

Генитальное кровотечение неизвестной причины необходимо выяснить до начала лечения, а также повторно, если во время лечения неожиданно появляется кровотечение. Инъекцию следует начинать только после полного гинекологического обследования. При длительном лечении прогестагенами рекомендуется регулярное медицинское обследование с более тщательным наблюдением за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями, курильщиками, а также пациентами с нарушением функции почек, эпилепсией, мигренью, диабетом или гипертензией. Перед назначением таблеток врач изучает личный и семейный анамнез и обследует пациента, включая измерение артериального давления, осмотр молочных желёз и органов малого таза и цитологическое исследование шейки матки, чтобы исключить новообразования половых органов или молочной железы. Пациентам следует обратиться к врачу при сильной головной боли, нарушениях зрения или влагалищном кровотечении.

Менингиома

При длительном применении (в течение нескольких лет) сообщалось об одиночных и множественных менингиомах. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов менингиомы в соответствии с клинической практикой. Если диагностирована менингиома, необходимость продолжения лечения нужно пересматривать в каждом случае отдельно, взвешивая индивидуальную пользу и риски; в некоторых случаях менингиома регрессировала после прекращения лечения.

Минеральная плотность костной ткани

Инъекция снижает уровень эстрогена в сыворотке и ассоциируется со значительным снижением минеральной плотности костной ткани у женщин в пременопаузе. Потеря может быть больше при более длительном применении и может быть обратимой не полностью. Применение не рекомендуется подросткам, а также женщинам с факторами риска остеопороза (метаболическое заболевание костей, хроническое употребление алкоголя или табака, нервная анорексия, остеопоротический перелом у матери в анамнезе или длительное применение лекарственных средств, снижающих костную массу, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды). Для них следует рассмотреть другие методы лечения эндометрия.

Прочие меры предосторожности

• Задержка жидкости: соблюдать осторожность при состояниях, которые могут ухудшиться из-за задержки жидкости.
• Диабет: толерантность к глюкозе может снижаться, поэтому пациенты с диабетом нуждаются в тщательном наблюдении.
• Депрессия: за пациентами с депрессией в анамнезе следует внимательно наблюдать.
• Эндокринные эффекты: при применении инъекции могут возникать кушингоидные симптомы, подавление функции надпочечников (снижение АКТГ и кортизола в крови) и длительная ановуляция с аменореей. Некоторые лабораторные маркеры эндокринной активности могут снижаться, поэтому при исследовании эндоцервикальной или эндометриальной ткани следует сообщить об этом патологу.
• Хлоазма: женщинам, склонным к ней, следует избегать пребывания на солнце во время лечения.

Вспомогательные вещества

Инъекция содержит метил- и пропилпарагидроксибензоаты (E218, E216), которые могут вызывать аллергические реакции, в том числе замедленные, и полисорбат 80, который может вызывать реакции гиперчувствительности. Она содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон объёмом 3,3 мл. Таблетки содержат лактозу и сахарозу (количества указаны в разделе «Состав»); соответствующие предупреждения приведены в SmPC.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Таблетки при беременности: противопоказаны, и перед началом лечения беременность необходимо исключить. Дозы до 30 мг в день могут не подавлять овуляцию, поэтому пациенток, которые могут забеременеть, следует проинформировать о соответствующих мерах предосторожности. Внутриутробное воздействие прогестагенов в течение первого триместра в некоторых случаях связывали с аномалиями половых органов у плодов, и женщину, у которой наступила беременность, следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
• Инъекция при беременности: показаний к применению при беременности нет. Большинство недавних эпидемиологических исследований не выявляют связи между воздействием доз, применяемых в гинекологии, и пороками развития, поэтому обнаружение беременности во время лечения не служит основанием для её прерывания.
• Грудное вскармливание: вещество проникает в молоко. Для инъекции в дозах, применяемых при раке, клинических данных нет, и в качестве меры предосторожности грудное вскармливание не рекомендуется. В SmPC таблеток не рекомендуется назначать их ранее чем через шесть недель после родов.
• Фертильность: в исследованиях на животных выявлены неблагоприятные эффекты в отношении фертильности, а после инъекции может наступить длительная ановуляция с аменореей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами систематически не оценивалось. Головокружение, сонливость и нарушения зрения указаны среди побочных эффектов, поэтому пациентам, у которых они возникают, не следует управлять транспортными средствами.

Суспензия Depo Prodasone: хранить при температуре не выше 25 °C. Таблетки Progevera не требуют особых условий хранения. Ни один из препаратов не требует обращения в условиях холодовой цепи. Хранить в месте, недоступном и не видном для детей.

5 лет как для инъекции, так и для таблеток. После вскрытия флакона с инъекцией суспензию следует использовать сразу.

Только по рецепту (Rx). Инъекция 500 мг вводится путём глубокой внутримышечной инъекции, поэтому поставляется в больницу или клинику, где её вводят. Таблетки 5 мг и 10 мг принимают дома; они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.