Medroxyprogesteron

Medroxyprogesteronacetat ist ein synthetisches Gestagen, das strukturell mit Progesteron verwandt ist. Es hat antiöstrogene, antiandrogene und antigonadotrope Wirkungen und hat Aktivität gegen hormonabhängige Tumoren gezeigt, darunter das hormonabhängige Mammakarzinom. Bei Frauen mit ausreichendem endogenem Östrogen wandeln die empfohlenen Dosen ein proliferatives Endometrium in ein sekretorisches um; dies ist die Grundlage der gynäkologischen Anwendung der Tabletten.

Wirkmechanismus

• Endometrium: Es wirkt der proliferativen Wirkung von Östrogen entgegen. In Laborstudien verringert es die nukleären Östrogenrezeptoren und die DNA-Synthese in Endometriumepithelzellen und löst in einigen Krebszelllinien eine p53-abhängige Apoptose aus.
• Hypophyse und Hormonspiegel: Es hemmt die hypophysären Gonadotropine (FSH und LH) und senkt die Blutspiegel von ACTH, Cortisol, Testosteron und Östrogenen. Der Abfall des Östrogens ergibt sich sowohl aus der FSH-Hemmung als auch aus der Induktion einer hepatischen Reduktase, die die Testosteron-Clearance erhöht und die Umwandlung von Androgenen in Östrogene verringert.
• Sonstige Wirkungen: Androgene und anabole Wirkungen wurden beobachtet, es hat jedoch keine nennenswerte östrogene Aktivität.

Pharmakokinetik

• Resorption: Oral eingenommenes Medroxyprogesteronacetat wird rasch resorbiert und erreicht nach 2–4 Stunden seinen Spitzenspiegel. Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit: Eine 10-mg-Dosis, die unmittelbar vor oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wurde, steigerte die mittlere Spitzenkonzentration um 51 % bzw. 77 % und die mittlere AUC um 18 % bzw. 33 %, ohne die Halbwertszeit zu verändern. Nach intramuskulärer Injektion einer Depotformulierung erfolgt die Resorption langsam, mit Spitzenspiegeln nach etwa 5 Tagen und einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Tagen (DrugBank-Werte für den intramuskulären Weg; für die eigenen Daten der 500-mg-Suspension ist die Fachinformation heranzuziehen).
• Verteilung: Zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin, nicht aber an das sexualhormonbindende Globulin. Die ungebundene Fraktion moduliert die pharmakologische Wirkung.
• Metabolismus: Nach einer oralen Dosis wird es überwiegend in der Leber metabolisiert, durch Hydroxylierung des A-Rings und/oder der Seitenkette mit anschließender Konjugation; mindestens 16 Metaboliten wurden identifiziert. CYP3A4 ist das hauptsächlich beteiligte Enzym.
• Elimination: Die meisten Metaboliten werden als Glucuronid-Konjugate und ein kleiner Teil als Sulfate mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit der oralen Form beträgt 12–17 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Klinische Studien zu Leber- oder Nierenerkrankungen wurden nicht durchgeführt. Da die Elimination fast vollständig über den hepatischen Metabolismus erfolgt, kann der Steroidmetabolismus bei schwerer Leberfunktionsstörung vermindert sein; bei Nierenfunktionsstörung ist voraussichtlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Medroxyprogesteronacetat ist in der EU national als getrennte Arzneimittel mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten zugelassen.

• Depo Prodasone 500 mg Injektionssuspension (Frankreich): Hormonbehandlung bestimmter hormonabhängiger Krebserkrankungen.
  • Metastasierter Brustkrebs nach Versagen von selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs), Aromatasehemmern und/oder Fulvestrant.
  • Rezidivierendes oder metastasiertes endometrioides Endometriumkarzinom.
• Progevera 5-mg- und 10-mg-Tabletten (Spanien): gynäkologische Erkrankungen.
  • Zusatz zur Östrogentherapie bei Frauen in der Menopause ohne vorangegangene Hysterektomie.
  • Sekundäre Amenorrhö, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.
  • Dysfunktionelle Uterusblutungen (Menometrorrhagie).
  • Infertilität, bei der eine unzureichende Corpus-luteum-Funktion die Ursache ist.
  • Prämenstruelles Syndrom.
  • Dysmenorrhö.
  • Leichte bis mittelschwere Endometriose.

Depo Prodasone Injektion

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktuelle oder frühere venöse Thromboembolie (Phlebitis, Lungenembolie).
• Aktuelle oder frühere arterielle thromboembolische Ereignisse, insbesondere Myokardinfarkt und Schlaganfall.
• Schwere Lebererkrankung oder schwere Veränderungen der Leberwerte.
• Genitalblutung unklarer Ursache.
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut.

Progevera Tabletten

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft oder vermutete Schwangerschaft.
• Brustkrebs, früher aufgetreten oder vermutet.
• Abnorme Uterusblutungen, bis eine endgültige Diagnose gestellt und eine bösartige Erkrankung des Genitaltrakts ausgeschlossen wurde.
• Aktuelle oder frühere idiopathische venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
• Akute Lebererkrankung oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.
• Verhaltener Abort.
• Schwere arterielle Hypertonie.
• Porphyrie.

Die Fachinformationen der beiden Arzneimittel führen unterschiedliche Reaktionen auf, daher werden sie getrennt dargestellt.

Depo Prodasone Injektion

Sehr häufig (≥1/10): keine aufgeführt.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Gewichtsschwankungen, gesteigerter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor, Erbrechen, Obstipation, Übelkeit, Hyperhidrose, erektile Dysfunktion, Reaktionen an der Injektionsstelle, Ödeme, Flüssigkeitsretention, Müdigkeit.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): kortikoidartige (Cushing-artige) Wirkungen, Verschlechterung eines Diabetes mellitus, Depression, Veränderung der Libido, kongestive Herzinsuffizienz, Thrombophlebitis, Lungenembolie, Diarrhö, Mundtrockenheit, Akne, Hirsutismus, Angioödem, Brustschmerzen, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Muskelspasmen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Arzneimittelüberempfindlichkeit, Nervosität, Hirninfarkt, Somnolenz, Myokardinfarkt, Embolie und Thrombose, cholestatischer Ikterus, Alopezie, Hautausschlag, Unwohlsein, Fieber, Osteoporose und osteoporotische Frakturen, verminderte Glucosetoleranz, erhöhter Blutdruck.

Nicht bekannt: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, verlängerte Anovulation, Verwirrtheit, Konzentrationsverlust, adrenerge Wirkungen, Thrombose und Embolie der Netzhaut, Verschlechterung des Sehvermögens, diabetische Katarakt, Tachykardie, Palpitationen, Verschlechterung der Symptome einer venösen Insuffizienz der Beine, Bronchospasmus, Leberfunktionsstörungen, erworbene Lipodystrophie, Urtikaria, Pruritus, Chloasma, Glukosurie, Amenorrhö, Zervixerosion, Galaktorrhö, Störungen des Menstruationszyklus, veränderte Zervixsekrete, anhaltende Atrophie oder anhaltender Knoten an der Injektionsstelle, abnorme Leberfunktionstests, erniedrigtes ACTH und Cortisol im Blut, erniedrigte Plasma- und Urinspiegel von Steroiden, Gonadotropinen und sexualhormonbindenden Proteinen, Meningeom.

Progevera Tabletten

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Übelkeit, dysfunktionelle Uterusblutungen (unregelmäßig, stärker, schwächer oder zwischen den Regelblutungen).

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Schwindel, Alopezie, Akne, Urtikaria, Pruritus, Zervixausfluss, Brustschmerzen und Brustspannen, erhöhte Temperatur, Müdigkeit, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Somnolenz, Hirsutismus, Galaktorrhö, Ödeme, Flüssigkeitsretention.

Selten: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, Embolie und Thrombose, Hautausschlag, verminderte Glucosetoleranz.

Nicht bekannt: verlängerte Anovulation, Ikterus und cholestatischer Ikterus, Amenorrhö, Zervixerosion, Gewichtsabnahme.

Thromboembolische Ereignisse (einschließlich Hirninfarkt, Myokardinfarkt und Lungenembolie), anaphylaktische Reaktionen, cholestatischer Ikterus und Sehstörungen erfordern dringend ärztliche Behandlung. Meningeom, Osteoporose und osteoporotische Frakturen sowie Reaktionen an der Injektionsstelle wurden nach der Markteinführung festgestellt.

Medroxyprogesteronacetat wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, und Substanzen, die Leberenzyme induzieren, können seine Spiegel senken.

• Johanniskraut (Hypericum perforatum): eine kontraindizierte Kombination mit der Injektion. Es senkt die Medroxyprogesteronacetat-Spiegel durch Enzyminduktion, mit dem Risiko einer verminderten oder aufgehobenen Wirkung. Die Fachinformation der Tabletten enthält dieselbe Warnung für pflanzliche Präparate, die es enthalten.
• Enzyminduzierende Arzneimittel (mit der Injektion nicht empfohlen): Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin), Rifabutin, Rifampicin, Nevirapin, Efavirenz, Dabrafenib und Enzalutamid vermindern die Wirksamkeit durch Steigerung des hepatischen Metabolismus.
• Nelfinavir und Ritonavir: nicht empfohlen. Obwohl sie starke CYP3A4-Inhibitoren sind, verhalten sie sich bei Steroidhormonen wie Induktoren und können die Wirksamkeit verringern.
• Bosentan: Vorsicht ist geboten, da es die Wirksamkeit verringern kann. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, falls erforderlich mit Anpassung der Hormondosis während und nach der Anwendung von Bosentan.
• Aminoglutethimid: Bei hohen oralen Dosen von Medroxyprogesteronacetat kann es die Serumspiegel erheblich senken und die Wirksamkeit verringern.
• Blutzuckersenkende Arzneimittel: Eine verminderte Glucosetoleranz kann eine höhere Dosis oraler Antidiabetika erforderlich machen.
• Antikoagulanzien: Gestagene können Gerinnungsfaktoren beeinflussen, sodass die Wirkung von Antikoagulanzien verloren gehen kann.
• Nahrung: Tabletten, die zusammen mit Nahrung eingenommen werden, werden besser resorbiert (siehe Pharmakokinetik).
• Die Fachinformation der Injektion nennt weitere Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern; sie sollte vor der Verordnung geprüft werden.

Die 500-mg-Suspension wird ausschließlich durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht; die Tabletten werden oral eingenommen. Laut der französischen Fachinformation hängt die Dosis der Injektion von Art und Stadium des Tumors ab.

Depo Prodasone Injektion (Krebs)

• Metastasierter Brustkrebs: 500 mg täglich über 4 Wochen als Initialbehandlung, danach 500 mg zweimal wöchentlich als Erhaltungstherapie.
• Endometriumkarzinom: 500 bis 1.000 mg pro Woche.
• Art der Anwendung: niemals intravenös injizieren. Die Durchstechflasche vor Gebrauch gut schütteln und streng aseptisch arbeiten.

Progevera Tabletten (Gynäkologie)

• Menopause: 5–10 mg täglich während der letzten 10–14 Tage der Östrogentherapie. Bei der kombinierten Östrogen-Gestagen-Behandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis über den kürzestmöglichen Zeitraum angewendet und regelmäßig überprüft werden.
• Sekundäre Amenorrhö: 2,5–10 mg täglich über 5–10 Tage, beginnend am 16. oder 21. Zyklustag. Bei Endometriumatrophie 10 mg täglich über 10 Tage zusammen mit Östrogen. Die Blutung folgt gewöhnlich innerhalb von 3 Tagen nach dem Absetzen; zur Wiederherstellung des normalen Zyklus über drei aufeinanderfolgende Zyklen wiederholen.
• Dysfunktionelle Uterusblutungen: 2,5–10 mg täglich über 5–10 Tage ab dem 16. oder 21. Zyklustag, über zwei aufeinanderfolgende Zyklen; sobald die Blutung unter Kontrolle ist, über zwei weitere Zyklen wiederholen.
• Infertilität: 2,5–10 mg täglich ab der zweiten Zyklushälfte (14. Zyklustag).
• Prämenstruelles Syndrom: 2,5–10 mg täglich über 5–7 Tage vor dem Ende des Zyklus.
• Dysmenorrhö: 2,5–10 mg täglich vom 5. bis zum 25. Zyklustag.
• Leichte bis mittelschwere Endometriose: 10 mg dreimal täglich ab dem ersten Tag des Zyklus über 90 aufeinanderfolgende Tage. Es können leichte, selbstlimitierende Blutungen auftreten, die keine zusätzliche Hormontherapie erfordern.
• Regelmäßige Kontrolluntersuchungen werden empfohlen. Sofern keine Endometriose diagnostiziert wurde, wird die Zugabe eines Gestagens bei Frauen ohne Gebärmutter nicht empfohlen. Die Tablette mit Bruchkerbe kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht. Bei schwerer Funktionsstörung kann der Metabolismus vermindert sein, und eine schwere Lebererkrankung ist eine Gegenanzeige für die Injektion.
• Nierenfunktionsstörung: nicht untersucht; eine Dosisanpassung ist voraussichtlich nicht erforderlich.
• Jugendliche: Die Anwendung der Injektion wird wegen des Risikos einer verminderten Knochenmineraldichte nicht empfohlen.

Thromboembolische Ereignisse

Eine frühere oder bestehende venöse oder arterielle Thromboembolie schließt die Injektion aus, und sie muss abgesetzt werden, wenn ein solches Ereignis auftritt. Ein ursächlicher Zusammenhang der Tabletten mit thrombotischen Erkrankungen wurde nicht festgestellt, sie werden aber bei Personen mit früherer venöser Thromboembolie nicht empfohlen und sollten abgesetzt werden, wenn eine solche auftritt.

Sehstörungen

Bei plötzlichem teilweisem oder vollständigem Sehverlust, plötzlichem Hervortreten eines Auges, Doppeltsehen oder Migräne ist die Behandlung abzubrechen und erst nach einer Untersuchung wieder aufzunehmen. Zeigt die Untersuchung ein Papillenödem oder Gefäßläsionen der Netzhaut, darf das Arzneimittel nicht erneut gegeben werden.

Genitalblutungen und Untersuchung

Genitalblutungen unbekannter Ursache müssen vor der Behandlung abgeklärt werden, und erneut, wenn während der Behandlung unerwartet Blutungen auftreten. Die Injektion sollte erst nach einer vollständigen gynäkologischen Untersuchung begonnen werden. Während einer längeren Gestagenbehandlung werden regelmäßige ärztliche Untersuchungen empfohlen, mit engmaschigerer Nachbeobachtung von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von Rauchern und von Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Epilepsie, Migräne, Diabetes oder Hypertonie. Vor Beginn der Tabletteneinnahme erhebt der Arzt die persönliche und die Familienanamnese und untersucht die Patientin, einschließlich Blutdruck, Brust- und Beckenuntersuchung sowie Zervixzytologie, um eine Neoplasie der Genitalorgane oder der Brust auszuschließen. Patienten sollten sich bei starken Kopfschmerzen, Sehveränderungen oder vaginalen Blutungen an ihren Arzt wenden.

Meningeom

Bei längerer Anwendung (mehrere Jahre) wurden einzelne und multiple Meningeome berichtet. Die Patienten sollten gemäß der klinischen Praxis auf Anzeichen und Symptome eines Meningeoms überwacht werden. Wird ein Meningeom diagnostiziert, muss die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung im Einzelfall überprüft werden, wobei der individuelle Nutzen und die individuellen Risiken abzuwägen sind; in einigen Fällen bildete sich das Meningeom nach dem Absetzen der Behandlung zurück.

Knochenmineraldichte

Die Injektion senkt das Serumöstrogen und ist bei prämenopausalen Frauen mit einer deutlichen Abnahme der Knochenmineraldichte verbunden. Der Verlust kann bei längerer Anwendung größer sein und ist möglicherweise nicht vollständig reversibel. Die Anwendung wird bei Jugendlichen oder bei Frauen mit Risikofaktoren für Osteoporose (metabolische Knochenerkrankung, chronischer Alkohol- oder Tabakkonsum, Anorexia nervosa, osteoporotische Fraktur bei der Mutter in der Vorgeschichte oder Langzeitanwendung von Arzneimitteln, die die Knochenmasse verringern, wie Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) nicht empfohlen. Für sie sollten andere Behandlungen des Endometriums in Betracht gezogen werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Flüssigkeitsretention: Vorsicht bei Erkrankungen, die sich durch eine Flüssigkeitsretention verschlechtern könnten.
• Diabetes: Die Glucosetoleranz kann sinken, daher müssen Diabetiker engmaschig überwacht werden.
• Depression: Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte sollten engmaschig beobachtet werden.
• Endokrine Wirkungen: Bei der Injektion können Cushing-ähnliche Symptome, eine Nebennierensuppression (erniedrigtes ACTH und Cortisol im Blut) und eine verlängerte Anovulation mit Amenorrhö auftreten. Einige Laborparameter der endokrinen Aktivität können sinken, daher sollte der Pathologe informiert werden, wenn endozervikales oder endometriales Gewebe untersucht wird.
• Chloasma: Frauen, die dazu neigen, sollten während der Behandlung Sonnenexposition meiden.

Sonstige Bestandteile

Die Injektion enthält Methyl- und Propylparahydroxybenzoat (E218, E216), die allergische Reaktionen hervorrufen können, welche möglicherweise verzögert auftreten, sowie Polysorbat 80, das Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann. Sie enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 3,3-ml-Durchstechflasche. Die Tabletten enthalten Lactose und Saccharose (Mengen unter Zusammensetzung); die Fachinformation nennt die zugehörigen Warnhinweise.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Tabletten in der Schwangerschaft: kontraindiziert, und eine Schwangerschaft muss vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Dosen von bis zu 30 mg pro Tag unterdrücken die Ovulation möglicherweise nicht, daher sollten Patientinnen, die schwanger werden könnten, über geeignete Vorsichtsmaßnahmen beraten werden. Eine Exposition gegenüber Gestagenen im Mutterleib im ersten Trimester wurde unter bestimmten Umständen mit genitalen Anomalien bei Föten in Verbindung gebracht, und eine Frau, die schwanger wird, sollte über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden.
• Injektion in der Schwangerschaft: Es gibt keine Indikation für die Anwendung in der Schwangerschaft. Die meisten neueren epidemiologischen Studien finden keinen Zusammenhang zwischen einer Exposition mit den in der Gynäkologie angewendeten Dosen und Fehlbildungen, daher rechtfertigt die Feststellung einer Schwangerschaft während der Behandlung nicht den Abbruch der Schwangerschaft.
• Stillzeit: Der Wirkstoff geht in die Muttermilch über. Für die Injektion in Krebsdosen liegen keine klinischen Daten vor, und vorsorglich wird vom Stillen abgeraten. Die Fachinformation der Tabletten rät davon ab, sie früher als sechs Wochen nach der Entbindung anzuwenden.
• Fertilität: Tierstudien zeigten nachteilige Wirkungen auf die Fertilität, und nach der Injektion kann eine verlängerte Anovulation mit Amenorrhö folgen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Die Auswirkung auf die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen wurde nicht systematisch untersucht. Schwindel, Somnolenz und Sehstörungen sind als Nebenwirkungen aufgeführt, daher sollten Patienten, bei denen diese auftreten, nicht fahren.

Depo Prodasone Suspension: bei einer Temperatur von nicht über 25 °C lagern. Progevera Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Keines der beiden Arzneimittel erfordert eine Handhabung in der Kühlkette. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

5 Jahre sowohl für die Injektion als auch für die Tabletten. Nach dem Öffnen einer Injektionsflasche sollte die Suspension sofort verwendet werden.

Nur auf Verschreibung (Rx). Die 500-mg-Injektion wird durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Die Tabletten zu 5 mg und 10 mg werden zu Hause eingenommen und auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert.