Medroksyprogesteron

Medroksyprogesteronu octan jest syntetycznym progestagenem, strukturalnie spokrewnionym z progesteronem. Wykazuje działanie antyestrogenowe, antyandrogenowe i antygonadotropowe oraz wykazał aktywność wobec nowotworów hormonozależnych, w tym hormonozależnego raka piersi. U kobiet z wystarczającym stężeniem endogennych estrogenów zalecane dawki przekształcają endometrium w fazie proliferacyjnej w endometrium w fazie wydzielniczej, co stanowi podstawę ginekologicznego stosowania tabletek.

Mechanizm działania

• Endometrium: przeciwdziała proliferacyjnemu działaniu estrogenu. W badaniach laboratoryjnych zmniejsza liczbę jądrowych receptorów estrogenowych i syntezę DNA w komórkach nabłonka endometrium, a w niektórych liniach komórek nowotworowych indukuje apoptozę zależną od p53.
• Przysadka i stężenia hormonów: hamuje gonadotropiny przysadkowe (FSH i LH) i obniża stężenia ACTH, kortyzolu, testosteronu i estrogenów we krwi. Spadek stężenia estrogenów wynika zarówno z zahamowania FSH, jak i z indukcji wątrobowej reduktazy, która zwiększa klirens testosteronu i zmniejsza przekształcanie androgenów w estrogeny.
• Inne działania: obserwowano działanie androgenne i anaboliczne, ale nie wykazuje on istotnej aktywności estrogenowej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: medroksyprogesteronu octan podawany doustnie jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie osiąga po 2–4 godzinach. Pokarm zwiększa biodostępność: dawka 10 mg przyjęta tuż przed posiłkiem lub tuż po nim zwiększyła średnie maksymalne stężenie o 51% i 77%, a średnie AUC o 18% i 33%, bez zmiany okresu półtrwania. Po wstrzyknięciu domięśniowym postaci o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie jest powolne, a maksymalne stężenia występują po około 5 dniach, przy średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 24 dni (wartości z DrugBank dla drogi domięśniowej; własne dane zawiesiny 500 mg należy sprawdzić w jej SmPC).
• Dystrybucja: około 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, a nie z globuliną wiążącą hormony płciowe. Frakcja niezwiązana moduluje odpowiedź farmakologiczną.
• Metabolizm: po podaniu doustnym jest metabolizowany głównie w wątrobie przez hydroksylację pierścienia A i (lub) łańcucha bocznego, a następnie sprzęganie; zidentyfikowano co najmniej 16 metabolitów. CYP3A4 jest głównym zaangażowanym enzymem.
• Eliminacja: większość metabolitów jest wydalana z moczem w postaci sprzężonych glukuronidów, a mniejszość w postaci siarczanów. Okres półtrwania w fazie eliminacji postaci doustnej wynosi 12–17 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: żadne badania kliniczne nie oceniały chorób wątroby ani nerek. Ponieważ eliminacja zachodzi niemal wyłącznie przez metabolizm wątrobowy, metabolizm steroidów może być zmniejszony w ciężkiej niewydolności wątroby; nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki w niewydolności nerek.

Medroksyprogesteronu octan jest dopuszczony do obrotu na szczeblu krajowym w UE jako oddzielne produkty o różnych wskazaniach.

• Depo Prodasone 500 mg zawiesina do wstrzykiwań (Francja): hormonalne leczenie niektórych nowotworów hormonozależnych.
  • Rak piersi z przerzutami, po niepowodzeniu selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM), inhibitorów aromatazy i (lub) fulwestrantu.
  • Nawrotowy lub przerzutowy rak endometrium typu endometrioidalnego.
• Progevera tabletki 5 mg i 10 mg (Hiszpania): zaburzenia ginekologiczne.
  • Uzupełnienie leczenia estrogenami u kobiet w okresie menopauzy, które nie miały histerektomii.
  • Wtórny brak miesiączki, po wykluczeniu ciąży.
  • Czynnościowe krwawienia z macicy (menometroragia).
  • Niepłodność, w której przyczyną jest słaba czynność ciałka żółtego.
  • Zespół napięcia przedmiesiączkowego.
  • Bolesne miesiączkowanie.
  • Łagodna do umiarkowanej endometrioza.

Depo Prodasone wstrzyknięcie

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Obecna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zapalenie żył, zatorowość płucna).
• Obecne lub przebyte tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe, w szczególności zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.
• Ciężka choroba wątroby lub ciężkie nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby.
• Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie.
• Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca.

Progevera tabletki

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża lub podejrzenie ciąży.
• Rak piersi, przebyty lub podejrzewany.
• Nieprawidłowe krwawienie z macicy do czasu ustalenia ostatecznego rozpoznania i wykluczenia nowotworu złośliwego dróg rodnych.
• Obecna lub przebyta idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).
• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu powrotu wyników badań czynności wątroby do normy.
• Poronienie zatrzymane.
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze.
• Porfiria.

W SmPC obu produktów wymieniono różne reakcje, dlatego przedstawiono je osobno.

Depo Prodasone wstrzyknięcie

Bardzo częste (≥1/10): nie wymieniono.

Częste (≥1/100 do <1/10): wahania masy ciała, zwiększony apetyt, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, drżenie, wymioty, zaparcie, nudności, nadmierne pocenie się, zaburzenia erekcji, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, zatrzymanie płynów, zmęczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): działania typu kortykosteroidów (typu zespołu Cushinga), pogorszenie cukrzycy, depresja, zmiana libido, zastoinowa niewydolność serca, zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość płucna, biegunka, suchość w jamie ustnej, trądzik, hirsutyzm, obrzęk naczynioruchowy, ból piersi, ból lub tkliwość w miejscu wstrzyknięcia, skurcze mięśni.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nadwrażliwość na lek, nerwowość, zawał mózgu, senność, zawał mięśnia sercowego, zatorowość i zakrzepica, żółtaczka cholestatyczna, łysienie, wysypka, złe samopoczucie, gorączka, osteoporoza i złamania osteoporotyczne, zmniejszona tolerancja glukozy, zwiększone ciśnienie tętnicze.

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, przedłużona bezowulacyjność, splątanie, utrata koncentracji, działania typu adrenergicznego, zakrzepica i zatorowość naczyń siatkówki, pogorszenie widzenia, zaćma cukrzycowa, tachykardia, kołatanie serca, nasilenie objawów niewydolności żylnej kończyn dolnych, skurcz oskrzeli, zaburzenia czynności wątroby, nabyta lipodystrofia, pokrzywka, świąd, ostuda, cukromocz, brak miesiączki, nadżerka szyjki macicy, mlekotok, zaburzenia cyklu miesiączkowego, zmiany w wydzielinie szyjki macicy, utrzymujący się zanik lub guzek w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, obniżone stężenie ACTH i kortyzolu we krwi, obniżone stężenia steroidów, gonadotropin i białek wiążących hormony płciowe w osoczu i w moczu, oponiak.

Progevera tabletki

Bardzo częste: ból głowy, nudności, czynnościowe krwawienia z macicy (nieregularne, obfitsze, słabsze lub między miesiączkami).

Częste: nadwrażliwość na lek, depresja, bezsenność, nerwowość, zawroty głowy, łysienie, trądzik, pokrzywka, świąd, upławy z szyjki macicy, ból i tkliwość piersi, podwyższona temperatura, zmęczenie, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste: senność, hirsutyzm, mlekotok, obrzęk, zatrzymanie płynów.

Rzadkie: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, zatorowość i zakrzepica, wysypka, zmniejszona tolerancja glukozy.

Częstość nieznana: przedłużona bezowulacyjność, żółtaczka i żółtaczka cholestatyczna, brak miesiączki, nadżerka szyjki macicy, zmniejszenie masy ciała.

Incydenty zakrzepowo-zatorowe (w tym zawał mózgu, zawał mięśnia sercowego i zatorowość płucna), reakcje anafilaktyczne, żółtaczka cholestatyczna i zaburzenia widzenia wymagają pilnej pomocy lekarskiej. Oponiak, osteoporoza i złamania osteoporotyczne oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia zostały zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu.

Medroksyprogesteronu octan jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a substancje indukujące enzymy wątrobowe mogą obniżać jego stężenia.

• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum): połączenie przeciwwskazane z wstrzyknięciem. Obniża stężenia medroksyprogesteronu octanu w wyniku indukcji enzymów, z ryzykiem zmniejszenia lub utraty działania. SmPC tabletek zawiera to samo ostrzeżenie dotyczące preparatów ziołowych, które je zawierają.
• Leki indukujące enzymy (niezalecane ze wstrzyknięciem): leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina), ryfabutyna, ryfampicyna, newirapina, efawirenz, dabrafenib i enzalutamid zmniejszają skuteczność przez zwiększenie metabolizmu wątrobowego.
• Nelfinawir i rytonawir: niezalecane. Choć są silnymi inhibitorami CYP3A4, w przypadku hormonów steroidowych zachowują się jak induktory i mogą zmniejszać skuteczność.
• Bozentan: konieczna ostrożność, ponieważ może zmniejszać skuteczność. Zaleca się kontrolę kliniczną, w razie potrzeby z dostosowaniem dawki hormonu w trakcie i po zastosowaniu bozentanu.
• Aminoglutetymid: przy dużych dawkach doustnych medroksyprogesteronu octanu może znacznie obniżać stężenia w surowicy i zmniejszać skuteczność.
• Leki obniżające stężenie glukozy: zmniejszona tolerancja glukozy może wymagać większej dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych.
• Leki przeciwzakrzepowe: progestageny mogą wpływać na czynniki krzepnięcia, więc działanie leków przeciwzakrzepowych może zostać utracone.
• Pokarm: tabletki przyjmowane z pokarmem są lepiej wchłaniane (patrz Farmakokinetyka).
• W SmPC wstrzyknięcia wymieniono kolejne połączenia wymagające ostrożności; należy je sprawdzić przed przepisaniem leku.

Zawiesinę 500 mg podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym głębokim; tabletki przyjmuje się doustnie. Zgodnie z francuskim SmPC dawka wstrzyknięcia zależy od rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu.

Depo Prodasone wstrzyknięcie (nowotwory)

• Rak piersi z przerzutami: 500 mg codziennie przez 4 tygodnie jako leczenie początkowe, następnie 500 mg dwa razy w tygodniu jako leczenie podtrzymujące.
• Rak endometrium: 500 do 1000 mg na tydzień.
• Sposób podawania: nigdy nie wstrzykiwać dożylnie. Przed użyciem fiolkę dobrze wstrząsnąć i zachować ścisłą aseptykę.

Progevera tabletki (ginekologia)

• Menopauza: 5–10 mg na dobę przez ostatnie 10–14 dni leczenia estrogenami. W skojarzonym leczeniu estrogenem i progestagenem należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas i regularnie weryfikować leczenie.
• Wtórny brak miesiączki: 2,5–10 mg na dobę przez 5–10 dni, rozpoczynając w 16. lub 21. dniu cyklu. W zaniku endometrium 10 mg na dobę przez 10 dni razem z estrogenem. Krwawienie zwykle występuje w ciągu 3 dni od odstawienia; powtarzać przez trzy kolejne cykle, aby przywrócić prawidłowy cykl.
• Czynnościowe krwawienia z macicy: 2,5–10 mg na dobę przez 5–10 dni od 16. lub 21. dnia, przez dwa kolejne cykle; po opanowaniu krwawienia powtórzyć przez dwa dalsze cykle.
• Niepłodność: 2,5–10 mg na dobę od drugiej połowy cyklu (14. dzień).
• Zespół napięcia przedmiesiączkowego: 2,5–10 mg na dobę przez 5–7 dni przed końcem cyklu.
• Bolesne miesiączkowanie: 2,5–10 mg na dobę od 5. do 25. dnia cyklu.
• Łagodna do umiarkowanej endometrioza: 10 mg trzy razy na dobę od pierwszego dnia cyklu przez 90 kolejnych dni. Może wystąpić lekkie, samoograniczające się krwawienie, które nie wymaga dodatkowego leczenia hormonalnego.
• Zaleca się okresowe badania kontrolne. O ile nie rozpoznano endometriozy, dodawanie progestagenu u kobiet bez macicy nie jest zalecane. Tabletkę z linią podziału można dzielić na równe dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano. W ciężkich zaburzeniach metabolizm może być zmniejszony, a ciężka choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania wstrzyknięcia.
• Zaburzenia czynności nerek: nie badano; nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki.
• Młodzież: stosowanie wstrzyknięcia nie jest zalecane z powodu ryzyka zmniejszenia gęstości mineralnej kości.

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

Przebyta lub obecna żylna albo tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa wyklucza stosowanie wstrzyknięcia, a w razie wystąpienia takiego incydentu należy je odstawić. Nie wykazano związku przyczynowego tabletek z zaburzeniami zakrzepowymi, ale nie zaleca się ich u osób z przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i należy je odstawić, jeśli ona się rozwinie.

Zaburzenia widzenia

W przypadku nagłej częściowej lub całkowitej utraty widzenia, nagłego wytrzeszczu oka, podwójnego widzenia lub migreny należy przerwać leczenie i nie wznawiać go do czasu wykonania badania. Jeśli badanie wykaże obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany naczyniowe siatkówki, nie podawać leku ponownie.

Krwawienie z dróg rodnych i badanie

Krwawienie z dróg rodnych o nieznanej przyczynie należy wyjaśnić przed leczeniem, a także ponownie, jeśli podczas leczenia pojawi się nieoczekiwane krwawienie. Wstrzyknięcie można rozpocząć dopiero po pełnym badaniu ginekologicznym. Podczas długotrwałego leczenia progestagenami zaleca się regularne badania lekarskie, ze ściślejszą obserwacją pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, palaczy oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, padaczką, migreną, cukrzycą lub nadciśnieniem. Przed zastosowaniem tabletek lekarz analizuje wywiad osobisty i rodzinny oraz bada pacjenta, w tym ciśnienie tętnicze, badanie piersi i miednicy oraz cytologię szyjki macicy, aby wykluczyć nowotwór narządów płciowych lub piersi. Pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem w przypadku silnego bólu głowy, zmian widzenia lub krwawienia z pochwy.

Oponiak

Przy długotrwałym stosowaniu (kilka lat) zgłaszano pojedyncze i mnogie oponiaki. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych oponiaka zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli rozpoznano oponiaka, potrzebę kontynuowania leczenia należy weryfikować indywidualnie w każdym przypadku, rozważając korzyści i ryzyko; w niektórych przypadkach oponiak ustąpił po odstawieniu leczenia.

Gęstość mineralna kości

Wstrzyknięcie obniża stężenie estrogenów w surowicy i wiąże się ze znacznym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości u kobiet przed menopauzą. Utrata może być większa przy dłuższym stosowaniu i może nie być w pełni odwracalna. Stosowanie nie jest zalecane u młodzieży ani u kobiet z czynnikami ryzyka osteoporozy (metaboliczna choroba kości, przewlekłe spożywanie alkoholu lub używanie tytoniu, jadłowstręt psychiczny, złamanie osteoporotyczne u matki w wywiadzie lub długotrwałe stosowanie leków zmniejszających masę kostną, takich jak leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy). U nich należy rozważyć inne metody leczenia endometrium.

Inne środki ostrożności

• Zatrzymanie płynów: zachować ostrożność w stanach, które mogą ulec pogorszeniu wskutek zatrzymania płynów.
• Cukrzyca: tolerancja glukozy może się zmniejszyć, dlatego pacjenci z cukrzycą wymagają ścisłej obserwacji.
• Depresja: pacjentów z depresją w wywiadzie należy uważnie obserwować.
• Działania endokrynologiczne: przy wstrzyknięciu mogą wystąpić objawy podobne do zespołu Cushinga, supresja nadnerczy (obniżone stężenie ACTH i kortyzolu we krwi) oraz przedłużona bezowulacyjność z brakiem miesiączki. Niektóre laboratoryjne wskaźniki aktywności endokrynnej mogą się obniżyć, dlatego patomorfolog powinien zostać poinformowany, gdy badana jest tkanka z kanału szyjki lub endometrium.
• Ostuda: kobiety, które mają do niej skłonność, powinny unikać ekspozycji na słońce w trakcie leczenia.

Substancje pomocnicze

Wstrzyknięcie zawiera parahydroksybenzoesany metylu i propylu (E218, E216), które mogą powodować reakcje alergiczne, także opóźnione, oraz polisorbat 80, który może powodować reakcje nadwrażliwości. Zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce 3,3 ml. Tabletki zawierają laktozę i sacharozę (ilości w sekcji Skład); SmPC podaje odpowiednie ostrzeżenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Tabletki w ciąży: przeciwwskazane, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Dawki do 30 mg na dobę mogą nie hamować owulacji, dlatego pacjentki, które mogą zajść w ciążę, należy poinformować o odpowiednich środkach ostrożności. Ekspozycja wewnątrzmaciczna na progestageny w pierwszym trymestrze była w pewnych okolicznościach wiązana z wadami narządów płciowych u płodów, a kobietę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Wstrzyknięcie w ciąży: brak wskazań do stosowania w ciąży. Większość ostatnich badań epidemiologicznych nie wykazuje związku między ekspozycją na dawki stosowane w ginekologii a wadami rozwojowymi, dlatego stwierdzenie ciąży podczas leczenia nie uzasadnia jej przerwania.
• Karmienie piersią: substancja przenika do mleka. Dla wstrzyknięcia w dawkach stosowanych w nowotworach nie ma danych klinicznych i z ostrożności nie zaleca się karmienia piersią. SmPC tabletek odradza podawanie ich wcześniej niż sześć tygodni po porodzie.
• Płodność: badania na zwierzętach wykazały niekorzystne działanie na płodność, a po wstrzyknięciu może wystąpić przedłużona bezowulacyjność z brakiem miesiączki.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był systematycznie oceniany. Zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia są wymienione wśród działań niepożądanych, dlatego pacjenci, u których one występują, nie powinni prowadzić pojazdów.

Zawiesina Depo Prodasone: przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C. Tabletki Progevera nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Żaden z produktów nie wymaga postępowania w łańcuchu chłodniczym. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

5 lat zarówno dla wstrzyknięcia, jak i dla tabletek. Po otwarciu fiolki z wstrzyknięciem zawiesinę należy zużyć natychmiast.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Wstrzyknięcie 500 mg podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym głębokim, dlatego jest dostarczane do szpitala lub kliniki, która je podaje. Tabletki 5 mg i 10 mg są przyjmowane w domu i dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.