Medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno sintético, estructuralmente relacionado con la progesterona. Tiene efectos antiestrogénicos, antiandrogénicos y antigonadotrópicos y ha mostrado actividad frente a tumores hormonodependientes, incluido el carcinoma de mama hormonodependiente. En mujeres con estrógenos endógenos adecuados, las dosis recomendadas convierten un endometrio proliferativo en uno secretor, que es la base del uso ginecológico de los comprimidos.

Mecanismo de acción

• Endometrio: se opone al efecto proliferativo del estrógeno. En estudios de laboratorio reduce los receptores nucleares de estrógenos y la síntesis de ADN en las células epiteliales endometriales y, en algunas líneas celulares cancerosas, induce apoptosis dependiente de p53.
• Hipófisis y niveles hormonales: inhibe las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH) y reduce los niveles sanguíneos de ACTH, cortisol, testosterona y estrógenos. El descenso del estrógeno se debe tanto a la inhibición de la FSH como a la inducción de una reductasa hepática, que aumenta el aclaramiento de testosterona y reduce la conversión de andrógenos en estrógenos.
• Otras acciones: se han observado efectos androgénicos y anabólicos, pero no tiene actividad estrogénica significativa.

Farmacocinética

• Absorción: el acetato de medroxiprogesterona por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza su máximo a las 2–4 horas. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad: una dosis de 10 mg tomada justo antes o justo después de una comida aumentó la concentración máxima media en un 51% y un 77% y el AUC medio en un 18% y un 33%, sin cambios en la semivida. Tras la inyección intramuscular de una formulación depot la absorción es lenta, con niveles máximos a los 5 días aproximadamente y una semivida de eliminación media de unos 24 días (valores de DrugBank para la vía intramuscular; debe consultarse la ficha técnica de la suspensión de 500 mg para sus propios datos).
• Distribución: aproximadamente el 90% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, y no a la globulina fijadora de hormonas sexuales. La fracción libre modula la respuesta farmacológica.
• Metabolismo: tras una dosis oral se metaboliza sobre todo en el hígado, mediante hidroxilación del anillo A y/o de la cadena lateral seguida de conjugación; se han identificado al menos 16 metabolitos. El CYP3A4 es la principal enzima implicada.
• Eliminación: la mayoría de los metabolitos se excretan en la orina como conjugados glucurónidos y una minoría como sulfatos. La semivida de eliminación de la forma oral es de 12–17 horas.
• Poblaciones especiales: no se han realizado estudios clínicos que evalúen la enfermedad hepática o renal. Dado que la eliminación se produce casi por completo por metabolismo hepático, el metabolismo de los esteroides puede estar reducido en la insuficiencia hepática grave; no se espera que sea necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal.

El acetato de medroxiprogesterona está autorizado a nivel nacional en la UE como productos distintos con indicaciones diferentes.

• Depo Prodasone 500 mg suspensión inyectable (Francia): tratamiento hormonal de determinados cánceres hormonodependientes.
  • Cáncer de mama metastásico, tras el fracaso de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), los inhibidores de la aromatasa y/o el fulvestrant.
  • Cáncer de endometrio endometrioide recurrente o metastásico.
• Progevera comprimidos de 5 mg y 10 mg (España): trastornos ginecológicos.
  • Complemento de la terapia con estrógenos en mujeres menopáusicas a las que no se ha practicado una histerectomía.
  • Amenorrea secundaria, una vez descartado el embarazo.
  • Hemorragia uterina disfuncional (menometrorragia).
  • Infertilidad cuando la causa es una función deficiente del cuerpo lúteo.
  • Síndrome premenstrual.
  • Dismenorrea.
  • Endometriosis leve a moderada.

Depo Prodasone inyección

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Tromboembolismo venoso actual o previo (flebitis, embolia pulmonar).
• Episodios tromboembólicos arteriales actuales o previos, en particular infarto de miocardio e ictus.
• Enfermedad hepática grave o alteraciones graves de las pruebas hepáticas.
• Hemorragia genital de causa no diagnosticada.
• Uso concomitante de hierba de San Juan.

Progevera comprimidos

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Embarazo o sospecha de embarazo.
• Cáncer de mama, pasado o sospechado.
• Hemorragia uterina anormal hasta que se haya establecido un diagnóstico definitivo y se haya descartado una neoplasia maligna del aparato genital.
• Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática hasta que las pruebas de función hepática hayan vuelto a la normalidad.
• Aborto diferido.
• Hipertensión arterial grave.
• Porfiria.

Las fichas técnicas de los dos productos recogen reacciones diferentes, por lo que se presentan por separado.

Depo Prodasone inyección

Muy frecuentes (≥1/10): ninguna recogida.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): fluctuación del peso, aumento del apetito, insomnio, cefalea, mareo, temblor, vómitos, estreñimiento, náuseas, hiperhidrosis, disfunción eréctil, reacciones en el lugar de inyección, edema, retención de líquidos, fatiga.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): efectos de tipo corticoide (de tipo Cushing), empeoramiento de la diabetes mellitus, depresión, cambio de la libido, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis, embolia pulmonar, diarrea, sequedad de boca, acné, hirsutismo, angioedema, dolor mamario, dolor o sensibilidad en el lugar de inyección, espasmos musculares.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hipersensibilidad al medicamento, nerviosismo, infarto cerebral, somnolencia, infarto de miocardio, embolia y trombosis, ictericia colestásica, alopecia, erupción cutánea, malestar, fiebre, osteoporosis y fracturas osteoporóticas, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de la presión arterial.

Frecuencia no conocida: reacciones anafilácticas y anafilactoides, anovulación prolongada, confusión, pérdida de concentración, efectos de tipo adrenérgico, trombosis y embolia retinianas, empeoramiento de la visión, catarata diabética, taquicardia, palpitaciones, empeoramiento de los síntomas de insuficiencia venosa de las piernas, broncoespasmo, trastornos hepáticos, lipodistrofia adquirida, urticaria, prurito, cloasma, glucosuria, amenorrea, erosión cervical, galactorrea, trastornos del ciclo menstrual, alteración de las secreciones cervicales, atrofia o nódulo persistente en el lugar de inyección, pruebas de función hepática anormales, disminución de ACTH y cortisol en sangre, disminución de los niveles plasmáticos y urinarios de esteroides, gonadotropinas y proteínas fijadoras de hormonas sexuales, meningioma.

Progevera comprimidos

Muy frecuentes: cefalea, náuseas, hemorragia uterina disfuncional (irregular, más abundante, más escasa o entre períodos).

Frecuentes: hipersensibilidad al medicamento, depresión, insomnio, nerviosismo, mareo, alopecia, acné, urticaria, prurito, flujo cervical, dolor y sensibilidad mamarios, aumento de la temperatura, fatiga, aumento de peso.

Poco frecuentes: somnolencia, hirsutismo, galactorrea, edema, retención de líquidos.

Raros: reacciones anafilácticas y anafilactoides, angioedema, embolia y trombosis, erupción cutánea, disminución de la tolerancia a la glucosa.

Frecuencia no conocida: anovulación prolongada, ictericia e ictericia colestásica, amenorrea, erosión cervical, disminución de peso.

Los episodios tromboembólicos (incluidos infarto cerebral, infarto de miocardio y embolia pulmonar), las reacciones anafilácticas, la ictericia colestásica y las alteraciones visuales requieren atención médica urgente. El meningioma, la osteoporosis y las fracturas osteoporóticas, y las reacciones en el lugar de inyección, se identificaron tras la comercialización.

El acetato de medroxiprogesterona se metaboliza principalmente por el CYP3A4, y las sustancias que inducen las enzimas hepáticas pueden reducir sus niveles.

• Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): combinación contraindicada con la inyección. Reduce los niveles de acetato de medroxiprogesterona por inducción enzimática, con riesgo de que el efecto disminuya o se pierda. La ficha técnica de los comprimidos da la misma advertencia para los preparados a base de plantas que la contienen.
• Medicamentos inductores enzimáticos (no recomendados con la inyección): anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina), rifabutina, rifampicina, nevirapina, efavirenz, dabrafenib y enzalutamida reducen la eficacia al aumentar el metabolismo hepático.
• Nelfinavir y ritonavir: no recomendados. Aunque son inhibidores potentes del CYP3A4, se comportan como inductores con las hormonas esteroideas y pueden reducir la eficacia.
• Bosentán: se requiere precaución, ya que puede reducir la eficacia. Se aconseja control clínico, con ajuste de la dosis de la hormona si es necesario durante y después del tratamiento con bosentán.
• Aminoglutetimida: con dosis orales altas de acetato de medroxiprogesterona puede reducir de forma significativa los niveles séricos y la eficacia.
• Medicamentos hipoglucemiantes: la reducción de la tolerancia a la glucosa puede requerir una dosis más alta de hipoglucemiantes orales.
• Anticoagulantes: los progestágenos pueden afectar a los factores de coagulación, por lo que el efecto de los anticoagulantes puede perderse.
• Alimentos: los comprimidos tomados con alimentos se absorben mejor (véase Farmacocinética).
• La ficha técnica de la inyección enumera otras combinaciones que requieren precauciones; debe consultarse antes de prescribir.

La suspensión de 500 mg se administra únicamente por inyección intramuscular profunda; los comprimidos se toman por vía oral. Según la ficha técnica francesa, la dosis de la inyección varía con el tipo y el estadio del tumor.

Depo Prodasone inyección (cáncer)

• Cáncer de mama metastásico: 500 mg diarios durante 4 semanas como tratamiento inicial, y después 500 mg dos veces por semana como mantenimiento.
• Cáncer de endometrio: de 500 a 1.000 mg por semana.
• Forma de administración: no inyectar nunca por vía intravenosa. Agitar bien el vial antes de usarlo y observar una asepsia estricta.

Progevera comprimidos (ginecología)

• Menopausia: 5–10 mg diarios durante los últimos 10–14 días del tratamiento con estrógenos. El tratamiento combinado de estrógeno y progestágeno debe emplear la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible y revisarse periódicamente.
• Amenorrea secundaria: 2,5–10 mg diarios durante 5–10 días, empezando el día 16 o 21 del ciclo. Con atrofia endometrial, 10 mg diarios durante 10 días junto con estrógeno. La hemorragia suele aparecer en los 3 días siguientes a la suspensión; repetir durante tres ciclos consecutivos para restablecer el ciclo normal.
• Hemorragia uterina disfuncional: 2,5–10 mg diarios durante 5–10 días a partir del día 16 o 21, durante dos ciclos consecutivos; una vez controlada la hemorragia, repetir durante otros dos ciclos.
• Infertilidad: 2,5–10 mg diarios a partir de la segunda mitad del ciclo (día 14).
• Síndrome premenstrual: 2,5–10 mg diarios durante 5–7 días antes del final del ciclo.
• Dismenorrea: 2,5–10 mg diarios desde el día 5 hasta el día 25 del ciclo.
• Endometriosis leve a moderada: 10 mg tres veces al día desde el primer día del ciclo durante 90 días consecutivos. Puede producirse una hemorragia ligera y autolimitada que no requiere tratamiento hormonal adicional.
• Se recomiendan revisiones periódicas. Salvo que se haya diagnosticado endometriosis, no se recomienda añadir un progestágeno en mujeres sin útero. El comprimido ranurado puede dividirse en dosis iguales.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no estudiada. El metabolismo puede estar reducido en la insuficiencia grave, y la enfermedad hepática grave es una contraindicación para la inyección.
• Insuficiencia renal: no estudiada; no se espera que sea necesario ajustar la dosis.
• Adolescentes: no se recomienda el uso de la inyección por el riesgo de reducción de la densidad mineral ósea.

Episodios tromboembólicos

El tromboembolismo venoso o arterial, pasado o presente, excluye la inyección, que debe suspenderse si se produce un episodio de este tipo. No se ha establecido una relación causal entre los comprimidos y los trastornos trombóticos, pero no se recomiendan en personas con tromboembolismo venoso previo y deben suspenderse si este aparece.

Alteraciones visuales

Suspender el tratamiento, y no reanudarlo hasta que se haya realizado una exploración, si se produce una pérdida de visión parcial o completa repentina, una protrusión repentina del ojo, diplopía o migraña. Si la exploración muestra papiledema o lesiones vasculares retinianas, no se debe administrar de nuevo el medicamento.

Hemorragia genital y exploración

La hemorragia genital de causa desconocida debe investigarse antes del tratamiento, y de nuevo si aparece una hemorragia inesperada durante el tratamiento. La inyección solo debe iniciarse tras una exploración ginecológica completa. Se aconseja un examen médico regular durante el tratamiento prolongado con progestágenos, con un seguimiento más estrecho de los pacientes con enfermedad cardiovascular, los fumadores y los que presentan disfunción renal, epilepsia, migraña, diabetes o hipertensión. Antes de los comprimidos, el médico revisa los antecedentes personales y familiares y explora al paciente, incluidas la presión arterial, la exploración mamaria y pélvica y la citología cervical, para descartar una neoplasia genital o mamaria. Los pacientes deben consultar a su médico si presentan cefalea intensa, alteraciones visuales o hemorragia vaginal.

Meningioma

Se han notificado meningiomas únicos y múltiples con el uso prolongado (varios años). Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de meningioma de acuerdo con la práctica clínica. Si se diagnostica un meningioma, debe revisarse caso por caso la necesidad de continuar el tratamiento, sopesando los beneficios y riesgos individuales; en algunos casos el meningioma regresó tras suspender el tratamiento.

Densidad mineral ósea

La inyección reduce el estrógeno sérico y se asocia con una disminución significativa de la densidad mineral ósea en mujeres premenopáusicas. La pérdida puede ser mayor con un uso más prolongado y puede no ser totalmente reversible. No se recomienda su uso en adolescentes ni en mujeres con factores de riesgo de osteoporosis (enfermedad ósea metabólica, consumo crónico de alcohol o tabaco, anorexia nerviosa, antecedentes maternos de fractura osteoporótica o uso prolongado de medicamentos que reducen la masa ósea, como anticonvulsivantes o corticosteroides). En ellas deben considerarse otros tratamientos endometriales.

Otras precauciones

• Retención de líquidos: precaución en las afecciones que podrían empeorar con la retención de líquidos.
• Diabetes: la tolerancia a la glucosa puede disminuir, por lo que los pacientes diabéticos necesitan una vigilancia estrecha.
• Depresión: los pacientes con antecedentes de depresión deben ser vigilados estrechamente.
• Efectos endocrinos: con la inyección pueden aparecer síntomas de tipo Cushing, supresión suprarrenal (disminución de ACTH y cortisol en sangre) y anovulación prolongada con amenorrea. Algunos marcadores de laboratorio de la actividad endocrina pueden disminuir, por lo que debe informarse al patólogo cuando se examine tejido endocervical o endometrial.
• Cloasma: las mujeres propensas a él deben evitar la exposición solar durante el tratamiento.

Excipientes

La inyección contiene parahidroxibenzoatos de metilo y de propilo (E218, E216), que pueden causar reacciones alérgicas que pueden ser retardadas, y polisorbato 80, que puede causar reacciones de hipersensibilidad. Contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial de 3,3 ml. Los comprimidos contienen lactosa y sacarosa (cantidades en Composición); la ficha técnica recoge las advertencias correspondientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Comprimidos en el embarazo: contraindicados, y debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento. Las dosis de hasta 30 mg al día pueden no suprimir la ovulación, por lo que debe asesorarse sobre las precauciones adecuadas a las pacientes que puedan quedarse embarazadas. La exposición a progestágenos en el útero durante el primer trimestre se ha asociado, en algunas circunstancias, con anomalías genitales en fetos, y debe informarse a la mujer que se quede embarazada del posible riesgo para el feto.
• Inyección en el embarazo: no hay indicación de uso en el embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos recientes no encuentran relación entre la exposición a las dosis utilizadas en ginecología y las malformaciones, por lo que el hallazgo de un embarazo durante el tratamiento no justifica la interrupción del embarazo.
• Lactancia: la sustancia pasa a la leche. Para la inyección en dosis oncológicas no hay datos clínicos, y como precaución no se aconseja la lactancia. La ficha técnica de los comprimidos desaconseja administrarlos antes de seis semanas después del parto.
• Fertilidad: los estudios en animales mostraron efectos adversos sobre la fertilidad, y tras la inyección puede producirse anovulación prolongada con amenorrea.

Efectos sobre la conducción

No se ha evaluado sistemáticamente el efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. El mareo, la somnolencia y las alteraciones visuales figuran como efectos adversos, por lo que los pacientes que los experimenten no deben conducir.

Suspensión de Depo Prodasone: conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Los comprimidos de Progevera no requieren condiciones especiales de conservación. Ninguno de los dos productos requiere manipulación en cadena de frío. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

5 años tanto para la inyección como para los comprimidos. Una vez abierto un vial de la inyección, la suspensión debe usarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx). La inyección de 500 mg se administra por inyección intramuscular profunda, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. Los comprimidos de 5 mg y 10 mg se toman en casa y se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.