Médroxyprogestérone

L’acétate de médroxyprogestérone est un progestatif de synthèse, structurellement apparenté à la progestérone. Il possède des effets anti-œstrogéniques, anti-androgéniques et anti-gonadotropes et a montré une activité contre les tumeurs hormonodépendantes, dont le carcinome mammaire hormonodépendant. Chez les femmes ayant des œstrogènes endogènes suffisants, les doses recommandées transforment un endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire, ce qui fonde l’usage gynécologique des comprimés.

Mécanisme d’action

• Endomètre : il s’oppose à l’effet prolifératif de l’œstrogène. Dans des études en laboratoire, il réduit les récepteurs nucléaires des œstrogènes et la synthèse d’ADN dans les cellules épithéliales de l’endomètre et, dans certaines lignées de cellules cancéreuses, induit une apoptose dépendante de p53.
• Hypophyse et taux d’hormones : il inhibe les gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH) et abaisse les taux sanguins d’ACTH, de cortisol, de testostérone et d’œstrogènes. La baisse des œstrogènes résulte à la fois de l’inhibition de la FSH et de l’induction d’une réductase hépatique, qui augmente la clairance de la testostérone et réduit la conversion des androgènes en œstrogènes.
• Autres actions : des effets androgéniques et anabolisants ont été observés, mais il n’a pas d’activité œstrogénique significative.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’acétate de médroxyprogestérone administré par voie orale est absorbé rapidement et atteint son pic en 2–4 heures. Les aliments augmentent la biodisponibilité : une dose de 10 mg prise juste avant ou juste après un repas a augmenté la concentration maximale moyenne de 51 % et 77 % et l’ASC moyenne de 18 % et 33 %, sans modification de la demi-vie. Après injection intramusculaire d’une formulation retard, l’absorption est lente, avec des pics après environ 5 jours et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 24 jours (valeurs de DrugBank pour la voie intramusculaire ; il convient de consulter le RCP de la suspension à 500 mg pour ses propres données).
• Distribution : environ 90 % se lient aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine, et non à la globuline liant les hormones sexuelles. La fraction libre module la réponse pharmacologique.
• Métabolisme : après une dose orale, il est métabolisé surtout dans le foie, par hydroxylation du cycle A et/ou de la chaîne latérale suivie d’une conjugaison ; au moins 16 métabolites ont été identifiés. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée.
• Élimination : la plupart des métabolites sont excrétés dans l’urine sous forme de conjugués glucuronides et une minorité sous forme de sulfates. La demi-vie d’élimination de la forme orale est de 12–17 heures.
• Populations particulières : aucune étude clinique n’a évalué les maladies du foie ou du rein. L’élimination se faisant presque entièrement par métabolisme hépatique, le métabolisme des stéroïdes peut être réduit en cas d’insuffisance hépatique sévère ; aucun ajustement posologique n’est attendu en cas d’insuffisance rénale.

L’acétate de médroxyprogestérone est autorisé au niveau national dans l’UE sous forme de produits distincts avec des indications différentes.

• Depo Prodasone 500 mg suspension injectable (France) : traitement hormonal de certains cancers hormonodépendants.
  • Cancer du sein métastatique, après échec des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), des inhibiteurs de l’aromatase et/ou du fulvestrant.
  • Cancer de l’endomètre endométrioïde récidivant ou métastatique.
• Progevera comprimés à 5 mg et 10 mg (Espagne) : troubles gynécologiques.
  • En complément d’un traitement œstrogénique chez les femmes ménopausées n’ayant pas subi d’hystérectomie.
  • Aménorrhée secondaire, une fois la grossesse exclue.
  • Saignements utérins dysfonctionnels (ménométrorragies).
  • Infertilité lorsque la cause est une insuffisance de la fonction du corps jaune.
  • Syndrome prémenstruel.
  • Dysménorrhée.
  • Endométriose légère à modérée.

Depo Prodasone, injection

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Thromboembolie veineuse actuelle ou passée (phlébite, embolie pulmonaire).
• Événements thromboemboliques artériels actuels ou passés, en particulier infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
• Maladie hépatique sévère ou anomalies sévères des tests hépatiques.
• Saignement génital d’origine non diagnostiquée.
• Utilisation concomitante de millepertuis.

Progevera, comprimés

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Grossesse ou suspicion de grossesse.
• Cancer du sein, passé ou suspecté.
• Saignement utérin anormal tant qu’un diagnostic définitif n’a pas été posé et qu’une tumeur maligne de l’appareil génital n’a pas été exclue.
• Thromboembolie veineuse idiopathique actuelle ou antérieure (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• Maladie hépatique aiguë, ou antécédent de maladie hépatique tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.
• Fausse couche manquée.
• Hypertension artérielle sévère.
• Porphyrie.

Les RCP des deux produits mentionnent des réactions différentes ; elles sont donc présentées séparément.

Depo Prodasone, injection

Très fréquents (≥1/10) : aucun mentionné.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : fluctuation du poids, augmentation de l’appétit, insomnie, céphalées, sensations vertigineuses, tremblements, vomissements, constipation, nausées, hyperhidrose, dysfonction érectile, réactions au site d’injection, œdème, rétention hydrique, fatigue.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : effets de type corticoïde (de type Cushing), aggravation d’un diabète sucré, dépression, modification de la libido, insuffisance cardiaque congestive, thrombophlébite, embolie pulmonaire, diarrhée, bouche sèche, acné, hirsutisme, angiœdème, douleur mammaire, douleur ou sensibilité au site d’injection, spasmes musculaires.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hypersensibilité médicamenteuse, nervosité, infarctus cérébral, somnolence, infarctus du myocarde, embolie et thrombose, ictère cholestatique, alopécie, éruption cutanée, malaise, fièvre, ostéoporose et fractures ostéoporotiques, diminution de la tolérance au glucose, augmentation de la pression artérielle.

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, anovulation prolongée, confusion, perte de concentration, effets de type adrénergique, thrombose et embolie rétiniennes, vision altérée, cataracte diabétique, tachycardie, palpitations, aggravation des symptômes d’insuffisance veineuse des jambes, bronchospasme, troubles hépatiques, lipodystrophie acquise, urticaire, prurit, chloasma, glycosurie, aménorrhée, érosion du col de l’utérus, galactorrhée, troubles du cycle menstruel, modification des sécrétions cervicales, atrophie ou nodule persistant au site d’injection, tests de la fonction hépatique anormaux, baisse de l’ACTH et du cortisol sanguins, baisse des taux plasmatiques et urinaires des stéroïdes, des gonadotrophines et des protéines de liaison des hormones sexuelles, méningiome.

Progevera, comprimés

Très fréquents : céphalées, nausées, saignements utérins dysfonctionnels (irréguliers, plus abondants, plus légers ou entre les règles).

Fréquents : hypersensibilité médicamenteuse, dépression, insomnie, nervosité, sensations vertigineuses, alopécie, acné, urticaire, prurit, pertes cervicales, douleur et sensibilité mammaires, élévation de la température, fatigue, prise de poids.

Peu fréquents : somnolence, hirsutisme, galactorrhée, œdème, rétention hydrique.

Rares : réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, angiœdème, embolie et thrombose, éruption cutanée, diminution de la tolérance au glucose.

Fréquence indéterminée : anovulation prolongée, ictère et ictère cholestatique, aménorrhée, érosion du col de l’utérus, perte de poids.

Les événements thromboemboliques (y compris l’infarctus cérébral, l’infarctus du myocarde et l’embolie pulmonaire), les réactions anaphylactiques, l’ictère cholestatique et les troubles visuels nécessitent une prise en charge médicale urgente. Le méningiome, l’ostéoporose et les fractures ostéoporotiques, ainsi que les réactions au site d’injection, ont été identifiés après la commercialisation.

L’acétate de médroxyprogestérone est métabolisé principalement par le CYP3A4, et les substances qui induisent les enzymes hépatiques peuvent abaisser ses taux.

• Millepertuis (Hypericum perforatum) : association contre-indiquée avec l’injection. Il abaisse les taux d’acétate de médroxyprogestérone par induction enzymatique, avec un risque de diminution ou de perte de l’effet. Le RCP des comprimés donne le même avertissement pour les préparations à base de plantes qui en contiennent.
• Médicaments inducteurs enzymatiques (déconseillés avec l’injection) : les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine, eslicarbazépine), la rifabutine, la rifampicine, la névirapine, l’éfavirenz, le dabrafénib et l’enzalutamide réduisent l’efficacité en augmentant le métabolisme hépatique.
• Nelfinavir et ritonavir : déconseillés. Bien que ce soient de puissants inhibiteurs du CYP3A4, ils se comportent comme des inducteurs avec les hormones stéroïdiennes et peuvent réduire l’efficacité.
• Bosentan : précaution nécessaire, car il peut réduire l’efficacité. Une surveillance clinique est conseillée, avec ajustement de la dose d’hormone si nécessaire pendant et après le traitement par le bosentan.
• Aminoglutéthimide : avec de fortes doses orales d’acétate de médroxyprogestérone, il peut abaisser nettement les taux sériques et réduire l’efficacité.
• Médicaments hypoglycémiants : la diminution de la tolérance au glucose peut nécessiter une dose plus élevée d’antidiabétiques oraux.
• Anticoagulants : les progestatifs peuvent modifier les facteurs de la coagulation, de sorte que l’effet des anticoagulants peut être perdu.
• Aliments : les comprimés pris avec des aliments sont mieux absorbés (voir Pharmacocinétique).
• Le RCP de l’injection énumère d’autres associations qui nécessitent des précautions ; il convient de le consulter avant de prescrire.

La suspension à 500 mg est administrée uniquement par injection intramusculaire profonde ; les comprimés se prennent par voie orale. Selon le RCP français, la dose de l’injection varie selon le type et le stade de la tumeur.

Injection de Depo Prodasone (cancer)

• Cancer du sein métastatique : 500 mg par jour pendant 4 semaines en traitement initial, puis 500 mg deux fois par semaine en entretien.
• Cancer de l’endomètre : 500 à 1 000 mg par semaine.
• Mode d’administration : ne jamais injecter par voie intraveineuse. Bien agiter le flacon avant l’emploi et respecter une asepsie stricte.

Comprimés de Progevera (gynécologie)

• Ménopause : 5–10 mg par jour pendant les 10–14 derniers jours du traitement œstrogénique. Le traitement combiné œstrogène–progestatif doit utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et être réévalué régulièrement.
• Aménorrhée secondaire : 2,5–10 mg par jour pendant 5–10 jours, à partir du 16e ou du 21e jour du cycle. En cas d’atrophie endométriale, 10 mg par jour pendant 10 jours avec un œstrogène. Les saignements surviennent généralement dans les 3 jours suivant l’arrêt ; répéter pendant trois cycles consécutifs pour rétablir le cycle normal.
• Saignements utérins dysfonctionnels : 2,5–10 mg par jour pendant 5–10 jours à partir du 16e ou du 21e jour, pendant deux cycles consécutifs ; une fois les saignements contrôlés, répéter pendant deux cycles supplémentaires.
• Infertilité : 2,5–10 mg par jour à partir de la seconde moitié du cycle (14e jour).
• Syndrome prémenstruel : 2,5–10 mg par jour pendant 5–7 jours avant la fin du cycle.
• Dysménorrhée : 2,5–10 mg par jour du 5e au 25e jour du cycle.
• Endométriose légère à modérée : 10 mg trois fois par jour dès le premier jour du cycle pendant 90 jours consécutifs. De légers saignements spontanément résolutifs peuvent survenir et ne nécessitent pas de traitement hormonal supplémentaire.
• Des examens de contrôle périodiques sont recommandés. Sauf diagnostic d’endométriose, l’adjonction d’un progestatif n’est pas recommandée chez les femmes sans utérus. Le comprimé sécable peut être divisé en doses égales.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : non étudiée. Le métabolisme peut être réduit en cas d’insuffisance sévère, et une maladie hépatique sévère est une contre-indication pour l’injection.
• Insuffisance rénale : non étudiée ; aucun ajustement posologique n’est attendu.
• Adolescents : l’utilisation de l’injection n’est pas recommandée en raison du risque de diminution de la densité minérale osseuse.

Événements thromboemboliques

Une thromboembolie veineuse ou artérielle, passée ou actuelle, exclut l’injection, qui doit être arrêtée si un tel événement survient. Les comprimés n’ont pas été liés de façon causale aux troubles thrombotiques, mais ils ne sont pas recommandés chez toute personne ayant des antécédents de thromboembolie veineuse et doivent être arrêtés si elle survient.

Troubles visuels

Arrêter le traitement, et ne pas le reprendre avant qu’un examen ait été réalisé, en cas de perte de vision partielle ou complète soudaine, de protrusion soudaine de l’œil, de diplopie ou de migraine. Si l’examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, ne pas administrer à nouveau le médicament.

Saignement génital et examen

Un saignement génital d’origine inconnue doit être exploré avant le traitement, et de nouveau si un saignement apparaît de façon inattendue pendant le traitement. L’injection ne doit être débutée qu’après un examen gynécologique complet. Un examen médical régulier est conseillé pendant un traitement prolongé par progestatif, avec un suivi plus étroit des patients atteints de maladie cardiovasculaire, des fumeurs et de ceux présentant une dysfonction rénale, une épilepsie, une migraine, un diabète ou une hypertension. Avant les comprimés, le médecin passe en revue les antécédents personnels et familiaux et examine le patient, notamment la pression artérielle, l’examen des seins et du pelvis et la cytologie cervicale, afin d’exclure une néoplasie génitale ou mammaire. Les patients doivent contacter leur médecin en cas de céphalée sévère, de modifications visuelles ou de saignement vaginal.

Méningiome

Des méningiomes uniques et multiples ont été rapportés lors d’une utilisation prolongée (plusieurs années). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de méningiome conformément à la pratique clinique. Si un méningiome est diagnostiqué, la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au cas par cas, en pesant les bénéfices et les risques individuels ; dans certains cas, le méningiome a régressé après l’arrêt du traitement.

Densité minérale osseuse

L’injection abaisse l’œstrogène sérique et est associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse chez les femmes préménopausées. La perte peut être plus importante avec une utilisation plus longue et peut ne pas être entièrement réversible. L’utilisation n’est pas recommandée chez les adolescents, ni chez les femmes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose (maladie osseuse métabolique, consommation chronique d’alcool ou de tabac, anorexie mentale, antécédent maternel de fracture ostéoporotique, ou utilisation prolongée de médicaments qui réduisent la masse osseuse, tels que les anticonvulsivants ou les corticoïdes). D’autres traitements de l’endomètre doivent être envisagés pour elles.

Autres précautions

• Rétention hydrique : être prudent dans les affections que la rétention hydrique pourrait aggraver.
• Diabète : la tolérance au glucose peut diminuer, les patients diabétiques doivent donc être étroitement surveillés.
• Dépression : les patients ayant des antécédents de dépression doivent être surveillés de près.
• Effets endocriniens : avec l’injection, des symptômes de type Cushing, une suppression surrénalienne (baisse de l’ACTH et du cortisol sanguins) et une anovulation prolongée avec aménorrhée peuvent survenir. Certains marqueurs biologiques de l’activité endocrinienne peuvent diminuer ; il faut donc en informer l’anatomopathologiste lorsqu’un tissu endocervical ou endométrial est examiné.
• Chloasma : les femmes qui y sont prédisposées doivent éviter l’exposition au soleil pendant le traitement.

Excipients

L’injection contient des parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle (E218, E216), qui peuvent provoquer des réactions allergiques éventuellement retardées, et du polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions d’hypersensibilité. Elle contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 3,3 ml. Les comprimés contiennent du lactose et du saccharose (quantités indiquées sous Composition) ; le RCP donne les mises en garde correspondantes.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Comprimés pendant la grossesse : contre-indiqués, et la grossesse doit être exclue avant le début du traitement. Des doses allant jusqu’à 30 mg par jour peuvent ne pas supprimer l’ovulation ; il convient donc de conseiller des précautions appropriées aux patientes susceptibles de devenir enceintes. L’exposition in utero aux progestatifs au cours du premier trimestre a, dans certaines circonstances, été associée à des anomalies génitales chez les fœtus, et une femme qui devient enceinte doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Injection pendant la grossesse : il n’y a pas d’indication d’utilisation pendant la grossesse. La plupart des études épidémiologiques récentes ne trouvent aucun lien entre l’exposition aux doses utilisées en gynécologie et les malformations ; la découverte d’une grossesse pendant le traitement ne justifie donc pas l’interruption de la grossesse.
• Allaitement : la substance passe dans le lait. Pour l’injection aux doses utilisées en cancérologie, il n’existe pas de données cliniques et, par précaution, l’allaitement n’est pas conseillé. Le RCP des comprimés déconseille de les donner avant six semaines après l’accouchement.
• Fertilité : des études chez l’animal ont montré des effets indésirables sur la fertilité, et une anovulation prolongée avec aménorrhée peut suivre l’injection.

Effet sur la conduite

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a pas été évalué de façon systématique. Les sensations vertigineuses, la somnolence et les troubles visuels figurent parmi les effets indésirables ; les patients qui en présentent ne doivent donc pas conduire.

Suspension de Depo Prodasone : conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Les comprimés de Progevera ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Aucun des deux produits ne nécessite de manipulation en chaîne du froid. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

5 ans pour l’injection comme pour les comprimés. Une fois le flacon d’injection ouvert, la suspension doit être utilisée immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx). L’injection à 500 mg est administrée par injection intramusculaire profonde ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les comprimés à 5 mg et 10 mg se prennent à domicile et sont fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.