Медроксипрогестерон

Медроксипрогестерону ацетат — синтетичний прогестаген, за структурою споріднений з прогестероном. Він має антиестрогенну, антиандрогенну та антигонадотропну дію та виявив активність щодо гормонозалежних пухлин, зокрема гормонозалежної карциноми молочної залози. У жінок із достатнім рівнем ендогенного естрогену рекомендовані дози переводять проліферативний ендометрій у секреторний; на цьому ґрунтується гінекологічне застосування таблеток.

Механізм дії

• Ендометрій: протидіє проліферативному ефекту естрогену. У лабораторних дослідженнях він зменшує кількість ядерних естрогенових рецепторів і синтез ДНК в епітеліальних клітинах ендометрія та в деяких лініях ракових клітин спричиняє p53-залежний апоптоз.
• Гіпофіз і рівні гормонів: пригнічує гонадотропіни гіпофіза (ФСГ і ЛГ) та знижує рівні АКТГ, кортизолу, тестостерону й естрогенів у крові. Зниження естрогену зумовлене як пригніченням ФСГ, так і індукцією печінкової редуктази, яка підвищує кліренс тестостерону та зменшує перетворення андрогенів на естрогени.
• Інші ефекти: спостерігалася андрогенна й анаболічна дія, але значущої естрогенної активності в нього немає.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медроксипрогестерону ацетат при пероральному прийомі всмоктується швидко, максимальна концентрація досягається через 2–4 години. Їжа підвищує біодоступність: доза 10 мг, прийнята безпосередньо перед їжею або одразу після неї, підвищила середню максимальну концентрацію на 51% і 77%, а середню AUC — на 18% і 33% без зміни періоду напіввиведення. Після внутрішньом’язового введення депо-форми всмоктування повільне, максимальні рівні досягаються приблизно через 5 днів, середній період напіввиведення становить близько 24 днів (значення DrugBank для внутрішньом’язового шляху введення; власні дані суспензії 500 мг слід дивитися в її SmPC).
• Розподіл: приблизно на 90% зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном, і не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони. Незв’язана фракція модулює фармакологічну відповідь.
• Метаболізм: після перорального прийому здебільшого метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання кільця А та/або бічного ланцюга з подальшою кон’югацією; виявлено щонайменше 16 метаболітів. Основним ферментом, що бере участь, є CYP3A4.
• Виведення: більшість метаболітів виводиться із сечею у вигляді глюкуронідних кон’югатів, менша частина — у вигляді сульфатів. Період напіввиведення пероральної форми становить 12–17 годин.
• Особливі групи пацієнтів: клінічних досліджень при захворюваннях печінки чи нирок не проводилося. Оскільки виведення майже повністю відбувається шляхом печінкового метаболізму, метаболізм стероїдів при тяжкій печінковій недостатності може бути знижений; корекція дози при нирковій недостатності, як очікується, не буде потрібна.

Медроксипрогестерону ацетат дозволений до застосування на національному рівні в ЄС у вигляді окремих препаратів з різними показаннями.

• Depo Prodasone 500 мг, суспензія для ін’єкцій (Франція): гормональне лікування деяких гормонозалежних видів раку.
  • Метастатичний рак молочної залози після неефективності селективних модуляторів естрогенових рецепторів (СМЕР), інгібіторів ароматази та/або фулвестранту.
  • Рецидивний або метастатичний ендометріоїдний рак ендометрія.
• Progevera, таблетки 5 мг і 10 мг (Іспанія): гінекологічні захворювання.
  • Доповнення до терапії естрогенами у жінок у менопаузі, яким не проводили гістеректомію.
  • Вторинна аменорея після виключення вагітності.
  • Дисфункціональні маткові кровотечі (менометрорагія).
  • Безпліддя, причиною якого є недостатність функції жовтого тіла.
  • Передменструальний синдром.
  • Дисменорея.
  • Ендометріоз легкого і середнього ступеня тяжкості.

Depo Prodasone, ін’єкція

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Венозна тромбоемболія в теперішній час або в минулому (флебіт, легенева емболія).
• Артеріальні тромбоемболічні події в теперішній час або в минулому, зокрема інфаркт міокарда та інсульт.
• Тяжке захворювання печінки або виражені відхилення печінкових проб.
• Генітальна кровотеча нез’ясованої причини.
• Одночасне застосування звіробою.

Progevera, таблетки

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність або підозра на вагітність.
• Рак молочної залози в минулому або підозра на нього.
• Патологічна маткова кровотеча до встановлення остаточного діагнозу та виключення злоякісного новоутворення статевих шляхів.
• Ідіопатична венозна тромбоемболія в теперішній час або в анамнезі (тромбоз глибоких вен, легенева емболія).
• Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі до нормалізації печінкових проб.
• Завмерла вагітність.
• Тяжка артеріальна гіпертензія.
• Порфірія.

У SmPC двох препаратів наведено різні реакції, тому їх подано окремо.

Depo Prodasone, ін’єкція

Дуже часті (≥1/10): не зазначено.

Часті (≥1/100 до <1/10): коливання маси тіла, підвищений апетит, безсоння, головний біль, запаморочення, тремор, блювання, запор, нудота, гіпергідроз, еректильна дисфункція, реакції в місці ін’єкції, набряки, затримка рідини, втомлюваність.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кортикоїдоподібні (кушингоїдні) ефекти, погіршення перебігу цукрового діабету, депресія, зміна лібідо, застійна серцева недостатність, тромбофлебіт, легенева емболія, діарея, сухість у роті, акне, гірсутизм, ангіоневротичний набряк, біль у молочних залозах, біль або болючість у місці ін’єкції, м’язові спазми.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): лікарська гіперчутливість, нервозність, церебральний інфаркт, сонливість, інфаркт міокарда, емболія та тромбоз, холестатична жовтяниця, алопеція, висип, нездужання, гарячка, остеопороз та остеопоротичні переломи, зниження толерантності до глюкози, підвищення артеріального тиску.

Частота невідома: анафілактичні та анафілактоїдні реакції, тривала ановуляція, сплутаність свідомості, втрата концентрації уваги, ефекти адренергічного типу, тромбоз та емболія судин сітківки, погіршення зору, діабетична катаракта, тахікардія, серцебиття, посилення симптомів венозної недостатності нижніх кінцівок, бронхоспазм, порушення з боку печінки, набута ліподистрофія, кропив’янка, свербіж, хлоазма, глюкозурія, аменорея, ерозія шийки матки, галакторея, порушення менструального циклу, зміна цервікальних секретів, стійка атрофія або вузол у місці ін’єкції, відхилення печінкових проб, зниження рівня АКТГ і кортизолу в крові, зниження рівнів стероїдів, гонадотропінів і білків, що зв’язують статеві гормони, в плазмі та сечі, менінгіома.

Progevera, таблетки

Дуже часті: головний біль, нудота, дисфункціональні маткові кровотечі (нерегулярні, рясніші, скупіші або між менструаціями).

Часті: лікарська гіперчутливість, депресія, безсоння, нервозність, запаморочення, алопеція, акне, кропив’янка, свербіж, виділення із шийки матки, біль і болючість молочних залоз, підвищення температури, втомлюваність, збільшення маси тіла.

Нечасті: сонливість, гірсутизм, галакторея, набряки, затримка рідини.

Рідкісні: анафілактичні та анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, емболія та тромбоз, висип, зниження толерантності до глюкози.

Частота невідома: тривала ановуляція, жовтяниця та холестатична жовтяниця, аменорея, ерозія шийки матки, зниження маси тіла.

Тромбоемболічні події (зокрема церебральний інфаркт, інфаркт міокарда та легенева емболія), анафілактичні реакції, холестатична жовтяниця та порушення зору потребують невідкладної медичної допомоги. Менінгіома, остеопороз та остеопоротичні переломи, а також реакції в місці ін’єкції були виявлені після виходу препарату на ринок.

Медроксипрогестерону ацетат метаболізується переважно CYP3A4, а речовини, що індукують ферменти печінки, можуть знижувати його рівні.

• Звіробій (Hypericum perforatum): протипоказана комбінація з ін’єкцією. Знижує рівні медроксипрогестерону ацетату внаслідок індукції ферментів, з ризиком послаблення або втрати ефекту. У SmPC таблеток наведено таке саме застереження щодо рослинних препаратів, що його містять.
• Індуктори ферментів (не рекомендуються при застосуванні ін’єкції): протисудомні засоби (фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, карбамазепін, окскарбазепін, есликарбазепін), рифабутин, рифампіцин, невірапін, ефавіренз, дабрафеніб та ензалутамід знижують ефективність через посилення печінкового метаболізму.
• Нелфінавір і ритонавір: не рекомендуються. Хоча вони є сильними інгібіторами CYP3A4, щодо стероїдних гормонів вони поводяться як індуктори та можуть знижувати ефективність.
• Бозентан: потрібна обережність, оскільки він може знижувати ефективність. Рекомендується клінічний контроль із корекцією дози гормону за потреби під час і після застосування бозентану.
• Аміноглутетимід: при високих пероральних дозах медроксипрогестерону ацетату може значно знижувати рівні в сироватці та ефективність.
• Гіпоглікемічні засоби: зниження толерантності до глюкози може потребувати вищої дози пероральних гіпоглікемічних засобів.
• Антикоагулянти: прогестагени можуть впливати на фактори згортання, тому дія антикоагулянтів може бути втрачена.
• Їжа: таблетки, прийняті з їжею, всмоктуються краще (див. «Фармакокінетика»).
• У SmPC ін’єкції перелічено інші комбінації, що потребують застережних заходів; перед призначенням його слід перевірити.

Суспензію 500 мг вводять лише шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції; таблетки приймають перорально. Згідно з французьким SmPC, доза ін’єкції залежить від типу та стадії пухлини.

Ін’єкція Depo Prodasone (рак)

• Метастатичний рак молочної залози: 500 мг щодня протягом 4 тижнів як початкове лікування, потім 500 мг двічі на тиждень як підтримувальне.
• Рак ендометрія: від 500 до 1 000 мг на тиждень.
• Спосіб введення: ніколи не вводити внутрішньовенно. Перед використанням флакон добре збовтати та дотримуватися суворої асептики.

Таблетки Progevera (гінекологія)

• Менопауза: 5–10 мг щодня протягом останніх 10–14 днів терапії естрогенами. При комбінованому лікуванні естрогеном і прогестагеном слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом якомога коротшого часу та регулярно переглядати лікування.
• Вторинна аменорея: 2,5–10 мг щодня протягом 5–10 днів, починаючи з 16-го або 21-го дня циклу. При атрофії ендометрія — 10 мг щодня протягом 10 днів разом з естрогеном. Кровотеча зазвичай настає протягом 3 днів після припинення прийому; для відновлення нормального циклу повторювати протягом трьох послідовних циклів.
• Дисфункціональні маткові кровотечі: 2,5–10 мг щодня протягом 5–10 днів з 16-го або 21-го дня впродовж двох послідовних циклів; після зупинки кровотечі повторити ще протягом двох циклів.
• Безпліддя: 2,5–10 мг щодня з другої половини циклу (14-й день).
• Передменструальний синдром: 2,5–10 мг щодня протягом 5–7 днів до кінця циклу.
• Дисменорея: 2,5–10 мг щодня з 5-го по 25-й день циклу.
• Ендометріоз легкого і середнього ступеня тяжкості: 10 мг тричі на день з першого дня циклу протягом 90 послідовних днів. Може виникнути незначна кровотеча, що минає самостійно та не потребує додаткової гормональної терапії.
• Рекомендуються періодичні огляди. Якщо ендометріоз не діагностовано, додавання прогестагену жінкам без матки не рекомендується. Таблетку з рискою можна ділити на рівні дози.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: не вивчалася. При тяжкій недостатності метаболізм може бути знижений, а тяжке захворювання печінки є протипоказанням для ін’єкції.
• Ниркова недостатність: не вивчалася; корекція дози, як очікується, не буде потрібна.
• Підлітки: застосування ін’єкції не рекомендується через ризик зниження мінеральної щільності кісткової тканини.

Тромбоемболічні події

Венозна або артеріальна тромбоемболія в минулому чи в теперішній час виключає застосування ін’єкції, і у разі виникнення такої події її введення необхідно припинити. Причинний зв’язок таблеток із тромботичними порушеннями не встановлено, проте їх не рекомендують особам із венозною тромбоемболією в анамнезі, а в разі її розвитку прийом слід припинити.

Порушення зору

У разі раптової часткової або повної втрати зору, раптового випинання ока, подвоєння в очах чи мігрені лікування припиняють і не відновлюють до проведення обстеження. Якщо обстеження виявляє набряк диска зорового нерва або ураження судин сітківки, препарат повторно не вводять.

Генітальна кровотеча та обстеження

Генітальну кровотечу невідомої причини необхідно з’ясувати до початку лікування, а також повторно, якщо під час лікування несподівано з’являється кровотеча. Ін’єкцію слід починати лише після повного гінекологічного обстеження. При тривалому лікуванні прогестагенами рекомендується регулярне медичне обстеження з ретельнішим спостереженням за пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями, курцями, а також пацієнтами з порушенням функції нирок, епілепсією, мігренню, діабетом або гіпертензією. Перед призначенням таблеток лікар вивчає особистий і сімейний анамнез та обстежує пацієнта, зокрема вимірює артеріальний тиск, оглядає молочні залози й органи малого таза та проводить цитологічне дослідження шийки матки, щоб виключити новоутворення статевих органів або молочної залози. Пацієнтам слід звернутися до лікаря у разі сильного головного болю, порушень зору або вагінальної кровотечі.

Менінгіома

При тривалому застосуванні (протягом кількох років) повідомлялося про поодинокі та множинні менінгіоми. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів менінгіоми відповідно до клінічної практики. Якщо діагностовано менінгіому, необхідність продовження лікування потрібно переглядати в кожному випадку окремо, зважуючи індивідуальну користь і ризики; в деяких випадках менінгіома регресувала після припинення лікування.

Мінеральна щільність кісткової тканини

Ін’єкція знижує рівень естрогену в сироватці та пов’язана зі значним зниженням мінеральної щільності кісткової тканини в жінок у пременопаузі. Втрата може бути більшою при тривалішому застосуванні й може бути не повністю оборотною. Застосування не рекомендується підліткам, а також жінкам із факторами ризику остеопорозу (метаболічне захворювання кісток, хронічне вживання алкоголю чи тютюну, нервова анорексія, остеопоротичний перелом у матері в анамнезі або тривале застосування лікарських засобів, що знижують кісткову масу, таких як протисудомні засоби чи кортикостероїди). Для них слід розглянути інші методи лікування ендометрія.

Інші запобіжні заходи

• Затримка рідини: дотримуватися обережності при станах, які можуть погіршитися через затримку рідини.
• Діабет: толерантність до глюкози може знижуватися, тому пацієнти з діабетом потребують ретельного спостереження.
• Депресія: за пацієнтами з депресією в анамнезі слід уважно спостерігати.
• Ендокринні ефекти: при застосуванні ін’єкції можуть виникати кушингоїдні симптоми, пригнічення функції надниркових залоз (зниження АКТГ і кортизолу в крові) та тривала ановуляція з аменореєю. Деякі лабораторні маркери ендокринної активності можуть знижуватися, тому при дослідженні ендоцервікальної або ендометріальної тканини слід повідомити про це патологоанатома.
• Хлоазма: жінкам, схильним до неї, слід уникати перебування на сонці під час лікування.

Допоміжні речовини

Ін’єкція містить метил- і пропілпарагідроксибензоати (E218, E216), які можуть спричиняти алергічні реакції, зокрема сповільнені, та полісорбат 80, який може спричиняти реакції гіперчутливості. Вона містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон об’ємом 3,3 мл. Таблетки містять лактозу та сахарозу (кількості наведено в розділі «Склад»); відповідні застереження наведено в SmPC.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Таблетки при вагітності: протипоказані, і перед початком лікування вагітність необхідно виключити. Дози до 30 мг на день можуть не пригнічувати овуляцію, тому пацієнток, які можуть завагітніти, слід поінформувати про відповідні запобіжні заходи. Внутрішньоутробний вплив прогестагенів протягом першого триместру в деяких випадках пов’язували з аномаліями статевих органів у плодів, і жінку, в якої настала вагітність, слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Ін’єкція при вагітності: показань до застосування при вагітності немає. Більшість нещодавніх епідеміологічних досліджень не виявляють зв’язку між впливом доз, що застосовуються в гінекології, і вадами розвитку, тому виявлення вагітності під час лікування не є підставою для її переривання.
• Годування груддю: речовина проникає в молоко. Для ін’єкції в дозах, що застосовуються при раку, клінічних даних немає, і як запобіжний захід годування груддю не рекомендується. У SmPC таблеток не рекомендується призначати їх раніше ніж через шість тижнів після пологів.
• Фертильність: у дослідженнях на тваринах виявлено несприятливі ефекти щодо фертильності, а після ін’єкції може настати тривала ановуляція з аменореєю.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами систематично не оцінювався. Запаморочення, сонливість і порушення зору зазначені серед побічних ефектів, тому пацієнтам, у яких вони виникають, не слід керувати транспортними засобами.

Суспензія Depo Prodasone: зберігати при температурі не вище 25 °C. Таблетки Progevera не потребують особливих умов зберігання. Жоден із препаратів не потребує поводження в умовах холодового ланцюга. Зберігати в недоступному та невидимому для дітей місці.

5 років як для ін’єкції, так і для таблеток. Після відкриття флакона з ін’єкцією суспензію слід використати одразу.

Тільки за рецептом (Rx). Ін’єкція 500 мг вводиться шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції, тому постачається до лікарні або клініки, де її вводять. Таблетки 5 мг і 10 мг приймають удома; вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.