Medrossiprogesterone

Il medrossiprogesterone acetato è un progestinico sintetico, strutturalmente correlato al progesterone. Ha effetti antiestrogenici, antiandrogenici e antigonadotropici e ha mostrato attività contro i tumori ormono-dipendenti, compreso il carcinoma mammario ormono-dipendente. Nelle donne con estrogeni endogeni adeguati, le dosi raccomandate trasformano un endometrio proliferativo in uno secretivo, il che costituisce la base dell’uso ginecologico delle compresse.

Meccanismo d’azione

• Endometrio: si oppone all’effetto proliferativo degli estrogeni. In studi di laboratorio riduce i recettori nucleari degli estrogeni e la sintesi di DNA nelle cellule epiteliali endometriali e, in alcune linee cellulari tumorali, induce apoptosi p53-dipendente.
• Ipofisi e livelli ormonali: inibisce le gonadotropine ipofisarie (FSH e LH) e riduce i livelli ematici di ACTH, cortisolo, testosterone ed estrogeni. La diminuzione degli estrogeni deriva sia dall’inibizione dell’FSH sia dall’induzione di una reduttasi epatica, che aumenta la clearance del testosterone e riduce la conversione degli androgeni in estrogeni.
• Altre azioni: sono stati osservati effetti androgenici e anabolizzanti, ma non ha un’attività estrogenica significativa.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il medrossiprogesterone acetato per via orale è assorbito rapidamente e raggiunge il picco dopo 2–4 ore. Il cibo aumenta la biodisponibilità: una dose da 10 mg assunta subito prima o subito dopo un pasto ha aumentato la concentrazione massima media del 51% e del 77% e l’AUC media del 18% e del 33%, senza modifica dell’emivita. Dopo iniezione intramuscolare di una formulazione depot l’assorbimento è lento, con livelli di picco dopo circa 5 giorni e un’emivita di eliminazione media di circa 24 giorni (valori di DrugBank per la via intramuscolare; per i dati propri della sospensione da 500 mg si deve consultare il RCP).
• Distribuzione: circa il 90% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, e non alla globulina legante gli ormoni sessuali. La frazione non legata modula la risposta farmacologica.
• Metabolismo: dopo una dose orale viene metabolizzato soprattutto nel fegato, mediante idrossilazione dell’anello A e/o della catena laterale seguita da coniugazione; sono stati identificati almeno 16 metaboliti. Il CYP3A4 è il principale enzima coinvolto.
• Eliminazione: la maggior parte dei metaboliti è escreta nelle urine come coniugati glucuronidi e una minoranza come solfati. L’emivita di eliminazione della forma orale è di 12–17 ore.
• Popolazioni speciali: nessuno studio clinico ha valutato le malattie del fegato o del rene. Poiché l’eliminazione avviene quasi interamente per metabolismo epatico, il metabolismo degli steroidi può essere ridotto nell’insufficienza epatica grave; non è previsto che sia necessario alcun aggiustamento della dose nell’insufficienza renale.

Il medrossiprogesterone acetato è autorizzato a livello nazionale nell’UE come prodotti distinti con indicazioni diverse.

• Depo Prodasone 500 mg sospensione iniettabile (Francia): trattamento ormonale di alcuni tumori ormono-dipendenti.
  • Carcinoma mammario metastatico, dopo fallimento dei modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM), degli inibitori dell’aromatasi e/o del fulvestrant.
  • Carcinoma endometriale endometrioide ricorrente o metastatico.
• Progevera compresse da 5 mg e 10 mg (Spagna): disturbi ginecologici.
  • Terapia aggiuntiva alla terapia estrogenica nelle donne in menopausa non sottoposte a isterectomia.
  • Amenorrea secondaria, una volta esclusa la gravidanza.
  • Sanguinamento uterino disfunzionale (menometrorragia).
  • Infertilità quando la causa è una scarsa funzione del corpo luteo.
  • Sindrome premestruale.
  • Dismenorrea.
  • Endometriosi da lieve a moderata.

Depo Prodasone iniezione

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Tromboembolia venosa in atto o pregressa (flebite, embolia polmonare).
• Eventi tromboembolici arteriosi in atto o pregressi, in particolare infarto del miocardio e ictus.
• Grave malattia epatica o gravi anomalie dei test epatici.
• Sanguinamento genitale di causa non diagnosticata.
• Uso concomitante di erba di San Giovanni.

Progevera compresse

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o sospetta gravidanza.
• Carcinoma mammario, pregresso o sospetto.
• Sanguinamento uterino anomalo fino a quando non sia stata formulata una diagnosi definitiva ed esclusa una neoplasia maligna del tratto genitale.
• Tromboembolia venosa idiopatica in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Malattia epatica acuta, o anamnesi di malattia epatica fino a quando i test di funzionalità epatica non siano tornati alla normalità.
• Aborto interno.
• Ipertensione arteriosa grave.
• Porfiria.

I RCP dei due prodotti elencano reazioni diverse, per cui sono riportate separatamente.

Depo Prodasone iniezione

Molto comuni (≥1/10): nessuna elencata.

Comuni (≥1/100, <1/10): fluttuazione del peso, aumento dell’appetito, insonnia, cefalea, capogiro, tremore, vomito, stitichezza, nausea, iperidrosi, disfunzione erettile, reazioni nella sede di iniezione, edema, ritenzione di liquidi, affaticamento.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): effetti di tipo corticoide (di tipo Cushing), peggioramento del diabete mellito, depressione, variazione della libido, insufficienza cardiaca congestizia, tromboflebite, embolia polmonare, diarrea, secchezza delle fauci, acne, irsutismo, angioedema, dolore al seno, dolore o dolorabilità nella sede di iniezione, spasmi muscolari.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): ipersensibilità al farmaco, nervosismo, infarto cerebrale, sonnolenza, infarto del miocardio, embolia e trombosi, ittero colestatico, alopecia, eruzione cutanea, malessere, febbre, osteoporosi e fratture osteoporotiche, ridotta tolleranza al glucosio, aumento della pressione arteriosa.

Non nota: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, anovulazione prolungata, stato confusionale, perdita di concentrazione, effetti di tipo adrenergico, trombosi ed embolia retiniche, peggioramento della vista, cataratta diabetica, tachicardia, palpitazioni, peggioramento dei sintomi dell’insufficienza venosa degli arti inferiori, broncospasmo, disturbi epatici, lipodistrofia acquisita, orticaria, prurito, cloasma, glicosuria, amenorrea, erosione cervicale, galattorrea, disturbi del ciclo mestruale, alterazione delle secrezioni cervicali, atrofia o nodulo persistente nella sede di iniezione, test di funzionalità epatica anomali, riduzione di ACTH e cortisolo nel sangue, riduzione dei livelli plasmatici e urinari di steroidi, gonadotropine e proteine leganti gli ormoni sessuali, meningioma.

Progevera compresse

Molto comuni: cefalea, nausea, sanguinamento uterino disfunzionale (irregolare, più abbondante, più scarso o tra un ciclo e l’altro).

Comuni: ipersensibilità al farmaco, depressione, insonnia, nervosismo, capogiro, alopecia, acne, orticaria, prurito, perdite cervicali, dolore e dolorabilità al seno, aumento della temperatura, affaticamento, aumento di peso.

Non comuni: sonnolenza, irsutismo, galattorrea, edema, ritenzione di liquidi.

Rari: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, angioedema, embolia e trombosi, eruzione cutanea, ridotta tolleranza al glucosio.

Non nota: anovulazione prolungata, ittero e ittero colestatico, amenorrea, erosione cervicale, diminuzione di peso.

Gli eventi tromboembolici (compresi infarto cerebrale, infarto del miocardio ed embolia polmonare), le reazioni anafilattiche, l’ittero colestatico e i disturbi visivi richiedono un’attenzione medica urgente. Meningioma, osteoporosi e fratture osteoporotiche e reazioni nella sede di iniezione sono stati identificati dopo la commercializzazione.

Il medrossiprogesterone acetato è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e le sostanze che inducono gli enzimi epatici possono ridurne i livelli.

• Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): associazione controindicata con l’iniezione. Riduce i livelli di medrossiprogesterone acetato per induzione enzimatica, con rischio di effetto ridotto o perso. Il RCP delle compresse riporta la stessa avvertenza per i preparati a base di erbe che la contengono.
• Medicinali induttori enzimatici (non raccomandati con l’iniezione): anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina), rifabutina, rifampicina, nevirapina, efavirenz, dabrafenib ed enzalutamide riducono l’efficacia aumentando il metabolismo epatico.
• Nelfinavir e ritonavir: non raccomandati. Pur essendo potenti inibitori del CYP3A4, si comportano come induttori con gli ormoni steroidei e possono ridurre l’efficacia.
• Bosentan: è necessaria cautela, poiché può ridurre l’efficacia. Si consiglia il monitoraggio clinico, con aggiustamento della dose dell’ormone se necessario durante e dopo bosentan.
• Aminoglutetimide: con dosi orali elevate di medrossiprogesterone acetato può ridurre significativamente i livelli sierici e l’efficacia.
• Medicinali ipoglicemizzanti: la ridotta tolleranza al glucosio può richiedere una dose più alta di ipoglicemizzanti orali.
• Anticoagulanti: i progestinici possono influire sui fattori della coagulazione, per cui l’effetto degli anticoagulanti può andare perso.
• Cibo: le compresse assunte con il cibo sono assorbite meglio (vedere Farmacocinetica).
• Il RCP dell’iniezione elenca altre associazioni che richiedono precauzioni; va consultato prima della prescrizione.

La sospensione da 500 mg è somministrata solo mediante iniezione intramuscolare profonda; le compresse si assumono per via orale. Secondo il RCP francese, la dose dell’iniezione varia con il tipo e lo stadio del tumore.

Depo Prodasone iniezione (tumori)

• Carcinoma mammario metastatico: 500 mg al giorno per 4 settimane come trattamento iniziale, poi 500 mg due volte alla settimana come mantenimento.
• Carcinoma endometriale: da 500 a 1.000 mg alla settimana.
• Modo di somministrazione: non iniettare mai per via endovenosa. Agitare bene il flaconcino prima dell’uso e osservare una rigorosa asepsi.

Progevera compresse (ginecologia)

• Menopausa: 5–10 mg al giorno per gli ultimi 10–14 giorni della terapia estrogenica. Il trattamento combinato estrogeno–progestinico deve usare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile ed essere rivalutato regolarmente.
• Amenorrea secondaria: 2,5–10 mg al giorno per 5–10 giorni, a partire dal 16° o 21° giorno del ciclo. In caso di atrofia endometriale, 10 mg al giorno per 10 giorni insieme a un estrogeno. Il sanguinamento di solito segue entro 3 giorni dalla sospensione; ripetere per tre cicli consecutivi per ripristinare il ciclo normale.
• Sanguinamento uterino disfunzionale: 2,5–10 mg al giorno per 5–10 giorni dal 16° o 21° giorno, per due cicli consecutivi; una volta controllato il sanguinamento, ripetere per altri due cicli.
• Infertilità: 2,5–10 mg al giorno a partire dalla seconda metà del ciclo (14° giorno).
• Sindrome premestruale: 2,5–10 mg al giorno per 5–7 giorni prima della fine del ciclo.
• Dismenorrea: 2,5–10 mg al giorno dal 5° al 25° giorno del ciclo.
• Endometriosi da lieve a moderata: 10 mg tre volte al giorno dal primo giorno del ciclo per 90 giorni consecutivi. Può verificarsi un lieve sanguinamento autolimitante che non richiede ulteriore terapia ormonale.
• Si raccomandano controlli periodici. A meno che sia stata diagnosticata un’endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata nelle donne senza utero. La compressa con linea di frattura può essere divisa in dosi uguali.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: non studiata. Il metabolismo può essere ridotto nella compromissione grave e la grave malattia epatica è una controindicazione per l’iniezione.
• Compromissione renale: non studiata; non è previsto che sia necessario alcun aggiustamento della dose.
• Adolescenti: l’uso dell’iniezione non è raccomandato a causa del rischio di riduzione della densità minerale ossea.

Eventi tromboembolici

Una tromboembolia venosa o arteriosa, pregressa o in atto, esclude l’iniezione, che deve essere sospesa se si verifica un evento di questo tipo. Le compresse non sono state associate in modo causale a disturbi trombotici, ma non sono raccomandate in chi ha avuto una precedente tromboembolia venosa e vanno sospese se questa si sviluppa.

Disturbi visivi

Interrompere il trattamento e non riprenderlo fino a quando non sia stato eseguito un esame, in caso di perdita improvvisa parziale o completa della vista, protrusione improvvisa dell’occhio, diplopia o emicrania. Se l’esame mostra papilledema o lesioni vascolari retiniche, non somministrare nuovamente il medicinale.

Sanguinamento genitale ed esame

Il sanguinamento genitale di causa sconosciuta deve essere indagato prima del trattamento e di nuovo se compare un sanguinamento inatteso durante il trattamento. L’iniezione deve essere iniziata solo dopo una visita ginecologica completa. Durante un trattamento prolungato con progestinici si consiglia un controllo medico regolare, con un follow-up più stretto dei pazienti con malattia cardiovascolare, dei fumatori e di quelli con disfunzione renale, epilessia, emicrania, diabete o ipertensione. Prima delle compresse, il medico esamina l’anamnesi personale e familiare e visita il paziente, comprese pressione arteriosa, esame del seno e pelvico e citologia cervicale, per escludere una neoplasia genitale o mammaria. I pazienti devono contattare il medico in caso di forte cefalea, alterazioni della vista o sanguinamento vaginale.

Meningioma

Sono stati segnalati meningiomi singoli e multipli con l’uso prolungato (diversi anni). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di meningioma secondo la pratica clinica. Se viene diagnosticato un meningioma, la necessità di proseguire il trattamento deve essere rivalutata caso per caso, valutando i benefici e i rischi individuali; in alcuni casi il meningioma è regredito dopo la sospensione del trattamento.

Densità minerale ossea

L’iniezione riduce gli estrogeni sierici ed è associata a una diminuzione significativa della densità minerale ossea nelle donne in premenopausa. La perdita può essere maggiore con un uso più lungo e potrebbe non essere completamente reversibile. L’uso non è raccomandato negli adolescenti né nelle donne con fattori di rischio per l’osteoporosi (malattia metabolica dell’osso, consumo cronico di alcol o tabacco, anoressia nervosa, anamnesi materna di frattura osteoporotica o uso a lungo termine di medicinali che riducono la massa ossea, come anticonvulsivanti o corticosteroidi). Per loro devono essere considerati altri trattamenti endometriali.

Altre precauzioni

• Ritenzione di liquidi: prestare attenzione nelle condizioni che potrebbero peggiorare con la ritenzione di liquidi.
• Diabete: la tolleranza al glucosio può diminuire, per cui i pazienti diabetici necessitano di un attento monitoraggio.
• Depressione: i pazienti con anamnesi di depressione devono essere osservati attentamente.
• Effetti endocrini: con l’iniezione possono verificarsi sintomi di tipo Cushing, soppressione surrenalica (riduzione di ACTH e cortisolo nel sangue) e anovulazione prolungata con amenorrea. Alcuni marcatori di laboratorio dell’attività endocrina possono diminuire, per cui il patologo deve essere informato quando si esamina tessuto endocervicale o endometriale.
• Cloasma: le donne predisposte devono evitare l’esposizione al sole durante il trattamento.

Eccipienti

L’iniezione contiene metile e propile paraidrossibenzoato (E218, E216), che possono causare reazioni allergiche anche ritardate, e polisorbato 80, che può causare reazioni di ipersensibilità. Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino da 3,3 ml. Le compresse contengono lattosio e saccarosio (quantità alla voce Composizione); il RCP riporta le relative avvertenze.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Compresse in gravidanza: controindicate, e la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento. Dosi fino a 30 mg al giorno potrebbero non sopprimere l’ovulazione, per cui le pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza devono essere informate sulle precauzioni appropriate. L’esposizione in utero ai progestinici nel primo trimestre è stata associata, in alcune circostanze, ad anomalie genitali nei feti e una donna che inizia una gravidanza deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
• Iniezione in gravidanza: non vi è alcuna indicazione all’uso in gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici recenti non trova alcun legame tra l’esposizione alle dosi utilizzate in ginecologia e le malformazioni, per cui il riscontro di una gravidanza durante il trattamento non giustifica l’interruzione della gravidanza.
• Allattamento: la sostanza passa nel latte. Per l’iniezione alle dosi oncologiche non vi sono dati clinici e, per precauzione, l’allattamento non è consigliato. Il RCP delle compresse sconsiglia di somministrarle prima di sei settimane dopo il parto.
• Fertilità: gli studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità e dopo l’iniezione può seguire un’anovulazione prolungata con amenorrea.

Effetti sulla guida

L’effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato valutato in modo sistematico. Capogiro, sonnolenza e disturbi visivi sono elencati tra gli effetti indesiderati, per cui i pazienti che li manifestano non devono guidare.

Sospensione di Depo Prodasone: conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Le compresse di Progevera non richiedono particolari condizioni di conservazione. Nessuno dei due prodotti richiede la gestione in catena del freddo. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

5 anni sia per l’iniezione sia per le compresse. Una volta aperto un flaconcino di iniezione, la sospensione deve essere usata immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’iniezione da 500 mg è somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda, per cui viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Le compresse da 5 mg e 10 mg sono assunte a domicilio e vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.