Medroxyprogesteron

Medroxyprogesteronacetaat is een synthetisch progestageen, structureel verwant aan progesteron. Het heeft anti-oestrogene, anti-androgene en anti-gonadotrope effecten en heeft activiteit tegen hormoonafhankelijke tumoren aangetoond, waaronder hormoonafhankelijk mammacarcinoom. Bij vrouwen met voldoende endogeen oestrogeen zetten de aanbevolen doses een proliferatief endometrium om in een secretoir endometrium; dit vormt de basis van het gynaecologische gebruik van de tabletten.

Werkingsmechanisme

• Endometrium: het werkt het proliferatieve effect van oestrogeen tegen. In laboratoriumstudies vermindert het nucleaire oestrogeenreceptoren en DNA-synthese in epitheelcellen van het endometrium en induceert het in sommige kankercellijnen p53-afhankelijke apoptose.
• Hypofyse en hormoonspiegels: het remt de hypofysaire gonadotrofinen (FSH en LH) en verlaagt de bloedspiegels van ACTH, cortisol, testosteron en oestrogenen. De daling van oestrogeen volgt zowel uit FSH-remming als uit inductie van een reductase in de lever, wat de testosteronklaring verhoogt en de omzetting van androgenen in oestrogenen vermindert.
• Overige effecten: androgene en anabole effecten zijn waargenomen, maar het heeft geen significante oestrogene activiteit.

Farmacokinetiek

• Absorptie: oraal medroxyprogesteronacetaat wordt snel geabsorbeerd en bereikt na 2–4 uur de piek. Voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid: een dosis van 10 mg, vlak vóór of vlak na een maaltijd ingenomen, verhoogde de gemiddelde piekconcentratie met 51% en 77% en de gemiddelde AUC met 18% en 33%, zonder verandering van de halfwaardetijd. Na intramusculaire injectie van een depotformulering verloopt de absorptie langzaam, met piekspiegels na ongeveer 5 dagen en een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 dagen (DrugBank-waarden voor de intramusculaire route; voor de eigen gegevens van de suspensie van 500 mg moet de SmPC worden geraadpleegd).
• Distributie: ongeveer 90% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine, en niet aan het geslachtshormoonbindend globuline. De ongebonden fractie moduleert de farmacologische respons.
• Metabolisme: na een orale dosis wordt het grotendeels in de lever gemetaboliseerd, door hydroxylering van de A-ring en/of de zijketen gevolgd door conjugatie; er zijn ten minste 16 metabolieten geïdentificeerd. CYP3A4 is het belangrijkste betrokken enzym.
• Eliminatie: de meeste metabolieten worden in de urine uitgescheiden als glucuronideconjugaten en een minderheid als sulfaten. De eliminatiehalfwaardetijd van de orale vorm bedraagt 12–17 uur.
• Speciale populaties: er zijn geen klinische studies naar lever- of nierziekte uitgevoerd. Omdat de eliminatie vrijwel geheel via hepatisch metabolisme verloopt, kan het steroïdmetabolisme bij ernstige leverfunctiestoornis verminderd zijn; bij nierfunctiestoornis wordt geen dosisaanpassing verwacht.

Medroxyprogesteronacetaat is in de EU nationaal geregistreerd als afzonderlijke producten met verschillende indicaties.

• Depo Prodasone 500 mg suspensie voor injectie (Frankrijk): hormonale behandeling van bepaalde hormoonafhankelijke vormen van kanker.
  • Gemetastaseerde borstkanker, na falen van selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM’s), aromataseremmers en/of fulvestrant.
  • Recidiverend of gemetastaseerd endometrioïd endometriumcarcinoom.
• Progevera tabletten van 5 mg en 10 mg (Spanje): gynaecologische aandoeningen.
  • Aanvulling op oestrogeentherapie bij menopauzale vrouwen bij wie geen hysterectomie is verricht.
  • Secundaire amenorroe, nadat zwangerschap is uitgesloten.
  • Disfunctionele uteriene bloedingen (menometrorragie).
  • Infertiliteit waarbij een slechte werking van het corpus luteum de oorzaak is.
  • Premenstrueel syndroom.
  • Dysmenorroe.
  • Milde tot matige endometriose.

Depo Prodasone injectie

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Huidige of eerdere veneuze trombo-embolie (flebitis, longembolie).
• Huidige of eerdere arteriële trombo-embolische voorvallen, in het bijzonder myocardinfarct en beroerte.
• Ernstige leverziekte of ernstige afwijkingen in de leverfunctietests.
• Genitale bloeding van onbekende oorzaak.
• Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid.

Progevera tabletten

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap of vermoeden van zwangerschap.
• Borstkanker, in het verleden of vermoed.
• Abnormale uteriene bloeding totdat een definitieve diagnose is gesteld en maligniteit van het genitale kanaal is uitgesloten.
• Huidige of eerdere idiopathische veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie).
• Acute leverziekte, of een voorgeschiedenis van leverziekte totdat de leverfunctietests weer normaal zijn.
• Stille miskraam.
• Ernstige arteriële hypertensie.
• Porfyrie.

In de SmPC’s van de twee producten staan verschillende reacties vermeld, daarom worden ze afzonderlijk weergegeven.

Depo Prodasone injectie

Zeer vaak (≥1/10): geen vermeld.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gewichtsschommeling, verhoogde eetlust, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, tremor, braken, obstipatie, misselijkheid, hyperhidrose, erectiele disfunctie, reacties op de injectieplaats, oedeem, vochtretentie, vermoeidheid.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): corticoïdachtige (cushingachtige) effecten, verergering van diabetes mellitus, depressie, verandering van de libido, congestief hartfalen, tromboflebitis, longembolie, diarree, droge mond, acne, hirsutisme, angio-oedeem, pijn in de borst, pijn of gevoeligheid op de injectieplaats, spierspasmen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): overgevoeligheid voor het geneesmiddel, nervositeit, herseninfarct, somnolentie, myocardinfarct, embolie en trombose, cholestatische icterus, alopecia, uitslag, malaise, koorts, osteoporose en osteoporotische fracturen, verminderde glucosetolerantie, verhoogde bloeddruk.

Niet bekend: anafylactische en anafylactoïde reacties, langdurige anovulatie, verwardheid, concentratieverlies, effecten van adrenerge aard, trombose en embolie van het netvlies, verslechterd zicht, diabetische cataract, tachycardie, palpitaties, verergering van de symptomen van veneuze insufficiëntie van de benen, bronchospasme, leveraandoeningen, verworven lipodystrofie, urticaria, pruritus, chloasma, glucosurie, amenorroe, cervixerosie, galactorroe, stoornissen van de menstruatiecyclus, veranderde cervicale secreties, aanhoudende atrofie of nodule op de injectieplaats, afwijkende leverfunctietests, verlaagd ACTH en cortisol in het bloed, verlaagde plasma- en urinespiegels van steroïden, gonadotrofinen en geslachtshormoonbindende eiwitten, meningeoom.

Progevera tabletten

Zeer vaak: hoofdpijn, misselijkheid, disfunctionele uteriene bloedingen (onregelmatig, heviger, lichter of tussen de menstruaties door).

Vaak: overgevoeligheid voor het geneesmiddel, depressie, slapeloosheid, nervositeit, duizeligheid, alopecia, acne, urticaria, pruritus, cervixafscheiding, pijn en gevoeligheid van de borsten, verhoogde temperatuur, vermoeidheid, gewichtstoename.

Soms: somnolentie, hirsutisme, galactorroe, oedeem, vochtretentie.

Zelden: anafylactische en anafylactoïde reacties, angio-oedeem, embolie en trombose, uitslag, verminderde glucosetolerantie.

Niet bekend: langdurige anovulatie, icterus en cholestatische icterus, amenorroe, cervixerosie, gewichtsafname.

Trombo-embolische voorvallen (waaronder herseninfarct, myocardinfarct en longembolie), anafylactische reacties, cholestatische icterus en visusstoornissen vereisen dringende medische aandacht. Meningeoom, osteoporose en osteoporotische fracturen, en reacties op de injectieplaats werden na het in de handel brengen vastgesteld.

Medroxyprogesteronacetaat wordt hoofdzakelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd, en stoffen die leverenzymen induceren kunnen de spiegels ervan verlagen.

• Sint-janskruid (Hypericum perforatum): een gecontra-indiceerde combinatie met de injectie. Het verlaagt de spiegels van medroxyprogesteronacetaat door enzyminductie, met het risico op een verminderd of verloren effect. De SmPC van de tabletten geeft dezelfde waarschuwing voor kruidenpreparaten die het bevatten.
• Enzyminducerende geneesmiddelen (niet aanbevolen bij de injectie): anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon, carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine), rifabutine, rifampicine, nevirapine, efavirenz, dabrafenib en enzalutamide verminderen de werkzaamheid door verhoging van het hepatische metabolisme.
• Nelfinavir en ritonavir: niet aanbevolen. Hoewel het sterke CYP3A4-remmers zijn, gedragen ze zich met steroïdhormonen als inductoren en kunnen ze de werkzaamheid verminderen.
• Bosentan: voorzichtigheid is geboden, omdat het de werkzaamheid kan verminderen. Klinische controle wordt aanbevolen, met zo nodig aanpassing van de hormoondosis tijdens en na bosentan.
• Aminoglutethimide: bij hoge orale doses medroxyprogesteronacetaat kan het de serumspiegels aanzienlijk verlagen en de werkzaamheid verminderen.
• Bloedglucoseverlagende geneesmiddelen: een verminderde glucosetolerantie kan een hogere dosis orale bloedglucoseverlagende middelen vereisen.
• Anticoagulantia: progestagenen kunnen stollingsfactoren beïnvloeden, waardoor het effect van anticoagulantia verloren kan gaan.
• Voedsel: tabletten die met voedsel worden ingenomen, worden beter geabsorbeerd (zie Farmacokinetiek).
• In de SmPC van de injectie staan nog meer combinaties die voorzorgen vereisen; raadpleeg die vóór het voorschrijven.

De suspensie van 500 mg wordt uitsluitend via diepe intramusculaire injectie toegediend; de tabletten worden oraal ingenomen. Volgens de Franse SmPC varieert de dosis van de injectie met het type en het stadium van de tumor.

Depo Prodasone injectie (kanker)

• Gemetastaseerde borstkanker: 500 mg dagelijks gedurende 4 weken als initiële behandeling, daarna 500 mg tweemaal per week als onderhoud.
• Endometriumkanker: 500 tot 1.000 mg per week.
• Wijze van toediening: nooit intraveneus injecteren. Het flesje voor gebruik goed schudden en strikte asepsis in acht nemen.

Progevera tabletten (gynaecologie)

• Menopauze: 5–10 mg dagelijks gedurende de laatste 10–14 dagen van de oestrogeentherapie. Bij gecombineerde oestrogeen-progestageenbehandeling moet de laagste werkzame dosis zo kort mogelijk worden gebruikt en regelmatig worden herzien.
• Secundaire amenorroe: 2,5–10 mg dagelijks gedurende 5–10 dagen, te beginnen op dag 16 of 21 van de cyclus. Bij endometriumatrofie 10 mg dagelijks gedurende 10 dagen samen met oestrogeen. Een bloeding volgt gewoonlijk binnen 3 dagen na het stoppen; herhaal gedurende drie opeenvolgende cycli om de normale cyclus te herstellen.
• Disfunctionele uteriene bloedingen: 2,5–10 mg dagelijks gedurende 5–10 dagen vanaf dag 16 of 21, gedurende twee opeenvolgende cycli; zodra de bloeding onder controle is, herhalen gedurende nog twee cycli.
• Infertiliteit: 2,5–10 mg dagelijks vanaf de tweede helft van de cyclus (dag 14).
• Premenstrueel syndroom: 2,5–10 mg dagelijks gedurende 5–7 dagen vóór het einde van de cyclus.
• Dysmenorroe: 2,5–10 mg dagelijks van dag 5 tot en met dag 25 van de cyclus.
• Milde tot matige endometriose: 10 mg driemaal daags vanaf de eerste dag van de cyclus gedurende 90 opeenvolgende dagen. Lichte, zichzelf beperkende bloedingen kunnen optreden en vereisen geen extra hormoontherapie.
• Periodieke controles worden aanbevolen. Tenzij endometriose is vastgesteld, wordt het toevoegen van een progestageen bij vrouwen zonder baarmoeder niet aanbevolen. De tablet met breukgleuf kan in gelijke doses worden verdeeld.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht. Het metabolisme kan bij ernstige stoornis verminderd zijn, en ernstige leverziekte is een contra-indicatie voor de injectie.
• Nierfunctiestoornis: niet onderzocht; er wordt geen dosisaanpassing verwacht.
• Adolescenten: het gebruik van de injectie wordt niet aanbevolen vanwege het risico op verminderde botmineraaldichtheid.

Trombo-embolische voorvallen

Veneuze of arteriële trombo-embolie, in het verleden of nu, sluit de injectie uit, en de injectie moet worden gestaakt als zich een dergelijk voorval voordoet. De tabletten zijn niet causaal in verband gebracht met trombotische aandoeningen, maar ze worden niet aanbevolen bij iemand met eerdere veneuze trombo-embolie en moeten worden gestaakt als die zich ontwikkelt.

Visusstoornis

Stop de behandeling en start pas opnieuw nadat een onderzoek is verricht bij plotseling gedeeltelijk of volledig verlies van het gezichtsvermogen, plotseling uitpuilen van het oog, dubbelzien of migraine. Als het onderzoek papiloedeem of vasculaire afwijkingen van het netvlies laat zien, geef het geneesmiddel dan niet opnieuw.

Genitale bloeding en onderzoek

Genitale bloeding van onbekende oorzaak moet vóór de behandeling worden onderzocht, en opnieuw als tijdens de behandeling onverwacht een bloeding optreedt. De injectie mag pas worden gestart na een volledig gynaecologisch onderzoek. Tijdens langdurige behandeling met progestagenen wordt regelmatig medisch onderzoek aanbevolen, met nauwere follow-up van patiënten met hart- en vaatziekten, rokers en patiënten met nierfunctiestoornis, epilepsie, migraine, diabetes of hypertensie. Vóór de tabletten gaat de arts de persoonlijke en familiegeschiedenis na en onderzoekt de patiënt, waaronder bloeddruk, borst- en bekkenonderzoek en cervixcytologie, om genitale of borstneoplasie uit te sluiten. Patiënten moeten contact opnemen met hun arts bij ernstige hoofdpijn, visuele veranderingen of vaginale bloeding.

Meningeoom

Bij langdurig gebruik (enkele jaren) zijn enkelvoudige en meervoudige meningeomen gemeld. Patiënten moeten volgens de klinische praktijk worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van meningeoom. Als een meningeoom wordt vastgesteld, moet de noodzaak om de behandeling voort te zetten per geval worden herzien, waarbij de individuele voordelen en risico’s worden afgewogen; in sommige gevallen vormde het meningeoom zich terug nadat de behandeling was gestaakt.

Botmineraaldichtheid

De injectie verlaagt het serumoestrogeen en wordt in verband gebracht met een aanzienlijke afname van de botmineraaldichtheid bij premenopauzale vrouwen. Het verlies kan groter zijn bij langer gebruik en is mogelijk niet volledig reversibel. Gebruik wordt niet aanbevolen bij adolescenten of bij vrouwen met risicofactoren voor osteoporose (metabole botziekte, chronisch alcohol- of tabaksgebruik, anorexia nervosa, een osteoporotische fractuur bij de moeder in de voorgeschiedenis, of langdurig gebruik van geneesmiddelen die de botmassa verminderen, zoals anticonvulsiva of corticosteroïden). Voor hen moeten andere behandelingen van het endometrium worden overwogen.

Overige voorzorgen

• Vochtretentie: wees voorzichtig bij aandoeningen die door vochtretentie kunnen verergeren.
• Diabetes: de glucosetolerantie kan dalen, dus diabetespatiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
• Depressie: patiënten met een voorgeschiedenis van depressie moeten nauwlettend worden gevolgd.
• Endocriene effecten: bij de injectie kunnen cushingachtige symptomen, bijniersuppressie (verlaagd ACTH en cortisol in het bloed) en langdurige anovulatie met amenorroe optreden. Sommige laboratoriummarkers van endocriene activiteit kunnen dalen, dus de patholoog moet worden geïnformeerd wanneer endocervicaal of endometriaal weefsel wordt onderzocht.
• Chloasma: vrouwen die er gevoelig voor zijn, moeten tijdens de behandeling blootstelling aan de zon vermijden.

Hulpstoffen

De injectie bevat methyl- en propylparahydroxybenzoaten (E218, E216), die allergische reacties kunnen veroorzaken die vertraagd kunnen optreden, en polysorbaat 80, dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken. Ze bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per flacon van 3,3 ml. De tabletten bevatten lactose en sacharose (hoeveelheden onder Samenstelling); de SmPC geeft de bijbehorende waarschuwingen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Tabletten bij zwangerschap: gecontra-indiceerd, en zwangerschap moet worden uitgesloten voordat de behandeling begint. Doses tot 30 mg per dag onderdrukken de ovulatie mogelijk niet, dus patiënten die zwanger zouden kunnen worden, moeten worden geadviseerd over passende voorzorgsmaatregelen. Blootstelling aan progestagenen in de baarmoeder tijdens het eerste trimester is in sommige omstandigheden in verband gebracht met genitale afwijkingen bij foetussen, en een vrouw die zwanger wordt, moet worden ingelicht over het mogelijke risico voor de foetus.
• Injectie bij zwangerschap: er is geen indicatie voor gebruik tijdens de zwangerschap. De meeste recente epidemiologische studies vinden geen verband tussen blootstelling aan de in de gynaecologie gebruikte doses en misvormingen, dus het ontdekken van een zwangerschap tijdens de behandeling rechtvaardigt het beëindigen van de zwangerschap niet.
• Borstvoeding: de stof gaat over in de melk. Voor de injectie in kankerdoses zijn er geen klinische gegevens en uit voorzorg wordt borstvoeding niet aangeraden. De SmPC van de tabletten raadt af ze eerder dan zes weken na de bevalling te geven.
• Vruchtbaarheid: dierstudies toonden nadelige effecten op de vruchtbaarheid, en na de injectie kan langdurige anovulatie met amenorroe volgen.

Effect op autorijden

Het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen is niet systematisch geëvalueerd. Duizeligheid, somnolentie en visusstoornissen staan als bijwerkingen vermeld, dus patiënten die deze ervaren, mogen niet autorijden.

Depo Prodasone suspensie: bewaren bij een temperatuur van niet meer dan 25 °C. Progevera tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Geen van beide producten vereist koudeketenbeheer. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

5 jaar voor zowel de injectie als de tabletten. Zodra een injectieflacon is geopend, moet de suspensie onmiddellijk worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx). De injectie van 500 mg wordt via diepe intramusculaire injectie toegediend en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die haar toedient. De tabletten van 5 mg en 10 mg worden thuis ingenomen en op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek.