Luspatercept

O luspatercept é uma proteína de fusão recombinante produzida em células de ovário de hamster chinês: um domínio extracelular modificado do recetor da ativina de tipo IIB humano fundido com a porção Fc da IgG1 humana. É classificado como agente de maturação eritroide. Nas síndromes mielodisplásicas (SMD), um grupo de doenças da medula óssea, e na beta-talassemia, uma doença hereditária dos glóbulos vermelhos causada por mutações no gene da β-globina, os glóbulos vermelhos amadurecem mal na medula óssea (eritropoiese ineficaz) e surge anemia. O luspatercept atua nesta fase tardia do desenvolvimento dos glóbulos vermelhos.

Mecanismo de ação

• Armadilha de ligandos: liga-se a ligandos selecionados da superfamília do TGF-β (por exemplo, GDF-11 e ativina B), que de outro modo travam a maturação tardia dos glóbulos vermelhos, e inibe assim a sinalização Smad2/3.
• Maturação eritroide: isto leva à expansão e diferenciação dos precursores eritroides em fase tardia (normoblastos) na medula óssea, restabelecendo uma eritropoiese eficaz.
• Fundamento: a sinalização Smad2/3 está anormalmente elevada em modelos de doença com eritropoiese ineficaz (SMD e beta-talassemia) e na medula óssea de doentes com SMD.
• Resposta da hemoglobina: nos doentes que tinham recebido menos de 4 unidades de glóbulos vermelhos nas 8 semanas anteriores ao estudo, a hemoglobina aumentou nos 7 dias seguintes ao início, em linha com o tempo até à concentração máxima. O maior aumento médio seguiu-se à primeira dose, com aumentos adicionais menores após as doses seguintes, e a hemoglobina voltou ao valor inicial cerca de 6 a 8 semanas após a última dose (0,6 a 1,75 mg/kg).

Farmacocinética

• Absorção: é absorvido lentamente após a injeção subcutânea, observando-se muitas vezes a concentração sérica máxima cerca de 7 dias após a dose. A absorção é linear nas doses estudadas e não é significativamente afetada pelo local de injeção (parte superior do braço, coxa ou abdómen). A variabilidade interindividual da AUC é de cerca de 37%.
• Distribuição: a média geométrica do volume de distribuição aparente é de 9,56 l nas SMD e de 7,26 l na beta-talassemia, o que indica que o luspatercept permanece principalmente no líquido extracelular.
• Metabolismo: espera-se que seja degradado em aminoácidos através da degradação geral das proteínas.
• Eliminação: não se espera que seja excretado na urina porque a molécula é demasiado grande para ser filtrada. A média geométrica da depuração aparente é de 0,47 l/dia nas SMD e de 0,44 l/dia na beta-talassemia; a média geométrica da semivida sérica é de cerca de 14,1 dias nas SMD e de 11 dias na beta-talassemia.
• Proporcionalidade da dose: a Cmax e a AUC aumentam aproximadamente em proporção com a dose de 0,125 a 1,75 mg/kg, e a depuração é independente da dose e do tempo. Com a administração a cada 3 semanas, o estado estacionário é atingido após 3 doses, com um rácio de acumulação de cerca de 1,5.
• Populações especiais: os doentes com compromisso renal no início têm uma exposição mais elevada. Os agentes quelantes do ferro tomados em simultâneo não alteraram a farmacocinética do luspatercept.

Reblozyl é indicado em adultos para:

• Síndromes mielodisplásicas (SMD): tratamento da anemia dependente de transfusões devida a SMD de risco muito baixo, baixo e intermédio.
• Beta-talassemia: tratamento da anemia associada a beta-talassemia dependente e não dependente de transfusões.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez.
• Doentes que necessitam de tratamento para controlar o crescimento de massas de hematopoiese extramedular (HEM).

As reações mais frequentes (em pelo menos 15% dos doentes) foram: nas SMD, fadiga, diarreia, náuseas, astenia, tonturas, edema periférico e dor nas costas; na beta-talassemia dependente de transfusões, cefaleia, dor óssea e artralgia; na beta-talassemia não dependente de transfusões, dor óssea, cefaleia, artralgia, dor nas costas, pré-hipertensão e hipertensão. O tratamento foi interrompido devido a um acontecimento adverso em 10,1% dos doentes com SMD (o motivo mais comum foi a progressão das SMD subjacentes) e devido a uma reação adversa em 2,6% dos doentes com beta-talassemia dependente de transfusões e em 3,1% dos doentes com beta-talassemia não dependente de transfusões. As frequências abaixo são as mais elevadas observadas nos estudos principais e de longa duração.

Muito frequentes (≥1/10): tonturas, cefaleia, hipertensão, náuseas, diarreia, dor nas costas, fadiga e astenia em ambas as indicações. Nas SMD, também infeção do trato urinário, desequilíbrio eletrolítico, tosse, dispneia e edema periférico. Na beta-talassemia, também infeção do trato respiratório superior, gripe, insónia, pré-hipertensão, dor abdominal, artralgia, dor óssea e aumento da aspartato aminotransferase e da bilirrubina no sangue (valores laboratoriais de qualquer grau).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): bronquite, hipersensibilidade, hiperuricemia, ansiedade, síncope ou pré-síncope, vertigens (incluindo vertigem posicional), acontecimentos tromboembólicos, epistaxe, reações no local de injeção e aumento da alanina aminotransferase em ambas as indicações. Nas SMD, também infeção do trato respiratório, infeção do trato respiratório superior, gripe, trombocitopenia, desidratação, diminuição do apetite, insónia, estado confusional, fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca, taquicardia, dor abdominal, desconforto abdominal, hiperidrose, artralgia, dor óssea, mialgia, fraqueza muscular, lesão renal, dor torácica não cardíaca, doença do tipo gripal e aumento da aspartato aminotransferase, da bilirrubina no sangue e da gama-glutamiltransferase. Na beta-talassemia, também infeção do trato urinário, dispneia, hematopoiese extramedular, irritabilidade, enxaqueca, compressão da medula espinal, proteinúria, albuminúria e fratura traumática.

Desconhecido: hematopoiese extramedular nas SMD (notificada apenas após a comercialização).

Reações graves importantes:

• Acontecimentos tromboembólicos: 3,9% nas SMD, 3,6% na beta-talassemia dependente de transfusões.
• Massas de HEM: 3,2% na beta-talassemia dependente de transfusões e 6,3% na não dependente de transfusões, com compressão da medula espinal em 1,9% e 1,0%, respetivamente.
• Hipertensão: acontecimentos de grau 3 em 7,5% dos doentes com SMD.
• Fratura traumática: 8,3% na beta-talassemia não dependente de transfusões.
• Anticorpos: surgiram anticorpos anti-luspatercept emergentes do tratamento em 9,1% dos doentes com SMD e 1,84% dos doentes com beta-talassemia; a concentração sérica tendeu a diminuir na sua presença.

Os doentes com SMD sem sideroblastos em anel, ou com SF3B1 não mutado, tinham maior probabilidade de ter acontecimentos adversos graves.

• Não foram realizados estudos formais de interação clínica.
• Agentes quelantes do ferro: a utilização concomitante não teve efeito na farmacocinética do luspatercept.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas. O nível de hemoglobina é avaliado antes de cada administração; se tiver sido administrada uma transfusão de glóbulos vermelhos antes da dose, utiliza-se a hemoglobina pré-transfusão para a dosagem. Reblozyl destina-se a utilização subcutânea. A secção 4.2 do RCM não indica quem administra cada injeção; descreve como a dose é preparada e injetada (a reconstituição é abordada na secção 6.6 do RCM).

Injeção

• Após a reconstituição, a solução é injetada por via subcutânea na parte superior do braço, na coxa ou no abdómen. O volume total exato para o doente é calculado e retirado lentamente do(s) frasco(s) para injetáveis de dose única para uma seringa.
• O volume máximo recomendado por local de injeção é de 1,2 ml. Se for necessário mais, o volume total é dividido em injeções separadas de volume semelhante, administradas em locais separados da mesma região anatómica, em lados opostos do corpo.
• Utiliza-se uma seringa e uma agulha novas para cada injeção subcutânea e não se retira mais do que uma dose de cada frasco para injetáveis.
• Se a solução reconstituída tiver sido refrigerada, é retirada do frigorífico 15 a 30 minutos antes da injeção para atingir a temperatura ambiente, o que torna a injeção mais confortável.

Dose inicial

• 1 mg/kg uma vez a cada 3 semanas.

Síndromes mielodisplásicas

• O intervalo de hemoglobina pretendido é de 10–12 g/dl.
• Se, após pelo menos 2 doses consecutivas de 1 mg/kg, o doente não estiver livre de transfusões, ou não atingir uma hemoglobina de 10 g/dl ou superior e o aumento for inferior a 1 g/dl, aumenta-se para 1,33 mg/kg. Os mesmos critérios após pelo menos 2 doses de 1,33 mg/kg levam a 1,75 mg/kg, o máximo a cada 3 semanas.
• Um aumento da dose não deve ocorrer com mais frequência do que a cada 6 semanas (2 administrações) nem imediatamente após um atraso da dose. Se a hemoglobina antes da dose for superior a 9 g/dl e não tiver sido alcançada a independência de transfusões, pode ser necessário um aumento, a critério do médico; não se pode excluir um aumento da hemoglobina acima do valor-alvo com transfusão concomitante.
• Níveis de dose: 0,8; 1; 1,33 e 1,75 mg/kg. Um doente que perde a resposta passa para o nível seguinte.

Beta-talassemia dependente de transfusões

• Se a carga transfusional não tiver diminuído pelo menos um terço após pelo menos 2 doses consecutivas (6 semanas) de 1 mg/kg, aumenta-se para 1,25 mg/kg, o máximo a cada 3 semanas. Um doente que perde a resposta passa para o nível de dose seguinte (0,8; 1; 1,25 mg/kg).

Beta-talassemia não dependente de transfusões

• Se a hemoglobina antes da dose não tiver aumentado pelo menos 1 g/dl em relação ao valor inicial (pelo menos 3 semanas após a última transfusão) após pelo menos 2 doses consecutivas (6 semanas) ao mesmo nível, ou se a resposta não for mantida, aumenta-se um nível de dose (0,6; 0,8; 1; 1,25 mg/kg). O máximo é de 1,25 mg/kg a cada 3 semanas.

Redução, atraso e modificação da dose

• Um aumento da hemoglobina de mais de 2 g/dl em 3 semanas sem transfusão: reduzir um nível de dose (SMD: 1,75 para 1,33 para 1 para 0,8 mg/kg; beta-talassemia: 1,25 para 1 para 0,8 para 0,6 mg/kg, este último apenas na doença não dependente de transfusões). A dose não é reduzida abaixo de 0,8 mg/kg (SMD e beta-talassemia dependente de transfusões) ou de 0,6 mg/kg (não dependente de transfusões).
• Hemoglobina de 12 g/dl ou superior durante pelo menos 3 semanas sem transfusão: atrasar a dose até a hemoglobina ser de 11 g/dl ou inferior; se tiver havido também um aumento rápido, considerar uma redução de um nível após o atraso.
• Reações adversas de grau 2, incluindo hipertensão de grau 2: interromper e reiniciar com a dose anterior assim que tiverem melhorado ou regressado ao valor inicial.
• Hipertensão de grau 3 ou superior: interromper e reiniciar com uma dose reduzida assim que a tensão arterial estiver controlada.
• Outras reações persistentes de grau 3 ou superior: interromper e reiniciar com a dose anterior ou com uma dose reduzida assim que tiverem melhorado ou regressado ao valor inicial.
• Massas de HEM que causam complicações graves: suspender o tratamento.

Perda de resposta e suspensão do tratamento

Se a resposta for perdida, devem ser primeiro avaliadas causas como um acontecimento hemorrágico. Reblozyl deve ser suspenso se, após 9 semanas (3 doses) ao nível de dose máximo, não houver redução da carga transfusional (beta-talassemia dependente de transfusões), aumento da hemoglobina em relação ao valor inicial sem transfusão (beta-talassemia não dependente de transfusões) ou diminuição da carga transfusional (SMD), e não for encontrada outra explicação, ou se a toxicidade se tornar inaceitável.

Dose em falta

Uma dose em falta ou atrasada é administrada o mais rapidamente possível, e a dosagem continua depois conforme prescrito, com pelo menos 3 semanas entre as doses.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial; os dados são limitados em doentes com beta-talassemia com 60 anos ou mais.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial para bilirrubina acima do limite superior do normal e/ou ALT ou AST abaixo de 3 vezes o limite superior. Não pode ser recomendada nenhuma dose para ALT ou AST com 3 vezes o limite superior ou mais, nem para lesão hepática de grau 3 ou superior, por falta de dados.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial para compromisso ligeiro ou moderado (TFGe de 30 a 89 ml/min). Não pode ser recomendada nenhuma dose para compromisso grave (TFGe inferior a 30 ml/min). A exposição inicial é mais elevada no compromisso renal, pelo que estes doentes devem ser monitorizados de perto quanto a reações adversas e a dose ajustada em conformidade.
• Crianças: sem utilização relevante nas SMD nem na beta-talassemia abaixo dos 6 anos. A segurança e a eficácia na beta-talassemia dos 6 a menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Rastreabilidade

Dado que Reblozyl é um medicamento biológico, o nome e o número do lote devem ser claramente registados para cada doente.

Acontecimentos tromboembólicos

Na beta-talassemia, ocorreram acontecimentos tromboembólicos em 3,6% (8/223) dos doentes dependentes de transfusões na fase em dupla ocultação e em 0,7% (1/134) dos doentes não dependentes de transfusões na fase aberta: trombose venosa profunda, trombose da veia porta, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico e tromboflebite superficial. Todos os doentes afetados tinham sido submetidos a esplenectomia e tinham pelo menos um outro fator de risco (como antecedentes de trombocitose ou terapêutica de substituição hormonal), e os acontecimentos não se seguiram a um aumento da hemoglobina. Nos doentes esplenectomizados com outros fatores de risco, o benefício deve ser ponderado em relação a este risco e deve ser considerada a tromboprofilaxia de acordo com as normas de orientação atuais nos doentes de maior risco. Nas SMD, ocorreram acontecimentos tromboembólicos em 3,9% (13/335), incluindo isquemia cerebral e acidente vascular cerebral em 1,2%; todos tinham fatores de risco significativos (fibrilhação auricular, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca, doença vascular periférica).

Massas de hematopoiese extramedular

Na beta-talassemia dependente de transfusões, ocorreram massas de HEM em 3,2% (10/315) dos doentes e sintomas de compressão da medula espinal em 1,9% (6/315). Na beta-talassemia não dependente de transfusões, ocorreram massas de HEM em 6,3% (6/96) e compressão da medula espinal em 1,0% (1/96). Os doentes com massas de HEM podem ver as mesmas agravar-se. Os doentes devem ser monitorizados no início e durante o tratamento quanto a sintomas e complicações, tratados de acordo com as normas de orientação clínica, e o tratamento tem de ser suspenso em caso de complicações graves.

Aumento da tensão arterial

A tensão arterial sistólica e diastólica aumentou em média até 5 mmHg em relação ao valor inicial, e a hipertensão foi mais frequente durante os primeiros 12 meses na beta-talassemia não dependente de transfusões. O tratamento só deve ser iniciado quando a tensão arterial estiver adequadamente controlada. A tensão arterial deve ser monitorizada antes de cada administração, a dose ajustada ou atrasada conforme necessário e a hipertensão tratada de acordo com as normas de orientação atuais. O benefício de Reblozyl deve ser reavaliado se a hipertensão persistir ou piorar.

Fratura traumática

Ocorreram fraturas traumáticas em 0,4% (1/223) dos doentes com beta-talassemia dependente de transfusões e em 8,3% (8/96) dos doentes com beta-talassemia não dependente de transfusões. Os doentes devem ser informados do risco.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicado. Não existem dados em seres humanos e os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. O tratamento não deve ser iniciado numa mulher grávida e tem de ser suspenso se uma doente engravidar.
• Antes de iniciar: as mulheres com potencial para engravidar necessitam de um teste de gravidez e tem de ser-lhes fornecido o cartão da doente. Têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Amamentação: desconhece-se se o luspatercept ou os seus metabolitos passam para o leite humano; foi detetado no leite de ratos fêmea em lactação. Tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação durante a terapêutica e durante 3 meses após a última dose, ou suspender Reblozyl.
• Fertilidade: o efeito em seres humanos é desconhecido; os resultados em animais sugerem que pode comprometer a fertilidade feminina.

Polissorbato 80 e sódio

Cada frasco para injetáveis de 25 mg contém 0,1 mg e cada frasco para injetáveis de 75 mg contém 0,3 mg de polissorbato 80 (0,2 mg/ml), que pode causar reações alérgicas. O medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Reblozyl tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A fadiga, as vertigens, as tonturas ou a síncope podem prejudicar as reações, pelo que os doentes devem ter cuidado até saberem como o medicamento os afeta.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para proteger da luz. Sendo um produto refrigerado, deve ser transportado e armazenado numa cadeia de frio ininterrupta. A conservação após a reconstituição é descrita em Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 5 anos.
• Após a reconstituição: no frasco para injetáveis original, foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante até 8 horas à temperatura ambiente (até 25 °C) ou até 24 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, a conservação em utilização é da responsabilidade do utilizador e não deve exceder 24 horas a 2–8 °C. Não congelar a solução reconstituída.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado); o tratamento é iniciado por um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas. Reblozyl é um pó que é reconstituído e injetado por via subcutânea a cada 3 semanas após uma verificação da hemoglobina, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.