Luspatercept

Luspatercept è una proteina di fusione ricombinante prodotta in cellule ovariche di criceto cinese: un dominio extracellulare modificato del recettore di tipo IIB dell’activina umano fuso alla porzione Fc dell’IgG1 umana. È classificato come agente di maturazione eritroide. Nelle sindromi mielodisplastiche (MDS), un gruppo di disturbi del midollo osseo, e nella beta-talassemia, un disturbo ereditario dei globuli rossi causato da mutazioni nel gene della β-globina, i globuli rossi maturano male nel midollo osseo (eritropoiesi inefficace) e ne consegue anemia. Luspatercept agisce su questa fase tardiva dello sviluppo dei globuli rossi.

Meccanismo d’azione

• Trappola per ligandi: si lega a ligandi selezionati della superfamiglia del TGF-β (ad esempio GDF-11 e activina B), che altrimenti frenano la maturazione tardiva dei globuli rossi, e inibisce così la segnalazione Smad2/3.
• Maturazione eritroide: ciò porta all’espansione e alla differenziazione dei precursori eritroidi tardivi (normoblasti) nel midollo osseo, ripristinando un’eritropoiesi efficace.
• Razionale: la segnalazione Smad2/3 è anormalmente elevata nei modelli di malattia con eritropoiesi inefficace (MDS e beta-talassemia) e nel midollo osseo dei pazienti con MDS.
• Risposta dell’emoglobina: nei pazienti che avevano ricevuto meno di 4 unità di globuli rossi nelle 8 settimane precedenti lo studio, l’emoglobina è aumentata entro 7 giorni dall’inizio, in linea con il tempo al picco di concentrazione. L’aumento medio maggiore ha seguito la prima dose, con ulteriori aumenti minori dopo le dosi successive, e l’emoglobina è tornata al valore basale da circa 6 a 8 settimane dopo l’ultima dose (da 0,6 a 1,75 mg/kg).

Farmacocinetica

• Assorbimento: viene assorbito lentamente dopo l’iniezione sottocutanea, con il picco della concentrazione sierica osservato spesso circa 7 giorni dopo la dose. L’assorbimento è lineare nell’intervallo di dosi studiato e non è influenzato in modo significativo dalla sede di iniezione (parte superiore del braccio, coscia o addome). La variabilità interindividuale dell’AUC è di circa il 37%.
• Distribuzione: la media geometrica del volume di distribuzione apparente è di 9,56 l nelle MDS e di 7,26 l nella beta-talassemia, il che indica che luspatercept rimane principalmente nel liquido extracellulare.
• Metabolismo: si prevede che venga degradato in aminoacidi attraverso la degradazione proteica generale.
• Eliminazione: non si prevede che venga escreto nelle urine perché la molecola è troppo grande per essere filtrata. La media geometrica della clearance apparente è di 0,47 l/giorno nelle MDS e di 0,44 l/giorno nella beta-talassemia; la media geometrica dell’emivita sierica è di circa 14,1 giorni nelle MDS e di 11 giorni nella beta-talassemia.
• Proporzionalità della dose: la Cmax e l’AUC aumentano approssimativamente in proporzione alla dose da 0,125 a 1,75 mg/kg e la clearance è indipendente dalla dose e dal tempo. Con la somministrazione ogni 3 settimane, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 dosi, con un rapporto di accumulo di circa 1,5.
• Popolazioni speciali: i pazienti con compromissione renale al basale hanno un’esposizione più elevata. I chelanti del ferro assunti contemporaneamente non hanno modificato la farmacocinetica di luspatercept.

Reblozyl è indicato negli adulti per:

• Sindromi mielodisplastiche (MDS): trattamento dell’anemia trasfusione-dipendente dovuta a MDS a rischio molto basso, basso e intermedio.
• Beta-talassemia: trattamento dell’anemia associata a beta-talassemia trasfusione-dipendente e non trasfusione-dipendente.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza.
• Pazienti che necessitano di un trattamento per controllare la crescita di masse di emopoiesi extramidollare (EMH).

Le reazioni più frequenti (in almeno il 15% dei pazienti) sono state: nelle MDS, affaticamento, diarrea, nausea, astenia, capogiro, edema periferico e dolore dorsale; nella beta-talassemia trasfusione-dipendente, cefalea, dolore osseo e artralgia; nella beta-talassemia non trasfusione-dipendente, dolore osseo, cefalea, artralgia, dolore dorsale, pre-ipertensione e ipertensione. Il trattamento è stato interrotto a causa di un evento avverso nel 10,1% dei pazienti con MDS (il motivo più comune è stato la progressione delle MDS sottostanti) e a causa di una reazione avversa nel 2,6% dei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente e nel 3,1% di quelli con beta-talassemia non trasfusione-dipendente. Le frequenze riportate di seguito sono le più elevate osservate negli studi registrativi e a lungo termine.

Molto comuni (≥1/10): capogiro, cefalea, ipertensione, nausea, diarrea, dolore dorsale, affaticamento e astenia in entrambe le indicazioni. Nelle MDS anche infezione delle vie urinarie, squilibrio elettrolitico, tosse, dispnea ed edema periferico. Nella beta-talassemia anche infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, insonnia, pre-ipertensione, dolore addominale, artralgia, dolore osseo e aumento dell’aspartato aminotransferasi e della bilirubina ematica (valori di laboratorio di qualsiasi grado).

Comuni (≥1/100, <1/10): bronchite, ipersensibilità, iperuricemia, ansia, sincope o presincope, vertigine (compresa la vertigine posizionale), eventi tromboembolici, epistassi, reazioni in sede di iniezione e aumento dell’alanina aminotransferasi in entrambe le indicazioni. Nelle MDS anche infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, trombocitopenia, disidratazione, appetito ridotto, insonnia, stato confusionale, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, tachicardia, dolore addominale, fastidio addominale, iperidrosi, artralgia, dolore osseo, mialgia, debolezza muscolare, danno renale, dolore toracico non cardiaco, sindrome simil-influenzale e aumento dell’aspartato aminotransferasi, della bilirubina ematica e della gamma-glutamiltransferasi. Nella beta-talassemia anche infezione delle vie urinarie, dispnea, emopoiesi extramidollare, irritabilità, emicrania, compressione del midollo spinale, proteinuria, albuminuria e frattura traumatica.

Non nota: emopoiesi extramidollare nelle MDS (segnalata solo dopo la commercializzazione).

Reazioni gravi importanti:

• Eventi tromboembolici: 3,9% nelle MDS, 3,6% nella beta-talassemia trasfusione-dipendente.
• Masse di EMH: 3,2% nella beta-talassemia trasfusione-dipendente e 6,3% in quella non trasfusione-dipendente, con compressione del midollo spinale rispettivamente nell’1,9% e nell’1,0%.
• Ipertensione: eventi di grado 3 nel 7,5% dei pazienti con MDS.
• Frattura traumatica: 8,3% nella beta-talassemia non trasfusione-dipendente.
• Anticorpi: anticorpi anti-luspatercept comparsi durante il trattamento sono stati osservati nel 9,1% dei pazienti con MDS e nell’1,84% dei pazienti con beta-talassemia; la concentrazione sierica tendeva a diminuire in loro presenza.

I pazienti con MDS senza sideroblasti ad anello, o con SF3B1 non mutato, avevano maggiori probabilità di presentare eventi avversi gravi.

• Non sono stati condotti studi formali di interazione clinica.
• Chelanti del ferro: l’uso concomitante non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di luspatercept.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche. Il livello di emoglobina viene valutato prima di ogni somministrazione; se prima della dose è stata effettuata una trasfusione di globuli rossi, per il dosaggio si utilizza l’emoglobina pre-trasfusionale. Reblozyl è per uso sottocutaneo. La sezione 4.2 dell’RCP non indica chi esegue ciascuna iniezione; descrive come viene preparata e iniettata la dose (la ricostituzione è trattata nella sezione 6.6 dell’RCP).

Iniezione

• Dopo la ricostituzione, la soluzione viene iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome. Il volume totale esatto per il paziente viene calcolato e prelevato lentamente in una siringa dal flaconcino monodose o dai flaconcini monodose.
• Il volume massimo raccomandato per sede di iniezione è di 1,2 ml. Se ne occorre di più, il volume totale viene suddiviso in iniezioni separate di volume simile, effettuate in sedi separate nella stessa area anatomica sui lati opposti del corpo.
• Per ogni iniezione sottocutanea si utilizzano una siringa e un ago nuovi e da un flaconcino non si preleva più di una dose.
• Se la soluzione ricostituita è stata refrigerata, viene tolta dal frigorifero da 15 a 30 minuti prima dell’iniezione per raggiungere la temperatura ambiente, il che rende l’iniezione più confortevole.

Dose iniziale

• 1 mg/kg una volta ogni 3 settimane.

Sindromi mielodisplastiche

• L’intervallo di emoglobina desiderato è 10–12 g/dl.
• Se, dopo almeno 2 dosi consecutive a 1 mg/kg, il paziente non è libero da trasfusioni, oppure non raggiunge un’emoglobina di 10 g/dl o superiore e l’aumento è inferiore a 1 g/dl, si aumenta a 1,33 mg/kg. Gli stessi criteri dopo almeno 2 dosi a 1,33 mg/kg portano a 1,75 mg/kg, il massimo ogni 3 settimane.
• Un aumento della dose non deve avvenire più spesso di ogni 6 settimane (2 somministrazioni) né subito dopo un ritardo della dose. Se l’emoglobina pre-dose è superiore a 9 g/dl e non è stata raggiunta l’indipendenza dalle trasfusioni, può essere necessario un aumento a discrezione del medico; non si può escludere un aumento dell’emoglobina oltre il valore target con trasfusione concomitante.
• Livelli di dose: 0,8; 1; 1,33 e 1,75 mg/kg. Un paziente che perde la risposta passa al livello successivo.

Beta-talassemia trasfusione-dipendente

• Se il carico trasfusionale non è diminuito di almeno un terzo dopo almeno 2 dosi consecutive (6 settimane) a 1 mg/kg, si aumenta a 1,25 mg/kg, il massimo ogni 3 settimane. Un paziente che perde la risposta passa a un livello di dose superiore (0,8; 1; 1,25 mg/kg).

Beta-talassemia non trasfusione-dipendente

• Se l’emoglobina pre-dose non è aumentata di almeno 1 g/dl rispetto al basale (almeno 3 settimane dopo l’ultima trasfusione) dopo almeno 2 dosi consecutive (6 settimane) allo stesso livello, oppure la risposta non viene mantenuta, si aumenta di un livello di dose (0,6; 0,8; 1; 1,25 mg/kg). Il massimo è 1,25 mg/kg ogni 3 settimane.

Riduzione, ritardo e modifica della dose

• Un aumento dell’emoglobina di oltre 2 g/dl entro 3 settimane senza trasfusione: ridurre di un livello di dose (MDS: da 1,75 a 1,33 a 1 a 0,8 mg/kg; beta-talassemia: da 1,25 a 1 a 0,8 a 0,6 mg/kg, quest’ultimo solo nella malattia non trasfusione-dipendente). La dose non viene ridotta al di sotto di 0,8 mg/kg (MDS e beta-talassemia trasfusione-dipendente) o di 0,6 mg/kg (non trasfusione-dipendente).
• Emoglobina di 12 g/dl o superiore per almeno 3 settimane senza trasfusione: ritardare la dose fino a quando l’emoglobina è pari o inferiore a 11 g/dl; se vi è stato anche un aumento rapido, considerare una riduzione di un livello dopo il ritardo.
• Reazioni avverse di grado 2, compresa l’ipertensione di grado 2: interrompere e riprendere alla dose precedente una volta migliorate o tornate al basale.
• Ipertensione di grado 3 o superiore: interrompere e riprendere a una dose ridotta una volta controllata la pressione arteriosa.
• Altre reazioni persistenti di grado 3 o superiore: interrompere e riprendere alla dose precedente o a una dose ridotta una volta migliorate o tornate al basale.
• Masse di EMH che causano complicanze gravi: interrompere definitivamente il trattamento.

Perdita di risposta e interruzione

In caso di perdita di risposta, si devono valutare per prime cause come un evento emorragico. Reblozyl deve essere interrotto se, dopo 9 settimane (3 dosi) al livello di dose massimo, non vi è alcuna riduzione del carico trasfusionale (beta-talassemia trasfusione-dipendente), alcun aumento dell’emoglobina rispetto al basale senza trasfusione (beta-talassemia non trasfusione-dipendente) o alcuna diminuzione del carico trasfusionale (MDS), e non si trova altra spiegazione, oppure se la tossicità diventa inaccettabile.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata o ritardata viene somministrata il prima possibile, e la somministrazione prosegue poi come prescritto con almeno 3 settimane tra le dosi.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale; i dati sono limitati nei pazienti con beta-talassemia di età pari o superiore a 60 anni.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale per bilirubina superiore al limite superiore della norma e/o ALT o AST inferiori a 3 volte il limite superiore. Non è possibile raccomandare alcuna dose per ALT o AST pari o superiori a 3 volte il limite superiore, né per danno epatico di grado 3 o superiore, per mancanza di dati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale per compromissione lieve o moderata (eGFR da 30 a 89 ml/min). Non è possibile raccomandare alcuna dose per compromissione grave (eGFR inferiore a 30 ml/min). L’esposizione al basale è più elevata nella compromissione renale, pertanto questi pazienti devono essere monitorati attentamente per le reazioni avverse e la dose aggiustata di conseguenza.
• Bambini: nessun uso rilevante nelle MDS, né nella beta-talassemia al di sotto dei 6 anni. La sicurezza e l’efficacia nella beta-talassemia da 6 a meno di 18 anni non sono state stabilite.

Tracciabilità

Poiché Reblozyl è un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto devono essere chiaramente registrati per ogni paziente.

Eventi tromboembolici

Nella beta-talassemia, gli eventi tromboembolici si sono verificati nel 3,6% (8/223) dei pazienti trasfusione-dipendenti nella fase in doppio cieco e nello 0,7% (1/134) dei pazienti non trasfusione-dipendenti nella fase in aperto: trombosi venosa profonda, trombosi della vena porta, embolia polmonare, ictus ischemico e tromboflebite superficiale. Tutti i pazienti interessati erano stati sottoposti a splenectomia e presentavano almeno un altro fattore di rischio (come una storia di trombocitosi o la terapia ormonale sostitutiva), e gli eventi non sono seguiti a un aumento dell’emoglobina. Nei pazienti splenectomizzati con altri fattori di rischio è opportuno valutare il beneficio rispetto a questo rischio e considerare la tromboprofilassi secondo le linee guida attuali nei pazienti a rischio più elevato. Nelle MDS, gli eventi tromboembolici si sono verificati nel 3,9% (13/335), compresi ischemia cerebrale e accidente cerebrovascolare nell’1,2%; tutti presentavano fattori di rischio significativi (fibrillazione atriale, ictus o insufficienza cardiaca, malattia vascolare periferica).

Masse di emopoiesi extramidollare

Nella beta-talassemia trasfusione-dipendente, le masse di EMH si sono verificate nel 3,2% (10/315) dei pazienti e i sintomi di compressione del midollo spinale nell’1,9% (6/315). Nella beta-talassemia non trasfusione-dipendente, le masse di EMH si sono verificate nel 6,3% (6/96) e la compressione del midollo spinale nell’1,0% (1/96). I pazienti con masse di EMH possono andare incontro a un peggioramento. I pazienti devono essere monitorati all’inizio e durante il trattamento per sintomi e complicanze, trattati secondo le linee guida cliniche, e il trattamento deve essere interrotto in caso di complicanze gravi.

Aumento della pressione arteriosa

La pressione arteriosa sistolica e diastolica è aumentata in media fino a 5 mmHg rispetto al basale, e l’ipertensione è stata più frequente durante i primi 12 mesi nella beta-talassemia non trasfusione-dipendente. Il trattamento deve essere iniziato solo quando la pressione arteriosa è adeguatamente controllata. La pressione arteriosa deve essere monitorata prima di ogni somministrazione, la dose aggiustata o ritardata secondo necessità e l’ipertensione trattata secondo le linee guida attuali. Il beneficio di Reblozyl deve essere rivalutato se l’ipertensione persiste o peggiora.

Frattura traumatica

Si sono verificate fratture traumatiche nello 0,4% (1/223) dei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente e nell’8,3% (8/96) di quelli con beta-talassemia non trasfusione-dipendente. I pazienti devono essere informati del rischio.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicato. Non esistono dati nell’uomo e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il trattamento non deve essere iniziato in una donna in gravidanza e deve essere interrotto se una paziente inizia una gravidanza.
• Prima di iniziare: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza e deve essere consegnata la scheda per la paziente. Devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Allattamento: non è noto se luspatercept o i suoi metaboliti passino nel latte materno; è stato rilevato nel latte di ratte in allattamento. Si deve decidere se interrompere l’allattamento durante la terapia e per 3 mesi dopo l’ultima dose, oppure interrompere Reblozyl.
• Fertilità: l’effetto nell’uomo non è noto; i reperti negli animali suggeriscono che potrebbe compromettere la fertilità femminile.

Polisorbato 80 e sodio

Ogni flaconcino da 25 mg contiene 0,1 mg e ogni flaconcino da 75 mg contiene 0,3 mg di polisorbato 80 (0,2 mg/ml), che può causare reazioni allergiche. Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Reblozyl ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Affaticamento, vertigine, capogiro o sincope possono compromettere le reazioni, pertanto i pazienti devono prestare attenzione finché non sanno come il medicinale influisce su di loro.

Conservare i flaconcini integri in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Trattandosi di un prodotto refrigerato, deve essere trasportato e conservato in una catena del freddo ininterrotta. La conservazione dopo la ricostituzione è descritta nella sezione Durata di conservazione.

• Flaconcino integro: 5 anni.
• Dopo la ricostituzione: nel flaconcino originale, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 8 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) o fino a 24 ore a 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico la soluzione deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, la conservazione in uso è responsabilità dell’utilizzatore e non deve superare le 24 ore a 2–8 °C. Non congelare la soluzione ricostituita.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio); il trattamento viene iniziato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche. Reblozyl è una polvere che viene ricostituita e iniettata per via sottocutanea ogni 3 settimane dopo un controllo dell’emoglobina, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.