Luspatercept

Le luspatercept est une protéine de fusion recombinante produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois : un domaine extracellulaire modifié du récepteur de type IIB de l’activine humain fusionné à la fraction Fc de l’IgG1 humaine. Il est classé comme agent de maturation érythroïde. Dans les syndromes myélodysplasiques (SMD), un groupe de maladies de la moelle osseuse, et dans la bêta-thalassémie, une maladie héréditaire des globules rouges causée par des mutations du gène de la β-globine, les globules rouges arrivent mal à maturité dans la moelle osseuse (érythropoïèse inefficace) et une anémie s’ensuit. Le luspatercept agit sur ce stade tardif du développement des globules rouges.

Mécanisme d’action

• Piège à ligands : il se lie à certains ligands de la superfamille du TGF-β (par exemple GDF-11 et activine B), qui freinent par ailleurs la maturation tardive des globules rouges, et inhibe ainsi la signalisation Smad2/3.
• Maturation érythroïde : cela entraîne l’expansion et la différenciation des précurseurs érythroïdes tardifs (normoblastes) dans la moelle osseuse, rétablissant une érythropoïèse efficace.
• Justification : la signalisation Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladies avec érythropoïèse inefficace (SMD et bêta-thalassémie) et dans la moelle osseuse des patients atteints de SMD.
• Réponse de l’hémoglobine : chez les patients ayant reçu moins de 4 unités de globules rouges au cours des 8 semaines précédant l’étude, l’hémoglobine a augmenté dans les 7 jours suivant le début du traitement, en accord avec le délai d’obtention de la concentration maximale. L’augmentation moyenne la plus importante a suivi la première dose, avec des augmentations supplémentaires plus faibles après les doses suivantes, et l’hémoglobine est revenue à sa valeur initiale environ 6 à 8 semaines après la dernière dose (0,6 à 1,75 mg/kg).

Pharmacocinétique

• Absorption : absorbé lentement après injection sous-cutanée, le pic de concentration sérique étant souvent observé environ 7 jours après la dose. L’absorption est linéaire sur les doses étudiées et n’est pas significativement influencée par le site d’injection (haut du bras, cuisse ou abdomen). La variabilité interindividuelle de l’ASC est d’environ 37 %.
• Distribution : la moyenne géométrique du volume de distribution apparent est de 9,56 l dans les SMD et de 7,26 l dans la bêta-thalassémie, ce qui indique que le luspatercept reste principalement dans le liquide extracellulaire.
• Métabolisme : il devrait être dégradé en acides aminés par la dégradation générale des protéines.
• Élimination : il ne devrait pas être excrété dans l’urine, la molécule étant trop grosse pour être filtrée. La moyenne géométrique de la clairance apparente est de 0,47 l/jour dans les SMD et de 0,44 l/jour dans la bêta-thalassémie ; la moyenne géométrique de la demi-vie sérique est d’environ 14,1 jours dans les SMD et de 11 jours dans la bêta-thalassémie.
• Proportionnalité à la dose : la Cmax et l’ASC augmentent à peu près proportionnellement à la dose de 0,125 à 1,75 mg/kg, et la clairance est indépendante de la dose et du temps. Avec une administration toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre est atteint après 3 doses, avec un rapport d’accumulation d’environ 1,5.
• Populations particulières : les patients présentant une insuffisance rénale à l’inclusion ont une exposition plus élevée. Les chélateurs du fer pris en même temps n’ont pas modifié la pharmacocinétique du luspatercept.

Reblozyl est indiqué chez l’adulte pour :

• Syndromes myélodysplasiques (SMD) : traitement de l’anémie dépendante des transfusions due à des SMD à risque très faible, faible et intermédiaire.
• Bêta-thalassémie : traitement de l’anémie associée à une bêta-thalassémie dépendante et non dépendante des transfusions.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Grossesse.
• Patients nécessitant un traitement pour contrôler la croissance de masses d’hématopoïèse extramédullaire (HEM).

Les réactions les plus fréquentes (chez au moins 15 % des patients) ont été : dans les SMD, fatigue, diarrhée, nausées, asthénie, sensations vertigineuses, œdème périphérique et dorsalgie ; dans la bêta-thalassémie dépendante des transfusions, céphalées, douleur osseuse et arthralgie ; dans la bêta-thalassémie non dépendante des transfusions, douleur osseuse, céphalées, arthralgie, dorsalgie, préhypertension et hypertension. Le traitement a été arrêté en raison d’un événement indésirable chez 10,1 % des patients atteints de SMD (la raison la plus courante étant la progression du SMD sous-jacent), et en raison d’une réaction indésirable chez 2,6 % des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions et 3,1 % de ceux atteints de bêta-thalassémie non dépendante des transfusions. Les fréquences ci-dessous sont les plus élevées observées dans les études pivots et à long terme.

Très fréquents (≥1/10) : sensations vertigineuses, céphalées, hypertension, nausées, diarrhée, dorsalgie, fatigue et asthénie dans les deux indications. Dans les SMD, également infection des voies urinaires, déséquilibre électrolytique, toux, dyspnée et œdème périphérique. Dans la bêta-thalassémie, également infection des voies respiratoires supérieures, grippe, insomnie, préhypertension, douleur abdominale, arthralgie, douleur osseuse, et augmentation de l’aspartate aminotransférase et de la bilirubine sanguine (valeurs biologiques de tout grade).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : bronchite, hypersensibilité, hyperuricémie, anxiété, syncope ou présyncope, vertiges (y compris vertige positionnel), événements thromboemboliques, épistaxis, réactions au site d’injection et augmentation de l’alanine aminotransférase dans les deux indications. Dans les SMD, également infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, thrombocytopénie, déshydratation, diminution de l’appétit, insomnie, état confusionnel, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, tachycardie, douleur abdominale, gêne abdominale, hyperhidrose, arthralgie, douleur osseuse, myalgie, faiblesse musculaire, atteinte rénale, douleur thoracique non cardiaque, syndrome grippal, et augmentation de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine sanguine et de la gamma-glutamyltransférase. Dans la bêta-thalassémie, également infection des voies urinaires, dyspnée, hématopoïèse extramédullaire, irritabilité, migraine, compression de la moelle épinière, protéinurie, albuminurie et fracture traumatique.

Fréquence indéterminée : hématopoïèse extramédullaire dans les SMD (rapportée uniquement après la commercialisation).

Réactions graves importantes :

• Événements thromboemboliques : 3,9 % dans les SMD, 3,6 % dans la bêta-thalassémie dépendante des transfusions.
• Masses de HEM : 3,2 % dans la bêta-thalassémie dépendante des transfusions et 6,3 % dans la bêta-thalassémie non dépendante des transfusions, avec compression de la moelle épinière chez 1,9 % et 1,0 % respectivement.
• Hypertension : événements de grade 3 chez 7,5 % des patients atteints de SMD.
• Fracture traumatique : 8,3 % dans la bêta-thalassémie non dépendante des transfusions.
• Anticorps : des anticorps anti-luspatercept apparus sous traitement sont survenus chez 9,1 % des patients atteints de SMD et 1,84 % des patients atteints de bêta-thalassémie ; la concentration sérique avait tendance à diminuer en leur présence.

Les patients atteints de SMD sans sidéroblastes en couronne, ou avec SF3B1 non muté, étaient plus susceptibles de présenter des événements indésirables graves.

• Aucune étude clinique formelle d’interaction n’a été réalisée.
• Chélateurs du fer : leur utilisation concomitante n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du luspatercept.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies hématologiques. Le taux d’hémoglobine est évalué avant chaque administration ; si une transfusion de globules rouges a été administrée avant la dose, c’est l’hémoglobine avant transfusion qui est utilisée pour la posologie. Reblozyl est destiné à l’administration sous-cutanée. La rubrique 4.2 du RCP n’indique pas qui administre chaque injection ; elle décrit comment la dose est préparée et injectée (la reconstitution est traitée à la rubrique 6.6 du RCP).

Injection

• Après reconstitution, la solution est injectée par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Le volume total exact pour le patient est calculé puis prélevé lentement dans une seringue à partir du ou des flacons unidose.
• Le volume maximal recommandé par site d’injection est de 1,2 ml. Si un volume plus important est nécessaire, le volume total est réparti en injections séparées de volume similaire, réalisées en des sites distincts de la même région anatomique, de part et d’autre du corps.
• Une seringue et une aiguille neuves sont utilisées pour chaque injection sous-cutanée, et pas plus d’une dose n’est prélevée dans un flacon.
• Si la solution reconstituée a été réfrigérée, elle est sortie 15 à 30 minutes avant l’injection afin d’atteindre la température ambiante, ce qui rend l’injection plus confortable.

Dose initiale

• 1 mg/kg une fois toutes les 3 semaines.

Syndromes myélodysplasiques

• La plage d’hémoglobine souhaitée est de 10–12 g/dl.
• Si, après au moins 2 doses consécutives à 1 mg/kg, le patient n’est pas libre de transfusions, ou n’atteint pas une hémoglobine de 10 g/dl ou plus et que l’augmentation est inférieure à 1 g/dl, la dose est augmentée à 1,33 mg/kg. Les mêmes critères après au moins 2 doses à 1,33 mg/kg conduisent à 1,75 mg/kg, le maximum toutes les 3 semaines.
• Une augmentation de la dose ne doit pas intervenir plus souvent que toutes les 6 semaines (2 administrations) ni immédiatement après un report de dose. Si l’hémoglobine avant la dose est supérieure à 9 g/dl et que l’indépendance transfusionnelle n’a pas été atteinte, une augmentation peut être nécessaire à la discrétion du médecin ; une élévation de l’hémoglobine au-delà de la cible avec une transfusion concomitante ne peut pas être exclue.
• Niveaux de dose : 0,8 ; 1 ; 1,33 et 1,75 mg/kg. Un patient qui perd la réponse passe au niveau supérieur.

Bêta-thalassémie dépendante des transfusions

• Si la charge transfusionnelle n’a pas diminué d’au moins un tiers après au moins 2 doses consécutives (6 semaines) à 1 mg/kg, la dose est augmentée à 1,25 mg/kg, le maximum toutes les 3 semaines. Un patient qui perd la réponse passe au niveau de dose supérieur (0,8 ; 1 ; 1,25 mg/kg).

Bêta-thalassémie non dépendante des transfusions

• Si l’hémoglobine avant la dose n’a pas augmenté d’au moins 1 g/dl par rapport à la valeur initiale (au moins 3 semaines après la dernière transfusion) après au moins 2 doses consécutives (6 semaines) au même niveau, ou si la réponse n’est pas maintenue, la dose est augmentée d’un niveau (0,6 ; 0,8 ; 1 ; 1,25 mg/kg). Le maximum est de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.

Réduction, report et modification de la dose

• Une augmentation de l’hémoglobine de plus de 2 g/dl en 3 semaines sans transfusion : réduire d’un niveau de dose (SMD : 1,75 à 1,33 à 1 à 0,8 mg/kg ; bêta-thalassémie : 1,25 à 1 à 0,8 à 0,6 mg/kg, ce dernier niveau uniquement dans la forme non dépendante des transfusions). La dose n’est pas réduite en dessous de 0,8 mg/kg (SMD et bêta-thalassémie dépendante des transfusions) ou de 0,6 mg/kg (forme non dépendante des transfusions).
• Hémoglobine de 12 g/dl ou plus pendant au moins 3 semaines sans transfusion : reporter la dose jusqu’à ce que l’hémoglobine soit de 11 g/dl ou moins ; en cas d’augmentation rapide également, envisager une réduction d’un niveau après le report.
• Réactions indésirables de grade 2, y compris l’hypertension de grade 2 : interrompre, puis reprendre à la dose précédente après amélioration ou retour à la valeur initiale.
• Hypertension de grade 3 ou supérieur : interrompre, puis reprendre à une dose réduite une fois la pression artérielle contrôlée.
• Autres réactions persistantes de grade 3 ou supérieur : interrompre, puis reprendre à la dose précédente ou à une dose réduite après amélioration ou retour à la valeur initiale.
• Masses de HEM entraînant des complications graves : arrêter le traitement.

Perte de réponse et arrêt du traitement

En cas de perte de réponse, des causes telles qu’un événement hémorragique doivent d’abord être recherchées. Reblozyl doit être arrêté si, après 9 semaines (3 doses) au niveau de dose maximal, il n’y a pas de réduction de la charge transfusionnelle (bêta-thalassémie dépendante des transfusions), pas d’augmentation de l’hémoglobine par rapport à la valeur initiale sans transfusion (bêta-thalassémie non dépendante des transfusions) ou pas de diminution de la charge transfusionnelle (SMD), et qu’aucune autre explication n’est trouvée, ou si la toxicité devient inacceptable.

Dose oubliée

Une dose oubliée ou retardée est administrée dès que possible, puis l’administration se poursuit comme prescrit, avec au moins 3 semaines entre les doses.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose initiale ; les données sont limitées chez les patients atteints de bêta-thalassémie âgés de 60 ans ou plus.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement de la dose initiale pour une bilirubine supérieure à la limite supérieure de la normale et/ou une ALAT ou ASAT inférieure à 3 fois la limite supérieure. Aucune dose ne peut être recommandée pour une ALAT ou ASAT à 3 fois la limite supérieure ou plus, ni pour une atteinte hépatique de grade 3 ou supérieur, faute de données.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose initiale pour une insuffisance légère ou modérée (DFGe de 30 à 89 ml/min). Aucune dose ne peut être recommandée pour une insuffisance sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min). L’exposition initiale est plus élevée en cas d’insuffisance rénale ; ces patients doivent donc être étroitement surveillés pour détecter des réactions indésirables et la dose ajustée en conséquence.
• Enfants : pas d’utilisation justifiée dans les SMD, ni dans la bêta-thalassémie avant 6 ans. La sécurité et l’efficacité dans la bêta-thalassémie de 6 ans à moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Traçabilité

Reblozyl étant un médicament biologique, son nom et le numéro de lot doivent être clairement enregistrés pour chaque patient.

Événements thromboemboliques

Dans la bêta-thalassémie, des événements thromboemboliques sont survenus chez 3,6 % (8/223) des patients dépendants des transfusions en phase en double aveugle et chez 0,7 % (1/134) des patients non dépendants des transfusions en phase ouverte : thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine porte, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique et thrombophlébite superficielle. Tous les patients concernés avaient subi une splénectomie et présentaient au moins un autre facteur de risque (tel qu’un antécédent de thrombocytose ou un traitement hormonal substitutif), et les événements n’ont pas suivi une élévation de l’hémoglobine. Chez les patients splénectomisés présentant d’autres facteurs de risque, le bénéfice doit être mis en balance avec ce risque, et une thromboprophylaxie conforme aux recommandations en vigueur envisagée chez les patients à risque plus élevé. Dans les SMD, des événements thromboemboliques sont survenus chez 3,9 % (13/335), dont une ischémie cérébrale et un accident vasculaire cérébral chez 1,2 % ; tous présentaient des facteurs de risque importants (fibrillation auriculaire, AVC ou insuffisance cardiaque, maladie vasculaire périphérique).

Masses d’hématopoïèse extramédullaire

Dans la bêta-thalassémie dépendante des transfusions, des masses de HEM sont survenues chez 3,2 % (10/315) des patients et des symptômes de compression de la moelle épinière chez 1,9 % (6/315). Dans la bêta-thalassémie non dépendante des transfusions, des masses de HEM sont survenues chez 6,3 % (6/96) et une compression de la moelle épinière chez 1,0 % (1/96). Les patients présentant des masses de HEM peuvent voir celles-ci s’aggraver. Les patients doivent être surveillés au début et pendant le traitement pour détecter des symptômes et des complications, pris en charge selon les recommandations cliniques, et le traitement doit être arrêté en cas de complications graves.

Élévation de la pression artérielle

Les pressions artérielles systolique et diastolique ont augmenté en moyenne jusqu’à 5 mmHg par rapport à la valeur initiale, et l’hypertension était plus fréquente pendant les 12 premiers mois dans la bêta-thalassémie non dépendante des transfusions. Le traitement ne doit être instauré que lorsque la pression artérielle est correctement contrôlée. La pression artérielle doit être surveillée avant chaque administration, la dose ajustée ou reportée si nécessaire et l’hypertension traitée conformément aux recommandations en vigueur. Le bénéfice de Reblozyl doit être réévalué si l’hypertension persiste ou s’aggrave.

Fracture traumatique

Des fractures traumatiques sont survenues chez 0,4 % (1/223) des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions et 8,3 % (8/96) de ceux atteints de bêta-thalassémie non dépendante des transfusions. Les patients doivent être informés du risque.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez l’homme, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le traitement ne doit pas être instauré chez une femme enceinte et doit être arrêté si une patiente devient enceinte.
• Avant de commencer : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse et la carte patient doit leur être remise. Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Allaitement : on ignore si le luspatercept ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; il a été détecté dans le lait de rates allaitantes. Il faut décider d’interrompre l’allaitement pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose, ou d’arrêter Reblozyl.
• Fertilité : l’effet chez l’homme est inconnu ; les résultats chez l’animal suggèrent qu’il pourrait altérer la fertilité féminine.

Polysorbate 80 et sodium

Chaque flacon de 25 mg contient 0,1 mg et chaque flacon de 75 mg 0,3 mg de polysorbate 80 (0,2 mg/ml), qui peut provoquer des réactions allergiques. Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Reblozyl a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue, le vertige, les sensations vertigineuses ou la syncope peuvent altérer les réactions ; les patients doivent donc être prudents jusqu’à ce qu’ils sachent comment le médicament agit sur eux.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton d’origine à l’abri de la lumière. S’agissant d’un produit réfrigéré, il doit être transporté et conservé dans une chaîne du froid ininterrompue. La conservation après reconstitution est décrite dans la section Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 5 ans.
• Après reconstitution : dans le flacon d’origine, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 8 heures au maximum à température ambiante (jusqu’à 25 °C) ou 24 heures au maximum à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement ; si elle ne l’est pas, la conservation en cours d’utilisation relève de la responsabilité de l’utilisateur et ne doit pas dépasser 24 heures à 2–8 °C. Ne pas congeler la solution reconstituée.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché) ; le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies hématologiques. Reblozyl est une poudre reconstituée puis injectée par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines après un contrôle de l’hémoglobine ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.