Луспатерцепт

Луспатерцепт — рекомбінантний злитий білок, який отримують у клітинах яєчника китайського хом’яка: модифікований позаклітинний домен людського рецептора активіну типу IIB, злитий з Fc-фрагментом людського IgG1. Його відносять до агентів дозрівання еритроїдних клітин. При мієлодиспластичних синдромах (МДС), групі захворювань кісткового мозку, та при бета-таласемії, спадковому захворюванні еритроцитів, зумовленому мутаціями в гені β-глобіну, еритроцити в кістковому мозку дозрівають погано (неефективний еритропоез), і розвивається анемія. Луспатерцепт діє на цю пізню стадію розвитку еритроцитів.

Механізм дії

• Пастка для лігандів: він зв’язує окремі ліганди суперсімейства TGF-β (наприклад, GDF-11 та активін B), які в іншому разі гальмують пізнє дозрівання еритроцитів, і тим самим пригнічує сигнальний шлях Smad2/3.
• Дозрівання еритроїдних клітин: це призводить до збільшення кількості та диференціювання пізніх еритроїдних попередників (нормобластів) у кістковому мозку, відновлюючи ефективний еритропоез.
• Обґрунтування: сигнальний шлях Smad2/3 аномально активований у моделях захворювань із неефективним еритропоезом (МДС та бета-таласемія) і в кістковому мозку пацієнтів із МДС.
• Відповідь за гемоглобіном: у пацієнтів, які отримали менше ніж 4 одиниці еритроцитів за 8 тижнів до дослідження, гемоглобін підвищувався протягом 7 днів після початку лікування, що відповідає часу до досягнення пікової концентрації. Найбільше середнє підвищення спостерігалося після першої дози, з меншим подальшим підвищенням після наступних доз, а гемоглобін повертався до вихідного рівня приблизно через 6–8 тижнів після останньої дози (0,6–1,75 мг/кг).

Фармакокінетика

• Всмоктування: повільно всмоктується після підшкірної ін’єкції; максимальна концентрація в сироватці крові часто спостерігається приблизно через 7 днів після введення дози. Всмоктування лінійне в дослідженому діапазоні доз і суттєво не залежить від місця ін’єкції (плече, стегно або живіт). Міжіндивідуальна варіабельність AUC становить близько 37 %.
• Розподіл: середнє геометричне уявного об’єму розподілу становить 9,56 л при МДС і 7,26 л при бета-таласемії, що вказує на те, що луспатерцепт залишається переважно в позаклітинній рідині.
• Метаболізм: очікується, що він розщеплюється до амінокислот у ході загального розпаду білків.
• Виведення: не очікується, що він виводиться із сечею, оскільки молекула надто велика для фільтрації. Середнє геометричне уявного кліренсу становить 0,47 л/добу при МДС і 0,44 л/добу при бета-таласемії; середнє геометричне періоду напіввиведення із сироватки — близько 14,1 доби при МДС і 11 діб при бета-таласемії.
• Пропорційність дозі: Cmax і AUC зростають приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 0,125 до 1,75 мг/кг, а кліренс не залежить від дози й часу. При введенні кожні 3 тижні рівноважний стан досягається після 3 доз, коефіцієнт накопичення становить близько 1,5.
• Особливі групи пацієнтів: у пацієнтів із нирковою недостатністю вихідна експозиція вища. Одночасний прийом хелаторів заліза не змінював фармакокінетику луспатерцепту.

Reblozyl показаний дорослим для:

• Мієлодиспластичні синдроми (МДС): лікування трансфузійно-залежної анемії, зумовленої МДС дуже низького, низького та проміжного ризику.
• Бета-таласемія: лікування анемії, пов’язаної з трансфузійно-залежною та трансфузійно-незалежною бета-таласемією.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність.
• Пацієнти, яким потрібна терапія для контролю росту утворень екстрамедулярного гемопоезу (ЕМГ).

Найчастіші реакції (щонайменше у 15 % пацієнтів): при МДС — втомлюваність, діарея, нудота, астенія, запаморочення, периферичні набряки та біль у спині; при трансфузійно-залежній бета-таласемії — головний біль, біль у кістках та артралгія; при трансфузійно-незалежній бета-таласемії — біль у кістках, головний біль, артралгія, біль у спині, прегіпертензія та гіпертензія. Лікування припиняли через небажану подію у 10,1 % пацієнтів із МДС (найчастішою причиною було прогресування основного МДС) та через небажану реакцію у 2,6 % пацієнтів із трансфузійно-залежною та у 3,1 % пацієнтів із трансфузійно-незалежною бета-таласемією. Наведені нижче частоти — найвищі з тих, що спостерігалися в ключових і довготривалих дослідженнях.

Дуже часті (≥1/10): запаморочення, головний біль, гіпертензія, нудота, діарея, біль у спині, втомлюваність та астенія при обох показаннях. При МДС додатково інфекція сечовивідних шляхів, електролітний дисбаланс, кашель, задишка та периферичні набряки. При бета-таласемії додатково інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, безсоння, прегіпертензія, біль у животі, артралгія, біль у кістках, а також підвищення аспартатамінотрансферази та білірубіну в крові (лабораторні показники будь-якого ступеня).

Часті (≥1/100 до <1/10): бронхіт, гіперчутливість, гіперурикемія, тривога, непритомність або передсинкопальний стан, вертиго (зокрема позиційне вертиго), тромбоемболічні події, носова кровотеча, реакції в місці ін’єкції та підвищення аланінамінотрансферази при обох показаннях. При МДС додатково інфекція дихальних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, тромбоцитопенія, зневоднення, зниження апетиту, безсоння, сплутаність свідомості, фібриляція передсердь, серцева недостатність, тахікардія, біль у животі, дискомфорт у животі, гіпергідроз, артралгія, біль у кістках, міалгія, м’язова слабкість, ураження нирок, некардіальний біль у грудній клітці, грипоподібний стан, а також підвищення аспартатамінотрансферази, білірубіну в крові та гамма-глутамілтрансферази. При бета-таласемії додатково інфекція сечовивідних шляхів, задишка, екстрамедулярний гемопоез, дратівливість, мігрень, стиснення спинного мозку, протеїнурія, альбумінурія та травматичний перелом.

Частота невідома: екстрамедулярний гемопоез при МДС (повідомлялося лише в постмаркетинговий період).

Важливі серйозні реакції:

• Тромбоемболічні події: 3,9 % при МДС, 3,6 % при трансфузійно-залежній бета-таласемії.
• Утворення ЕМГ: 3,2 % при трансфузійно-залежній та 6,3 % при трансфузійно-незалежній бета-таласемії, зі стисненням спинного мозку у 1,9 % та 1,0 % відповідно.
• Гіпертензія: події 3-го ступеня у 7,5 % пацієнтів із МДС.
• Травматичний перелом: 8,3 % при трансфузійно-незалежній бета-таласемії.
• Антитіла: антитіла до луспатерцепту, що виникли на тлі лікування, з’явилися у 9,1 % пацієнтів із МДС та 1,84 % пацієнтів із бета-таласемією; за їх наявності концентрація в сироватці крові мала тенденцію до зниження.

У пацієнтів із МДС без кільцевих сидеробластів або з немутованим SF3B1 серйозні небажані явища траплялися частіше.

• Офіційні клінічні дослідження взаємодій не проводилися.
• Хелатори заліза: одночасне застосування не впливало на фармакокінетику луспатерцепту.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід лікування захворювань крові. Рівень гемоглобіну оцінюють перед кожним введенням; якщо перед введенням дози проводили трансфузію еритроцитів, для визначення дози використовують рівень гемоглобіну до трансфузії. Reblozyl призначений для підшкірного застосування. У розділі 4.2 SmPC не вказано, хто виконує кожну ін’єкцію; у ньому описано, як готують і вводять дозу (відновлення описано в розділі 6.6 SmPC).

Ін’єкція

• Після відновлення розчин вводять підшкірно в плече, стегно або живіт. Точний загальний об’єм для пацієнта розраховують і повільно набирають у шприц із флакона (флаконів) для одноразового застосування.
• Рекомендований максимальний об’єм на одне місце ін’єкції становить 1,2 мл. Якщо потрібно більше, загальний об’єм ділять на окремі ін’єкції подібного об’єму, які виконують у різні місця однієї анатомічної ділянки на протилежних боках тіла.
• Для кожної підшкірної ін’єкції використовують новий шприц і нову голку, з одного флакона беруть не більше однієї дози.
• Якщо відновлений розчин зберігали в холодильнику, його виймають за 15–30 хвилин до ін’єкції, щоб він досяг кімнатної температури, що робить ін’єкцію комфортнішою.

Початкова доза

• 1 мг/кг один раз на 3 тижні.

Мієлодиспластичні синдроми

• Бажаний діапазон гемоглобіну — 10–12 г/дл.
• Якщо після щонайменше 2 послідовних доз по 1 мг/кг пацієнт не став незалежним від трансфузій або не досяг гемоглобіну 10 г/дл чи вище, а підвищення становить менше ніж 1 г/дл, дозу збільшують до 1,33 мг/кг. Ті самі критерії після щонайменше 2 доз по 1,33 мг/кг ведуть до дози 1,75 мг/кг, максимальної при введенні кожні 3 тижні.
• Збільшувати дозу слід не частіше ніж кожні 6 тижнів (2 введення) і не одразу після затримки введення дози. Якщо рівень гемоглобіну перед введенням вищий за 9 г/дл, а незалежність від трансфузій не досягнута, може знадобитися збільшення дози на розсуд лікаря; не можна виключити підвищення гемоглобіну вище цільового значення при супутній трансфузії.
• Рівні доз: 0,8; 1; 1,33 та 1,75 мг/кг. Пацієнт, який втратив відповідь, переходить на один рівень вище.

Трансфузійно-залежна бета-таласемія

• Якщо навантаження трансфузіями не знизилося щонайменше на третину після щонайменше 2 послідовних доз (6 тижнів) по 1 мг/кг, дозу збільшують до 1,25 мг/кг, максимальної при введенні кожні 3 тижні. Пацієнт, який втратив відповідь, переходить на один рівень дози вище (0,8; 1; 1,25 мг/кг).

Трансфузійно-незалежна бета-таласемія

• Якщо рівень гемоглобіну перед введенням не підвищився щонайменше на 1 г/дл від вихідного (щонайменше через 3 тижні після останньої трансфузії) після щонайменше 2 послідовних доз (6 тижнів) на одному й тому самому рівні або відповідь не зберігається, дозу збільшують на один рівень (0,6; 0,8; 1; 1,25 мг/кг). Максимальна доза — 1,25 мг/кг кожні 3 тижні.

Зниження дози, затримка введення та зміна дози

• Підвищення гемоглобіну більш ніж на 2 г/дл протягом 3 тижнів без трансфузії: знизити дозу на один рівень (МДС: 1,75 до 1,33 до 1 до 0,8 мг/кг; бета-таласемія: 1,25 до 1 до 0,8 до 0,6 мг/кг, останній рівень — лише при трансфузійно-незалежній формі). Дозу не знижують нижче ніж 0,8 мг/кг (МДС і трансфузійно-залежна бета-таласемія) або 0,6 мг/кг (трансфузійно-незалежна форма).
• Гемоглобін 12 г/дл або вище протягом щонайменше 3 тижнів без трансфузії: відкласти введення дози до зниження гемоглобіну до 11 г/дл або нижче; якщо було також швидке підвищення, після затримки розглянути зниження дози на один рівень.
• Небажані реакції 2-го ступеня, включно з гіпертензією 2-го ступеня: перервати лікування й відновити в попередній дозі після покращення або повернення до вихідного стану.
• Гіпертензія 3-го ступеня або вище: перервати лікування й відновити в зниженій дозі після контролю артеріального тиску.
• Інші стійкі реакції 3-го ступеня або вище: перервати лікування й відновити в попередній або зниженій дозі після покращення або повернення до вихідного стану.
• Утворення ЕМГ, що спричиняють серйозні ускладнення: припинити лікування.

Втрата відповіді та припинення лікування

У разі втрати відповіді спочатку слід оцінити такі причини, як кровотеча. Застосування Reblozyl слід припинити, якщо після 9 тижнів (3 дози) на максимальному рівні дози немає зниження навантаження трансфузіями (трансфузійно-залежна бета-таласемія), немає підвищення гемоглобіну від вихідного рівня без трансфузії (трансфузійно-незалежна бета-таласемія) або немає зниження навантаження трансфузіями (МДС), і не знайдено інших пояснень, або якщо токсичність стає неприйнятною.

Пропущена доза

Пропущену або відкладену дозу вводять якомога раніше, після чого введення продовжують за призначеною схемою, дотримуючись інтервалу щонайменше 3 тижні між дозами.

Особливі групи пацієнтів

• Особи похилого віку: корекції початкової дози не потрібно; дані обмежені у пацієнтів із бета-таласемією віком 60 років і старше.
• Печінкова недостатність: корекції початкової дози не потрібно при рівні білірубіну вище верхньої межі норми та/або АЛТ чи АСТ нижче 3-кратної верхньої межі. Для АЛТ чи АСТ, що дорівнюють 3-кратній верхній межі або перевищують її, а також при ураженні печінки 3-го ступеня або вище доза не може бути рекомендована через відсутність даних.
• Ниркова недостатність: корекції початкової дози не потрібно при легкій або помірній недостатності (рШКФ 30–89 мл/хв). При тяжкій недостатності (рШКФ менше ніж 30 мл/хв) доза не може бути рекомендована. Вихідна експозиція при нирковій недостатності вища, тому за такими пацієнтами слід уважно спостерігати щодо небажаних реакцій і відповідно коригувати дозу.
• Діти: немає значущого застосування при МДС, а також при бета-таласемії у віці до 6 років. Безпека та ефективність при бета-таласемії у віці від 6 до менше ніж 18 років не встановлені.

Відстежуваність

Оскільки Reblozyl є біологічним лікарським засобом, для кожного пацієнта слід чітко фіксувати його назву та номер серії.

Тромбоемболічні події

При бета-таласемії тромбоемболічні події виникли у 3,6 % (8/223) пацієнтів із трансфузійно-залежною формою у подвійній сліпій фазі та у 0,7 % (1/134) пацієнтів із трансфузійно-незалежною формою у відкритій фазі: тромбоз глибоких вен, тромбоз ворітної вени, тромбоемболія легеневої артерії, ішемічний інсульт та поверхневий тромбофлебіт. У всіх пацієнтів із такими подіями була виконана спленектомія й був щонайменше один інший фактор ризику (наприклад, тромбоцитоз в анамнезі або замісна гормональна терапія), а події не слідували за підвищенням гемоглобіну. У пацієнтів після спленектомії з іншими факторами ризику слід співвідносити користь із цим ризиком, а в пацієнтів із вищим ризиком розглядати тромбопрофілактику відповідно до чинних настанов. При МДС тромбоемболічні події виникли у 3,9 % (13/335), включно з ішемією головного мозку та гострим порушенням мозкового кровообігу у 1,2 %; усі мали значущі фактори ризику (фібриляція передсердь, інсульт або серцева недостатність, захворювання периферичних судин).

Утворення екстрамедулярного гемопоезу

При трансфузійно-залежній бета-таласемії утворення ЕМГ виникли у 3,2 % (10/315) пацієнтів, а симптоми стиснення спинного мозку — у 1,9 % (6/315). При трансфузійно-незалежній бета-таласемії утворення ЕМГ виникли у 6,3 % (6/96), а стиснення спинного мозку — у 1,0 % (1/96). У пацієнтів з утвореннями ЕМГ можливе їх погіршення. За пацієнтами слід спостерігати на початку та під час лікування щодо симптомів і ускладнень, лікувати їх відповідно до клінічних настанов, а при серйозних ускладненнях лікування необхідно припинити.

Підвищення артеріального тиску

Систолічний і діастолічний артеріальний тиск підвищувався в середньому до 5 мм рт. ст. від вихідного, а гіпертензія частіше відзначалася протягом перших 12 місяців при трансфузійно-незалежній бета-таласемії. Лікування слід починати лише за належного контролю артеріального тиску. Артеріальний тиск слід контролювати перед кожним введенням, за потреби коригувати дозу або відкладати введення, а гіпертензію лікувати відповідно до чинних настанов. Користь Reblozyl слід переглянути, якщо гіпертензія зберігається або посилюється.

Травматичний перелом

Травматичні переломи виникли у 0,4 % (1/223) пацієнтів із трансфузійно-залежною та у 8,3 % (8/96) пацієнтів із трансфузійно-незалежною бета-таласемією. Пацієнтів слід інформувати про ризик.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказаний. Даних щодо людини немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Лікування не можна починати у вагітної жінки, і його необхідно припинити, якщо пацієнтка завагітніла.
• Перед початком лікування: жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом потрібен тест на вагітність, і їм має бути видана картка пацієнта. Вони повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше протягом 3 місяців після останньої дози.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають луспатерцепт або його метаболіти в грудне молоко; його виявили в молоці лактуючих щурів. Необхідно вирішити, чи припинити годування груддю на час терапії та протягом 3 місяців після останньої дози, чи припинити застосування Reblozyl.
• Фертильність: вплив на людину невідомий; дані, отримані на тваринах, дозволяють припустити, що він може порушувати жіночу фертильність.

Полісорбат 80 і натрій

Кожен флакон по 25 мг містить 0,1 мг, а кожен флакон по 75 мг — 0,3 мг полісорбату 80 (0,2 мг/мл), який може спричиняти алергічні реакції. Препарат містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Reblozyl має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Втомлюваність, вертиго, запаморочення або непритомність можуть погіршувати реакцію, тому пацієнтам слід бути обережними, доки вони не дізнаються, як препарат на них діє.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Як охолоджуваний препарат, він має транспортуватися та зберігатися в безперервному холодовому ланцюгу. Зберігання після відновлення описано в розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 5 років.
• Після відновлення: в оригінальному флаконі хімічну та фізичну стабільність у процесі використання показано протягом до 8 годин за кімнатної температури (до 25 °C) або до 24 годин за 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за зберігання в процесі використання несе користувач, і воно не повинно перевищувати 24 годин за 2–8 °C. Відновлений розчин не заморожувати.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим призначенням лікарем (Додаток II B до реєстраційного посвідчення); лікування починає лікар, який має досвід лікування захворювань крові. Reblozyl є порошком, який відновлюють і вводять підшкірно кожні 3 тижні після перевірки рівня гемоглобіну, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, з доставкою за холодовим ланцюгом за 2–8 °C.