Luspatercept

Luspatercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego: zmodyfikowana domena zewnątrzkomórkowa ludzkiego receptora aktywiny typu IIB połączona z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Jest klasyfikowany jako czynnik dojrzewania erytroidalnego. W zespołach mielodysplastycznych (MDS), grupie chorób szpiku kostnego, oraz w beta-talasemii, dziedzicznej chorobie krwinek czerwonych wywołanej mutacjami w genie β-globiny, krwinki czerwone dojrzewają w szpiku kostnym nieprawidłowo (nieefektywna erytropoeza) i dochodzi do niedokrwistości. Luspatercept działa na tę późną fazę rozwoju krwinek czerwonych.

Mechanizm działania

• Pułapka ligandów: wiąże wybrane ligandy z nadrodziny TGF-β (na przykład GDF-11 i aktywinę B), które w przeciwnym razie hamują późne dojrzewanie krwinek czerwonych, i w ten sposób hamuje sygnalizację Smad2/3.
• Dojrzewanie erytroidalne: prowadzi to do ekspansji i różnicowania późnych prekursorów erytroidalnych (normoblastów) w szpiku kostnym, przywracając skuteczną erytropoezę.
• Uzasadnienie: sygnalizacja Smad2/3 jest nieprawidłowo nasilona w modelach chorób z nieefektywną erytropoezą (MDS i beta-talasemia) oraz w szpiku kostnym pacjentów z MDS.
• Odpowiedź hemoglobiny: u pacjentów, którzy w ciągu 8 tygodni przed badaniem otrzymali mniej niż 4 jednostki krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny zwiększało się w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia, zgodnie z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia. Największy średni wzrost następował po pierwszej dawce, a kolejne wzrosty po późniejszych dawkach były mniejsze; stężenie hemoglobiny wracało do wartości wyjściowej około 6 do 8 tygodni po ostatniej dawce (0,6 do 1,75 mg/kg).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: wchłania się powoli po wstrzyknięciu podskórnym, a maksymalne stężenie w surowicy obserwuje się często około 7 dni po podaniu dawki. Wchłanianie jest liniowe w badanym zakresie dawek i nie zależy istotnie od miejsca wstrzyknięcia (ramię, udo lub brzuch). Zmienność międzyosobnicza AUC wynosi około 37%.
• Dystrybucja: średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji wynosi 9,56 l w MDS i 7,26 l w beta-talasemii, co wskazuje, że luspatercept pozostaje głównie w płynie zewnątrzkomórkowym.
• Metabolizm: oczekuje się, że ulega rozkładowi do aminokwasów w ramach ogólnego rozkładu białek.
• Eliminacja: nie oczekuje się, że jest wydalany z moczem, ponieważ cząsteczka jest zbyt duża, aby ulec filtracji. Średnia geometryczna pozornego klirensu wynosi 0,47 l/dobę w MDS i 0,44 l/dobę w beta-talasemii; średnia geometryczna okresu półtrwania w surowicy wynosi około 14,1 dnia w MDS i 11 dni w beta-talasemii.
• Proporcjonalność do dawki: Cmax i AUC zwiększają się mniej więcej proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,125 do 1,75 mg/kg, a klirens nie zależy od dawki ani czasu. Przy dawkowaniu co 3 tygodnie stan stacjonarny osiągany jest po 3 dawkach, ze współczynnikiem kumulacji około 1,5.
• Szczególne populacje: pacjenci z zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia mają większą ekspozycję. Leki chelatujące żelazo przyjmowane jednocześnie nie zmieniały farmakokinetyki luspaterceptu.

Reblozyl jest wskazany u dorosłych w następujących przypadkach:

• Zespoły mielodysplastyczne (MDS): leczenie niedokrwistości zależnej od transfuzji w przebiegu MDS o bardzo niskim, niskim i pośrednim ryzyku.
• Beta-talasemia: leczenie niedokrwistości związanej z beta-talasemią zależną i niezależną od transfuzji.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża.
• Pacjenci, u których konieczne jest leczenie w celu kontroli wzrostu guzów z hematopoezy pozaszpikowej (EMH).

Najczęstsze reakcje (u co najmniej 15% pacjentów) to: w MDS zmęczenie, biegunka, nudności, astenia, zawroty głowy, obrzęk obwodowy i ból pleców; w beta-talasemii zależnej od transfuzji ból głowy, ból kości i bóle stawów; w beta-talasemii niezależnej od transfuzji ból kości, ból głowy, bóle stawów, ból pleców, stan przednadciśnieniowy i nadciśnienie tętnicze. Leczenie przerwano z powodu zdarzenia niepożądanego u 10,1% pacjentów z MDS (najczęstszą przyczyną była progresja leżących u podłoża MDS) oraz z powodu działania niepożądanego u 2,6% pacjentów z beta-talasemią zależną od transfuzji i 3,1% pacjentów z beta-talasemią niezależną od transfuzji. Poniższe częstości są najwyższymi obserwowanymi w kluczowych badaniach i badaniach długoterminowych.

Bardzo częste (≥1/10): zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, nudności, biegunka, ból pleców, zmęczenie i astenia w obu wskazaniach. W MDS także zakażenie dróg moczowych, zaburzenia elektrolitowe, kaszel, duszność i obrzęk obwodowy. W beta-talasemii także zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, bezsenność, stan przednadciśnieniowy, ból brzucha, bóle stawów, ból kości oraz zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (wartości laboratoryjne dowolnego stopnia).

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie oskrzeli, nadwrażliwość, hiperurykemia, lęk, omdlenie lub stan przedomdleniowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego (w tym położeniowe), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, krwawienie z nosa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej w obu wskazaniach. W MDS także zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, małopłytkowość, odwodnienie, zmniejszony apetyt, bezsenność, stan splątania, migotanie przedsionków, niewydolność serca, tachykardia, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nadmierne pocenie się, bóle stawów, ból kości, bóle mięśni, osłabienie mięśni, uszkodzenie nerek, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, zespół grypopodobny oraz zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi i zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy. W beta-talasemii także zakażenie dróg moczowych, duszność, hematopoeza pozaszpikowa, drażliwość, migrena, ucisk rdzenia kręgowego, białkomocz, albuminuria i złamanie pourazowe.

Częstość nieznana: hematopoeza pozaszpikowa w MDS (zgłaszana wyłącznie po wprowadzeniu leku do obrotu).

Ważne ciężkie reakcje:

• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: 3,9% w MDS, 3,6% w beta-talasemii zależnej od transfuzji.
• Guzy EMH: 3,2% w beta-talasemii zależnej od transfuzji i 6,3% w beta-talasemii niezależnej od transfuzji, z uciskiem rdzenia kręgowego odpowiednio u 1,9% i 1,0%.
• Nadciśnienie tętnicze: zdarzenia stopnia 3 u 7,5% pacjentów z MDS.
• Złamanie pourazowe: 8,3% w beta-talasemii niezależnej od transfuzji.
• Przeciwciała: przeciwciała przeciwko luspaterceptowi pojawiające się w trakcie leczenia wystąpiły u 9,1% pacjentów z MDS i 1,84% pacjentów z beta-talasemią; stężenie w surowicy wykazywało tendencję do zmniejszania się w ich obecności.

U pacjentów z MDS bez syderoblastów pierścieniowatych lub z niezmutowanym SF3B1 częściej występowały ciężkie zdarzenia niepożądane.

• Nie przeprowadzono formalnych klinicznych badań interakcji.
• Leki chelatujące żelazo: jednoczesne stosowanie nie wpływało na farmakokinetykę luspaterceptu.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu chorób hematologicznych. Stężenie hemoglobiny ocenia się przed każdym podaniem; jeśli przed podaniem dawki przetoczono krwinki czerwone, do ustalenia dawki stosuje się stężenie hemoglobiny sprzed przetoczenia. Reblozyl jest przeznaczony do stosowania podskórnego. W punkcie 4.2 SmPC nie wskazano, kto wykonuje każde wstrzyknięcie; opisano w nim, jak przygotowuje się i wstrzykuje dawkę (rekonstytucję opisano w punkcie 6.6 SmPC).

Wstrzyknięcie

• Po rekonstytucji roztwór wstrzykuje się podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Dokładną całkowitą objętość dla pacjenta oblicza się i powoli pobiera do strzykawki z fiolki lub fiolek jednodawkowych.
• Zalecana maksymalna objętość na jedno miejsce wstrzyknięcia wynosi 1,2 ml. Jeśli potrzeba większej, całkowitą objętość dzieli się na oddzielne wstrzyknięcia o podobnej objętości, podawane w różne miejsca tej samej okolicy anatomicznej po przeciwnych stronach ciała.
• Do każdego wstrzyknięcia podskórnego używa się nowej strzykawki i igły, a z jednej fiolki nie pobiera się więcej niż jednej dawki.
• Jeśli roztwór po rekonstytucji był przechowywany w lodówce, wyjmuje się go na 15 do 30 minut przed wstrzyknięciem, aby osiągnął temperaturę pokojową, co sprawia, że wstrzyknięcie jest wygodniejsze.

Dawka początkowa

• 1 mg/kg raz na 3 tygodnie.

Zespoły mielodysplastyczne

• Pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi 10–12 g/dl.
• Jeśli po co najmniej 2 kolejnych dawkach po 1 mg/kg pacjent nie jest niezależny od transfuzji albo nie osiąga stężenia hemoglobiny 10 g/dl lub wyższego, a wzrost jest mniejszy niż 1 g/dl, zwiększa się dawkę do 1,33 mg/kg. Te same kryteria po co najmniej 2 dawkach po 1,33 mg/kg prowadzą do 1,75 mg/kg, maksymalnej dawki co 3 tygodnie.
• Zwiększenie dawki nie powinno następować częściej niż co 6 tygodni (2 podania) ani bezpośrednio po opóźnieniu dawki. Jeśli stężenie hemoglobiny przed dawką jest wyższe niż 9 g/dl, a niezależność od transfuzji nie została osiągnięta, zwiększenie dawki może być konieczne według uznania lekarza; nie można wykluczyć wzrostu hemoglobiny powyżej wartości docelowej przy jednoczesnej transfuzji.
• Poziomy dawek: 0,8; 1; 1,33 i 1,75 mg/kg. Pacjent, który traci odpowiedź, przechodzi o jeden poziom wyżej.

Beta-talasemia zależna od transfuzji

• Jeśli obciążenie transfuzjami nie zmniejszyło się o co najmniej jedną trzecią po co najmniej 2 kolejnych dawkach (6 tygodni) po 1 mg/kg, zwiększa się dawkę do 1,25 mg/kg, maksymalnej dawki co 3 tygodnie. Pacjent, który traci odpowiedź, przechodzi na wyższy poziom dawki (0,8; 1; 1,25 mg/kg).

Beta-talasemia niezależna od transfuzji

• Jeśli stężenie hemoglobiny przed dawką nie zwiększyło się o co najmniej 1 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej (co najmniej 3 tygodnie po ostatniej transfuzji) po co najmniej 2 kolejnych dawkach (6 tygodni) na tym samym poziomie albo odpowiedź nie jest utrzymana, zwiększa się dawkę o jeden poziom (0,6; 0,8; 1; 1,25 mg/kg). Maksymalna dawka to 1,25 mg/kg co 3 tygodnie.

Zmniejszenie dawki, opóźnienie i modyfikacja

• Zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl w ciągu 3 tygodni bez transfuzji: zmniejszyć dawkę o jeden poziom (MDS: 1,75 do 1,33 do 1 do 0,8 mg/kg; beta-talasemia: 1,25 do 1 do 0,8 do 0,6 mg/kg, ostatni tylko w chorobie niezależnej od transfuzji). Dawki nie zmniejsza się poniżej 0,8 mg/kg (MDS i beta-talasemia zależna od transfuzji) lub 0,6 mg/kg (choroba niezależna od transfuzji).
• Stężenie hemoglobiny 12 g/dl lub wyższe przez co najmniej 3 tygodnie bez transfuzji: opóźnić dawkę do czasu, aż stężenie hemoglobiny wyniesie 11 g/dl lub mniej; jeśli nastąpił także szybki wzrost, rozważyć zmniejszenie o jeden poziom po opóźnieniu.
• Działania niepożądane stopnia 2, w tym nadciśnienie tętnicze stopnia 2: przerwać leczenie i wznowić w poprzedniej dawce po poprawie lub powrocie do wartości wyjściowych.
• Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 lub wyższego: przerwać leczenie i wznowić w zmniejszonej dawce po opanowaniu ciśnienia tętniczego.
• Inne utrzymujące się reakcje stopnia 3 lub wyższego: przerwać leczenie i wznowić w poprzedniej lub zmniejszonej dawce po poprawie lub powrocie do wartości wyjściowych.
• Guzy EMH powodujące poważne powikłania: odstawić.

Utrata odpowiedzi i odstawienie

W przypadku utraty odpowiedzi należy najpierw ocenić przyczyny, takie jak epizod krwawienia. Reblozyl należy odstawić, jeśli po 9 tygodniach (3 dawkach) na maksymalnym poziomie dawki nie ma zmniejszenia obciążenia transfuzjami (beta-talasemia zależna od transfuzji), wzrostu hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej bez transfuzji (beta-talasemia niezależna od transfuzji) ani zmniejszenia obciążenia transfuzjami (MDS) i nie znaleziono innego wyjaśnienia, lub jeśli toksyczność staje się nie do zaakceptowania.

Pominięta dawka

Pominiętą lub opóźnioną dawkę podaje się jak najszybciej, a następnie dawkowanie jest kontynuowane zgodnie z zaleceniami, z odstępem co najmniej 3 tygodni między dawkami.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki początkowej; dane są ograniczone u pacjentów z beta-talasemią w wieku 60 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki początkowej przy stężeniu bilirubiny powyżej górnej granicy normy i/lub AlAT lub AspAT poniżej 3-krotności górnej granicy. Nie można zalecić dawki przy AlAT lub AspAT równych 3-krotności górnej granicy lub wyższych ani przy uszkodzeniu wątroby stopnia 3 lub wyższego z powodu braku danych.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki początkowej przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (eGFR 30 do 89 ml/min). Nie można zalecić dawki przy ciężkich zaburzeniach (eGFR poniżej 30 ml/min). Ekspozycja na początku leczenia jest większa w zaburzeniach czynności nerek, dlatego tych pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych i odpowiednio dostosowywać dawkę.
• Dzieci: brak istotnego zastosowania w MDS ani w beta-talasemii u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w beta-talasemii u dzieci w wieku od 6 do poniżej 18 lat.

Identyfikowalność

Ponieważ Reblozyl jest biologicznym produktem leczniczym, jego nazwę i numer serii należy wyraźnie zapisać dla każdego pacjenta.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W beta-talasemii zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 3,6% (8/223) pacjentów zależnych od transfuzji w fazie podwójnie ślepej i u 0,7% (1/134) pacjentów niezależnych od transfuzji w fazie otwartej: zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły wrotnej, zatorowość płucna, udar niedokrwienny mózgu i zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych. Wszyscy dotknięci pacjenci mieli wykonaną splenektomię i co najmniej jeden inny czynnik ryzyka (taki jak nadpłytkowość w wywiadzie lub hormonalna terapia zastępcza), a zdarzenia nie następowały po zwiększeniu stężenia hemoglobiny. U pacjentów po splenektomii z innymi czynnikami ryzyka należy rozważyć korzyści w odniesieniu do tego ryzyka, a u pacjentów z wyższym ryzykiem rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową zgodnie z aktualnymi wytycznymi. W MDS zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 3,9% (13/335), w tym niedokrwienie mózgu i incydent naczyniowo-mózgowy u 1,2%; wszyscy mieli istotne czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, udar lub niewydolność serca, choroba naczyń obwodowych).

Guzy z hematopoezy pozaszpikowej

W beta-talasemii zależnej od transfuzji guzy EMH wystąpiły u 3,2% (10/315) pacjentów, a objawy ucisku rdzenia kręgowego u 1,9% (6/315). W beta-talasemii niezależnej od transfuzji guzy EMH wystąpiły u 6,3% (6/96), a ucisk rdzenia kręgowego u 1,0% (1/96). U pacjentów z guzami EMH może dojść do ich nasilenia. Pacjentów należy monitorować na początku i w trakcie leczenia pod kątem objawów i powikłań, leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi, a leczenie należy odstawić w przypadku poważnych powikłań.

Zwiększone ciśnienie tętnicze

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze zwiększało się średnio do 5 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej, a nadciśnienie tętnicze występowało częściej w ciągu pierwszych 12 miesięcy w beta-talasemii niezależnej od transfuzji. Leczenie można rozpocząć dopiero wtedy, gdy ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie tętnicze należy monitorować przed każdym podaniem, w razie potrzeby dostosować lub opóźnić dawkę, a nadciśnienie tętnicze leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Korzyść ze stosowania Reblozyl należy ponownie ocenić, jeśli nadciśnienie tętnicze utrzymuje się lub nasila.

Złamanie pourazowe

Złamania pourazowe wystąpiły u 0,4% (1/223) pacjentów z beta-talasemią zależną od transfuzji i u 8,3% (8/96) pacjentów z beta-talasemią niezależną od transfuzji. Pacjentów należy poinformować o ryzyku.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazany. Brak danych u ludzi, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie. Leczenia nie wolno rozpoczynać u kobiety w ciąży i należy je odstawić, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę.
• Przed rozpoczęciem leczenia: kobiety w wieku rozrodczym wymagają wykonania testu ciążowego i należy im wręczyć kartę pacjentki. Muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy luspatercept lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; wykryto go w mleku karmiących szczurów. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią w trakcie terapii i przez 3 miesiące po ostatniej dawce, czy odstawić Reblozyl.
• Płodność: wpływ na ludzi jest nieznany; wyniki badań na zwierzętach sugerują, że może on zaburzać płodność kobiet.

Polisorbat 80 i sód

Każda fiolka 25 mg zawiera 0,1 mg, a każda fiolka 75 mg 0,3 mg polisorbatu 80 (0,2 mg/ml), który może powodować reakcje alergiczne. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reblozyl wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zawroty głowy lub omdlenie mogą pogarszać reakcje, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, dopóki nie dowiedzą się, jak lek na nich wpływa.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w oryginalnym kartoniku w celu ochrony przed światłem. Jako produkt wymagający chłodzenia powinien być transportowany i przechowywany w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym. Przechowywanie po rekonstytucji opisano w części Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 5 lat.
• Po rekonstytucji: w oryginalnej fiolce wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez okres do 8 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C) lub do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za przechowywanie w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i nie powinno ono przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem przez lekarza (Aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu); leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu chorób hematologicznych. Reblozyl jest proszkiem, który po rekonstytucji podaje się we wstrzyknięciu podskórnym co 3 tygodnie po kontroli stężenia hemoglobiny, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.