Luspatercept

Luspatercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird: eine modifizierte extrazelluläre Domäne des humanen Activin-Rezeptors Typ IIB, fusioniert mit dem Fc-Teil von humanem IgG1. Es wird als Erythroid-Maturations-Agens eingestuft. Bei myelodysplastischen Syndromen (MDS), einer Gruppe von Knochenmarkerkrankungen, und bei Beta-Thalassämie, einer vererbten Erkrankung der roten Blutkörperchen, die durch Mutationen im β-Globin-Gen verursacht wird, reifen die roten Blutkörperchen im Knochenmark unzureichend aus (ineffektive Erythropoese), und es kommt zu Anämie. Luspatercept wirkt auf diese späte Phase der Entwicklung der roten Blutkörperchen.

Wirkmechanismus

• Ligandenfalle: Es bindet ausgewählte Liganden der TGF-β-Superfamilie (zum Beispiel GDF-11 und Activin B), die die späte Reifung der roten Blutkörperchen sonst bremsen, und hemmt so die Smad2/3-Signalübertragung.
• Erythroide Reifung: Dies führt zur Expansion und Differenzierung später erythroider Vorläuferzellen (Normoblasten) im Knochenmark und stellt eine effektive Erythropoese wieder her.
• Begründung: Die Smad2/3-Signalübertragung ist in Krankheitsmodellen mit ineffektiver Erythropoese (MDS und Beta-Thalassämie) sowie im Knochenmark von MDS-Patienten abnorm erhöht.
• Hämoglobinansprechen: Bei Patienten, die in den 8 Wochen vor der Studie weniger als 4 Einheiten roter Blutkörperchen erhalten hatten, stieg das Hämoglobin innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn an, im Einklang mit der Zeit bis zur Spitzenkonzentration. Der größte mittlere Anstieg folgte auf die erste Dosis, mit kleineren weiteren Anstiegen nach späteren Dosen, und das Hämoglobin kehrte etwa 6 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis auf den Ausgangswert zurück (0,6 bis 1,75 mg/kg).

Pharmakokinetik

• Resorption: Wird nach subkutaner Injektion langsam resorbiert, wobei die maximale Serumkonzentration häufig etwa 7 Tage nach der Dosis beobachtet wird. Die Resorption ist über die untersuchten Dosen hinweg linear und wird durch die Injektionsstelle (Oberarm, Oberschenkel oder Bauch) nicht wesentlich beeinflusst. Die interindividuelle Variabilität der AUC beträgt etwa 37 %.
• Verteilung: Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens beträgt 9,56 l bei MDS und 7,26 l bei Beta-Thalassämie, was darauf hinweist, dass Luspatercept hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit verbleibt.
• Metabolismus: Es wird erwartet, dass es durch den allgemeinen Proteinabbau in Aminosäuren abgebaut wird.
• Elimination: Es wird nicht erwartet, dass es mit dem Urin ausgeschieden wird, da das Molekül zu groß ist, um filtriert zu werden. Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance beträgt 0,47 l/Tag bei MDS und 0,44 l/Tag bei Beta-Thalassämie; das geometrische Mittel der Halbwertszeit im Serum beträgt etwa 14,1 Tage bei MDS und 11 Tage bei Beta-Thalassämie.
• Dosisproportionalität: Cmax und AUC steigen von 0,125 bis 1,75 mg/kg ungefähr proportional zur Dosis an, und die Clearance ist unabhängig von Dosis und Zeit. Bei Gabe alle 3 Wochen wird der Steady State nach 3 Dosen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 1,5.
• Besondere Patientengruppen: Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben zu Beginn eine höhere Exposition. Gleichzeitig eingenommene Eisenchelatoren veränderten die Pharmakokinetik von Luspatercept nicht.

Reblozyl ist bei Erwachsenen angezeigt für:

• Myelodysplastische Syndrome (MDS): Behandlung der transfusionsabhängigen Anämie aufgrund von MDS mit sehr niedrigem, niedrigem und intermediärem Risiko.
• Beta-Thalassämie: Behandlung der Anämie in Verbindung mit transfusionsabhängiger und nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.
• Patienten, die eine Behandlung zur Kontrolle des Wachstums von Massen extramedullärer Hämatopoese (EMH) benötigen.

Die häufigsten Reaktionen (bei mindestens 15 % der Patienten) waren: bei MDS Fatigue, Diarrhö, Übelkeit, Asthenie, Schwindelgefühl, periphere Ödeme und Rückenschmerzen; bei transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie Kopfschmerzen, Knochenschmerzen und Arthralgie; bei nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie Knochenschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Prähypertonie und Hypertonie. Die Behandlung wurde bei 10,1 % der MDS-Patienten wegen eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen (häufigster Grund war das Fortschreiten des zugrunde liegenden MDS) und bei 2,6 % der Patienten mit transfusionsabhängiger sowie 3,1 % der Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie wegen einer Nebenwirkung. Die nachstehenden Häufigkeiten sind die höchsten, die in den Zulassungs- und Langzeitstudien beobachtet wurden.

Sehr häufig (≥1/10): Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Hypertonie, Übelkeit, Diarrhö, Rückenschmerzen, Fatigue und Asthenie bei beiden Anwendungsgebieten. Bei MDS zusätzlich Harnwegsinfektion, Störung des Elektrolythaushalts, Husten, Dyspnoe und periphere Ödeme. Bei Beta-Thalassämie zusätzlich Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Schlaflosigkeit, Prähypertonie, Bauchschmerzen, Arthralgie, Knochenschmerzen sowie erhöhte Aspartat-Aminotransferase und erhöhtes Bilirubin im Blut (Laborwerte jeden Grades).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Bronchitis, Überempfindlichkeit, Hyperurikämie, Angst, Synkope oder Präsynkope, Vertigo (einschließlich Lagerungsschwindel), thromboembolische Ereignisse, Epistaxis, Reaktionen an der Injektionsstelle und erhöhte Alanin-Aminotransferase bei beiden Anwendungsgebieten. Bei MDS zusätzlich Atemwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Thrombozytopenie, Dehydratation, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Tachykardie, Bauchschmerzen, Unterleibsbeschwerden, Hyperhidrose, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, Muskelschwäche, Nierenschädigung, nicht kardial bedingter Brustschmerz, grippeähnliche Erkrankung sowie erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase. Bei Beta-Thalassämie zusätzlich Harnwegsinfektion, Dyspnoe, extramedulläre Hämatopoese, Reizbarkeit, Migräne, Rückenmarkkompression, Proteinurie, Albuminurie und traumatische Fraktur.

Nicht bekannt: extramedulläre Hämatopoese bei MDS (nur nach der Markteinführung berichtet).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Thromboembolische Ereignisse: 3,9 % bei MDS, 3,6 % bei transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie.
• EMH-Massen: 3,2 % bei transfusionsabhängiger und 6,3 % bei nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie, mit Rückenmarkkompression bei 1,9 % bzw. 1,0 %.
• Hypertonie: Ereignisse vom Grad 3 bei 7,5 % der MDS-Patienten.
• Traumatische Fraktur: 8,3 % bei nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie.
• Antikörper: Behandlungsbedingt aufgetretene Anti-Luspatercept-Antikörper zeigten sich bei 9,1 % der MDS-Patienten und 1,84 % der Patienten mit Beta-Thalassämie; die Serumkonzentration sank in ihrer Gegenwart tendenziell.

MDS-Patienten ohne Ringsideroblasten oder mit nicht mutiertem SF3B1 hatten häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

• Es wurden keine formalen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• Eisenchelatoren: Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Luspatercept.

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen eingeleitet werden. Der Hämoglobinwert wird vor jeder Verabreichung bestimmt; wurde vor der Dosierung eine Erythrozytentransfusion gegeben, wird für die Dosierung das Hämoglobin vor der Transfusion verwendet. Reblozyl ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Abschnitt 4.2 der Fachinformation gibt nicht an, wer jede Injektion verabreicht; er beschreibt, wie die Dosis zubereitet und injiziert wird (die Rekonstitution wird in Abschnitt 6.6 der Fachinformation behandelt).

Injektion

• Nach der Rekonstitution wird die Lösung subkutan in den Oberarm, den Oberschenkel oder das Abdomen injiziert. Das genaue Gesamtvolumen für den Patienten wird berechnet und langsam aus der Einzeldosis-Durchstechflasche bzw. den Einzeldosis-Durchstechflaschen in eine Spritze aufgezogen.
• Das empfohlene maximale Volumen pro Injektionsstelle beträgt 1,2 ml. Wird mehr benötigt, wird das Gesamtvolumen auf getrennte Injektionen mit ähnlichem Volumen aufgeteilt, die an getrennten Stellen in derselben anatomischen Region auf gegenüberliegenden Körperseiten gegeben werden.
• Für jede subkutane Injektion werden eine neue Spritze und eine neue Nadel verwendet, und aus einer Durchstechflasche wird nicht mehr als eine Dosis entnommen.
• Wurde die rekonstituierte Lösung gekühlt aufbewahrt, wird sie 15 bis 30 Minuten vor der Injektion herausgenommen, damit sie Raumtemperatur erreicht, was die Injektion angenehmer macht.

Anfangsdosis

• 1 mg/kg einmal alle 3 Wochen.

Myelodysplastische Syndrome

• Der angestrebte Hämoglobinbereich beträgt 10–12 g/dl.
• Wenn der Patient nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen zu 1 mg/kg nicht transfusionsfrei ist oder kein Hämoglobin von 10 g/dl oder mehr erreicht und der Anstieg unter 1 g/dl liegt, wird auf 1,33 mg/kg erhöht. Dieselben Kriterien nach mindestens 2 Dosen zu 1,33 mg/kg führen zu 1,75 mg/kg, dem Maximum alle 3 Wochen.
• Eine Dosiserhöhung sollte nicht häufiger als alle 6 Wochen (2 Verabreichungen) und nicht unmittelbar nach einer Dosisverzögerung erfolgen. Liegt das Hämoglobin vor der Dosis über 9 g/dl und wurde keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht, kann eine Erhöhung nach Ermessen des Arztes erforderlich sein; ein Hämoglobinanstieg über den Zielwert hinaus bei gleichzeitiger Transfusion kann nicht ausgeschlossen werden.
• Dosisstufen: 0,8; 1; 1,33 und 1,75 mg/kg. Ein Patient, der das Ansprechen verliert, wechselt eine Stufe höher.

Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie

• Hat sich die Transfusionslast nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) zu 1 mg/kg nicht um mindestens ein Drittel verringert, wird auf 1,25 mg/kg erhöht, das Maximum alle 3 Wochen. Ein Patient, der das Ansprechen verliert, wechselt eine Dosisstufe höher (0,8; 1; 1,25 mg/kg).

Nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie

• Ist das Hämoglobin vor der Dosis nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) auf derselben Stufe gegenüber dem Ausgangswert (mindestens 3 Wochen nach der letzten Transfusion) nicht um mindestens 1 g/dl gestiegen oder wird das Ansprechen nicht aufrechterhalten, wird um eine Dosisstufe erhöht (0,6; 0,8; 1; 1,25 mg/kg). Das Maximum beträgt 1,25 mg/kg alle 3 Wochen.

Dosisreduktion, -verzögerung und -anpassung

• Ein Hämoglobinanstieg von mehr als 2 g/dl innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion: Reduktion um eine Dosisstufe (MDS: 1,75 auf 1,33 auf 1 auf 0,8 mg/kg; Beta-Thalassämie: 1,25 auf 1 auf 0,8 auf 0,6 mg/kg, Letzteres nur bei nicht transfusionsabhängiger Erkrankung). Die Dosis wird nicht unter 0,8 mg/kg (MDS und transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) bzw. 0,6 mg/kg (nicht transfusionsabhängig) reduziert.
• Hämoglobin von 12 g/dl oder mehr über mindestens 3 Wochen ohne Transfusion: Die Dosis wird verzögert, bis das Hämoglobin 11 g/dl oder weniger beträgt; bei zusätzlich raschem Anstieg ist nach der Verzögerung eine Reduktion um eine Stufe zu erwägen.
• Nebenwirkungen vom Grad 2, einschließlich Hypertonie vom Grad 2: unterbrechen und nach Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert mit der vorherigen Dosis fortsetzen.
• Hypertonie vom Grad 3 oder höher: unterbrechen und nach Kontrolle des Blutdrucks mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• Andere anhaltende Reaktionen vom Grad 3 oder höher: unterbrechen und nach Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert mit der vorherigen oder einer reduzierten Dosis fortsetzen.
• EMH-Massen mit schwerwiegenden Komplikationen: absetzen.

Ansprechverlust und Absetzen

Bei Ansprechverlust sollten zunächst Ursachen wie ein Blutungsereignis abgeklärt werden. Reblozyl sollte abgesetzt werden, wenn nach 9 Wochen (3 Dosen) auf der maximalen Dosisstufe keine Verringerung der Transfusionslast (transfusionsabhängige Beta-Thalassämie), kein Hämoglobinanstieg gegenüber dem Ausgangswert ohne Transfusion (nicht transfusionsabhängige Beta-Thalassämie) oder kein Rückgang der Transfusionslast (MDS) eintritt und keine andere Erklärung gefunden wird, oder wenn die Toxizität inakzeptabel wird.

Versäumte Dosis

Eine versäumte oder verzögerte Dosis wird so bald wie möglich gegeben, und die Dosierung wird dann wie verordnet fortgesetzt, mit mindestens 3 Wochen Abstand zwischen den Dosen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis; bei Patienten mit Beta-Thalassämie ab 60 Jahren sind die Daten begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei Bilirubin über der Obergrenze des Normbereichs und/oder ALT oder AST unter dem 3-Fachen der Obergrenze. Für ALT oder AST beim 3-Fachen der Obergrenze oder höher bzw. bei Leberschädigung vom Grad 3 oder höher kann wegen fehlender Daten keine Dosis empfohlen werden.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (eGFR 30 bis 89 ml/min). Für eine schwere Funktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min) kann keine Dosis empfohlen werden. Die Exposition ist bei Nierenfunktionsstörung zu Beginn höher, daher sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.
• Kinder: keine relevante Anwendung bei MDS oder bei Beta-Thalassämie unter 6 Jahren. Sicherheit und Wirksamkeit bei Beta-Thalassämie von 6 bis unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Rückverfolgbarkeit

Da Reblozyl ein biologisches Arzneimittel ist, sollten der Name und die Chargennummer für jeden Patienten eindeutig dokumentiert werden.

Thromboembolische Ereignisse

Bei Beta-Thalassämie traten thromboembolische Ereignisse bei 3,6 % (8/223) der transfusionsabhängigen Patienten in der doppelblinden Phase und bei 0,7 % (1/134) der nicht transfusionsabhängigen Patienten in der offenen Phase auf: tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, Lungenembolie, ischämischer Schlaganfall und oberflächliche Thrombophlebitis. Alle betroffenen Patienten hatten eine Splenektomie und mindestens einen weiteren Risikofaktor (wie Thrombozytose in der Vorgeschichte oder Hormonersatztherapie), und die Ereignisse folgten nicht auf einen erhöhten Hämoglobinwert. Bei splenektomierten Patienten mit weiteren Risikofaktoren sollte der Nutzen gegen dieses Risiko abgewogen und bei Patienten mit höherem Risiko eine Thromboseprophylaxe gemäß den aktuellen Leitlinien erwogen werden. Bei MDS traten thromboembolische Ereignisse bei 3,9 % (13/335) auf, darunter zerebrale Ischämie und zerebrovaskuläres Ereignis bei 1,2 %; alle hatten bedeutende Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz, periphere Gefäßerkrankung).

Massen extramedullärer Hämatopoese

Bei transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie traten EMH-Massen bei 3,2 % (10/315) der Patienten und Symptome einer Rückenmarkkompression bei 1,9 % (6/315) auf. Bei nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie traten EMH-Massen bei 6,3 % (6/96) und eine Rückenmarkkompression bei 1,0 % (1/96) auf. Bei Patienten mit EMH-Massen kann es zu einer Verschlechterung kommen. Die Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung auf Symptome und Komplikationen überwacht und gemäß den klinischen Leitlinien behandelt werden; bei schwerwiegenden Komplikationen muss die Behandlung abgesetzt werden.

Erhöhter Blutdruck

Der systolische und der diastolische Blutdruck stiegen gegenüber dem Ausgangswert im Mittel um bis zu 5 mmHg an, und bei nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie war Hypertonie in den ersten 12 Monaten häufiger. Die Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Blutdruck ausreichend kontrolliert ist. Der Blutdruck sollte vor jeder Verabreichung überwacht, die Dosis nach Bedarf angepasst oder verzögert und die Hypertonie gemäß den aktuellen Leitlinien behandelt werden. Der Nutzen von Reblozyl sollte neu bewertet werden, wenn die Hypertonie anhält oder sich verschlechtert.

Traumatische Fraktur

Traumatische Frakturen traten bei 0,4 % (1/223) der Patienten mit transfusionsabhängiger und bei 8,3 % (8/96) der Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie auf. Die Patienten sollten über das Risiko informiert werden.

Schwangerschaft, Verhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Die Behandlung darf bei einer schwangeren Frau nicht begonnen werden und muss abgesetzt werden, wenn eine Patientin schwanger wird.
• Vor Behandlungsbeginn: Frauen im gebärfähigen Alter benötigen einen Schwangerschaftstest, und die Patientenkarte muss ausgehändigt werden. Sie müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Luspatercept oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; es wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es muss entschieden werden, ob das Stillen während der Therapie und für 3 Monate nach der letzten Dosis abgebrochen oder ob Reblozyl abgesetzt wird.
• Fertilität: Die Wirkung beim Menschen ist unbekannt; Tierbefunde deuten darauf hin, dass die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden kann.

Polysorbat 80 und Natrium

Jede 25-mg-Durchstechflasche enthält 0,1 mg und jede 75-mg-Durchstechflasche 0,3 mg Polysorbat 80 (0,2 mg/ml), was allergische Reaktionen hervorrufen kann. Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Reblozyl hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fatigue, Vertigo, Schwindelgefühl oder Synkope können die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, daher sollten Patienten vorsichtig sein, bis sie wissen, wie das Arzneimittel auf sie wirkt.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Originalkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Als gekühltes Produkt sollte es in einer lückenlosen Kühlkette transportiert und gelagert werden. Die Lagerung nach der Rekonstitution wird unter Haltbarkeit beschrieben.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 5 Jahre.
• Nach der Rekonstitution: In der Originaldurchstechflasche wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) oder bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden; andernfalls liegt die Aufbewahrung während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollte 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen); die Behandlung wird von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen eingeleitet. Reblozyl ist ein Pulver, das rekonstituiert und nach einer Hämoglobinkontrolle alle 3 Wochen subkutan injiziert wird, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.