Luspatercept

Luspatercept es una proteína de fusión recombinante producida en células de ovario de hámster chino: un dominio extracelular modificado del receptor de activina de tipo IIB humano fusionado a la porción Fc de la IgG1 humana. Se clasifica como agente de maduración eritroide. En los síndromes mielodisplásicos (SMD), un grupo de trastornos de la médula ósea, y en la beta-talasemia, un trastorno hereditario de los glóbulos rojos causado por mutaciones en el gen de la β-globina, los glóbulos rojos maduran mal en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz) y se produce anemia. Luspatercept actúa sobre esta fase tardía del desarrollo de los glóbulos rojos.

Mecanismo de acción

• Trampa de ligandos: se une a ligandos seleccionados de la superfamilia del TGF-β (por ejemplo, GDF-11 y activina B), que de otro modo frenan la maduración tardía de los glóbulos rojos, e inhibe así la señalización de Smad2/3.
• Maduración eritroide: esto conduce a la expansión y la diferenciación de los precursores eritroides en fase tardía (normoblastos) en la médula ósea, con restablecimiento de una eritropoyesis eficaz.
• Fundamento: la señalización de Smad2/3 está anormalmente elevada en modelos de enfermedad con eritropoyesis ineficaz (SMD y beta-talasemia) y en la médula ósea de los pacientes con SMD.
• Respuesta de hemoglobina: en los pacientes que habían recibido menos de 4 unidades de glóbulos rojos en las 8 semanas previas al estudio, la hemoglobina aumentó en los 7 días siguientes al inicio, en consonancia con el tiempo hasta la concentración máxima. El mayor aumento medio se produjo tras la primera dosis, con aumentos posteriores menores tras las dosis siguientes, y la hemoglobina volvió al valor basal unas 6 a 8 semanas después de la última dosis (0,6 a 1,75 mg/kg).

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe lentamente tras la inyección subcutánea, y la concentración sérica máxima se observa a menudo unos 7 días después de la dosis. La absorción es lineal en el intervalo de dosis estudiado y no se ve afectada de forma significativa por el lugar de inyección (parte superior del brazo, muslo o abdomen). La variabilidad interindividual del AUC es de aproximadamente el 37 %.
• Distribución: la media geométrica del volumen de distribución aparente es de 9,56 l en los SMD y de 7,26 l en la beta-talasemia, lo que indica que luspatercept permanece principalmente en el líquido extracelular.
• Metabolismo: se espera que se degrade en aminoácidos mediante la degradación proteica general.
• Eliminación: no se espera que se excrete en la orina porque la molécula es demasiado grande para filtrarse. La media geométrica del aclaramiento aparente es de 0,47 l/día en los SMD y de 0,44 l/día en la beta-talasemia; la media geométrica de la semivida en suero es de aproximadamente 14,1 días en los SMD y de 11 días en la beta-talasemia.
• Proporcionalidad de la dosis: la Cmax y el AUC aumentan aproximadamente en proporción a la dosis de 0,125 a 1,75 mg/kg, y el aclaramiento es independiente de la dosis y del tiempo. Con una pauta cada 3 semanas, el estado estacionario se alcanza tras 3 dosis, con un cociente de acumulación de aproximadamente 1,5.
• Poblaciones especiales: los pacientes con insuficiencia renal basal tienen una mayor exposición. Los agentes quelantes del hierro tomados al mismo tiempo no modificaron la farmacocinética de luspatercept.

Reblozyl está indicado en adultos para:

• Síndromes mielodisplásicos (SMD): tratamiento de la anemia dependiente de transfusiones debida a SMD de riesgo muy bajo, bajo e intermedio.
• Beta-talasemia: tratamiento de la anemia asociada a beta-talasemia dependiente y no dependiente de transfusiones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Embarazo.
• Pacientes que necesitan tratamiento para controlar el crecimiento de masas de hematopoyesis extramedular (HEM).

Las reacciones más frecuentes (en al menos el 15 % de los pacientes) fueron: en los SMD, fatiga, diarrea, náuseas, astenia, mareo, edema periférico y dolor de espalda; en la beta-talasemia dependiente de transfusiones, cefalea, dolor óseo y artralgia; en la beta-talasemia no dependiente de transfusiones, dolor óseo, cefalea, artralgia, dolor de espalda, prehipertensión e hipertensión. El tratamiento se interrumpió por un acontecimiento adverso en el 10,1 % de los pacientes con SMD (el motivo más frecuente fue la progresión del SMD subyacente) y por una reacción adversa en el 2,6 % de los pacientes con beta-talasemia dependiente de transfusiones y en el 3,1 % de los pacientes con beta-talasemia no dependiente de transfusiones. Las frecuencias que figuran a continuación son las más altas observadas en los estudios pivotales y de larga duración.

Muy frecuentes (≥1/10): mareo, cefalea, hipertensión, náuseas, diarrea, dolor de espalda, fatiga y astenia en ambas indicaciones. En los SMD, además, infección del tracto urinario, desequilibrio electrolítico, tos, disnea y edema periférico. En la beta-talasemia, además, infección de las vías respiratorias altas, gripe, insomnio, prehipertensión, dolor abdominal, artralgia, dolor óseo y aumento de la aspartato aminotransferasa y de la bilirrubina en sangre (valores de laboratorio de cualquier grado).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): bronquitis, hipersensibilidad, hiperuricemia, ansiedad, síncope o presíncope, vértigo (incluido el vértigo posicional), acontecimientos tromboembólicos, epistaxis, reacciones en el lugar de inyección y aumento de la alanina aminotransferasa en ambas indicaciones. En los SMD, además, infección de las vías respiratorias, infección de las vías respiratorias altas, gripe, trombocitopenia, deshidratación, disminución del apetito, insomnio, estado confusional, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, taquicardia, dolor abdominal, molestias abdominales, hiperhidrosis, artralgia, dolor óseo, mialgia, debilidad muscular, lesión renal, dolor torácico no cardiaco, enfermedad pseudogripal y aumento de la aspartato aminotransferasa, de la bilirrubina en sangre y de la gamma-glutamiltransferasa. En la beta-talasemia, además, infección del tracto urinario, disnea, hematopoyesis extramedular, irritabilidad, migraña, compresión de la médula espinal, proteinuria, albuminuria y fractura traumática.

Frecuencia no conocida: hematopoyesis extramedular en los SMD (notificada solo tras la comercialización).

Reacciones graves importantes:

• Acontecimientos tromboembólicos: 3,9 % en los SMD, 3,6 % en la beta-talasemia dependiente de transfusiones.
• Masas de HEM: 3,2 % en la beta-talasemia dependiente de transfusiones y 6,3 % en la no dependiente de transfusiones, con compresión de la médula espinal en el 1,9 % y el 1,0 %, respectivamente.
• Hipertensión: acontecimientos de grado 3 en el 7,5 % de los pacientes con SMD.
• Fractura traumática: 8,3 % en la beta-talasemia no dependiente de transfusiones.
• Anticuerpos: aparecieron anticuerpos antiluspatercept surgidos durante el tratamiento en el 9,1 % de los pacientes con SMD y en el 1,84 % de los pacientes con beta-talasemia; la concentración sérica tendía a disminuir en su presencia.

Los pacientes con SMD sin sideroblastos en anillo, o con SF3B1 no mutado, tuvieron más probabilidades de presentar acontecimientos adversos graves.

• No se han realizado estudios formales de interacciones clínicas.
• Agentes quelantes del hierro: el uso simultáneo no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de luspatercept.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. La concentración de hemoglobina se evalúa antes de cada administración; si se administró una transfusión de concentrado de hematíes antes de la dosis, se utiliza la hemoglobina previa a la transfusión para la dosificación. Reblozyl es para uso subcutáneo. La sección 4.2 de la ficha técnica no indica quién administra cada inyección; describe cómo se prepara e inyecta la dosis (la reconstitución se trata en la sección 6.6 de la ficha técnica).

Inyección

• Tras la reconstitución, la solución se inyecta por vía subcutánea en la parte superior del brazo, el muslo o el abdomen. El volumen total exacto para el paciente se calcula y se extrae lentamente con una jeringa del vial o de los viales monodosis.
• El volumen máximo recomendado por lugar de inyección es de 1,2 ml. Si se necesita más, el volumen total se divide en inyecciones separadas de volumen similar, administradas en lugares distintos de la misma zona anatómica en lados opuestos del cuerpo.
• Se utilizan una jeringa y una aguja nuevas para cada inyección subcutánea, y no se extrae más de una dosis de cada vial.
• Si la solución reconstituida se ha conservado en frigorífico, se saca entre 15 y 30 minutos antes de la inyección para que alcance la temperatura ambiente, lo que hace la inyección más cómoda.

Dosis inicial

• 1 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Síndromes mielodisplásicos

• El intervalo de hemoglobina deseado es de 10–12 g/dl.
• Si, tras al menos 2 dosis consecutivas de 1 mg/kg, el paciente no está libre de transfusiones, o no alcanza una hemoglobina de 10 g/dl o más y el aumento es inferior a 1 g/dl, se aumenta a 1,33 mg/kg. Los mismos criterios tras al menos 2 dosis de 1,33 mg/kg conducen a 1,75 mg/kg, el máximo cada 3 semanas.
• El aumento de la dosis no debe realizarse con una frecuencia superior a cada 6 semanas (2 administraciones) ni inmediatamente después de un retraso de la dosis. Si la hemoglobina previa a la dosis es superior a 9 g/dl y no se ha alcanzado la independencia de transfusiones, puede ser necesario un aumento a criterio del médico; no se puede excluir un aumento de la hemoglobina por encima del objetivo con transfusión concomitante.
• Niveles de dosis: 0,8; 1; 1,33 y 1,75 mg/kg. Un paciente que pierde la respuesta pasa al nivel superior.

Beta-talasemia dependiente de transfusiones

• Si la carga transfusional no ha disminuido al menos un tercio tras al menos 2 dosis consecutivas (6 semanas) de 1 mg/kg, se aumenta a 1,25 mg/kg, el máximo cada 3 semanas. Un paciente que pierde la respuesta pasa a un nivel de dosis superior (0,8; 1; 1,25 mg/kg).

Beta-talasemia no dependiente de transfusiones

• Si la hemoglobina previa a la dosis no ha aumentado al menos 1 g/dl respecto al valor basal (al menos 3 semanas después de la última transfusión) tras al menos 2 dosis consecutivas (6 semanas) al mismo nivel, o la respuesta no se mantiene, se aumenta un nivel de dosis (0,6; 0,8; 1; 1,25 mg/kg). El máximo es de 1,25 mg/kg cada 3 semanas.

Reducción, retraso y modificación de la dosis

• Un aumento de la hemoglobina de más de 2 g/dl en 3 semanas sin transfusión: reducir un nivel de dosis (SMD: 1,75 a 1,33 a 1 a 0,8 mg/kg; beta-talasemia: 1,25 a 1 a 0,8 a 0,6 mg/kg, esta última solo en la enfermedad no dependiente de transfusiones). La dosis no se reduce por debajo de 0,8 mg/kg (SMD y beta-talasemia dependiente de transfusiones) o de 0,6 mg/kg (no dependiente de transfusiones).
• Hemoglobina de 12 g/dl o más durante al menos 3 semanas sin transfusión: retrasar la dosis hasta que la hemoglobina sea de 11 g/dl o menos; si además hubo un aumento rápido, considerar reducir un nivel tras el retraso.
• Reacciones adversas de grado 2, incluida la hipertensión de grado 2: interrumpir y reiniciar con la dosis anterior una vez que hayan mejorado o hayan vuelto al valor basal.
• Hipertensión de grado 3 o superior: interrumpir y reiniciar con una dosis reducida una vez controlada la presión arterial.
• Otras reacciones persistentes de grado 3 o superior: interrumpir y reiniciar con la dosis anterior o con una dosis reducida una vez que hayan mejorado o hayan vuelto al valor basal.
• Masas de HEM que causan complicaciones graves: suspender el tratamiento.

Pérdida de respuesta y suspensión del tratamiento

Si se pierde la respuesta, deben evaluarse primero causas como un episodio hemorrágico. Debe suspenderse Reblozyl si, tras 9 semanas (3 dosis) en el nivel de dosis máximo, no hay reducción de la carga transfusional (beta-talasemia dependiente de transfusiones), aumento de la hemoglobina respecto al valor basal sin transfusión (beta-talasemia no dependiente de transfusiones) ni disminución de la carga transfusional (SMD), y no se encuentra otra explicación, o si la toxicidad llega a ser inaceptable.

Dosis omitida

Una dosis omitida o retrasada se administra lo antes posible, y la dosificación continúa después según lo prescrito, con al menos 3 semanas entre dosis.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis inicial; los datos son limitados en pacientes con beta-talasemia de 60 años o más.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial para una bilirrubina superior al límite superior de la normalidad y/o una ALT o AST inferior a 3 veces el límite superior. No se puede recomendar ninguna dosis para una ALT o AST de 3 veces el límite superior o más, ni para una lesión hepática de grado 3 o superior, por falta de datos.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada (FGe de 30 a 89 ml/min). No se puede recomendar ninguna dosis en la insuficiencia grave (FGe inferior a 30 ml/min). La exposición basal es mayor en la insuficiencia renal, por lo que estos pacientes deben ser vigilados estrechamente por si aparecen reacciones adversas y la dosis ajustada en consecuencia.
• Niños: sin uso relevante en los SMD ni en la beta-talasemia por debajo de los 6 años. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en la beta-talasemia de 6 a menos de 18 años.

Trazabilidad

Dado que Reblozyl es un medicamento biológico, el nombre y el número de lote deben registrarse claramente para cada paciente.

Acontecimientos tromboembólicos

En la beta-talasemia, se produjeron acontecimientos tromboembólicos en el 3,6 % (8/223) de los pacientes dependientes de transfusiones en la fase doble ciego y en el 0,7 % (1/134) de los pacientes no dependientes de transfusiones en la fase abierta: trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, ictus isquémico y tromboflebitis superficial. Todos los pacientes afectados habían sido esplenectomizados y presentaban al menos otro factor de riesgo (como antecedentes de trombocitosis o tratamiento hormonal sustitutivo), y los acontecimientos no siguieron a un aumento de la hemoglobina. En los pacientes esplenectomizados con otros factores de riesgo debe sopesarse el beneficio frente a este riesgo y considerarse la tromboprofilaxis según las guías actuales en los pacientes de mayor riesgo. En los SMD, los acontecimientos tromboembólicos se produjeron en el 3,9 % (13/335), incluidas la isquemia cerebral y el accidente cerebrovascular en el 1,2 %; todos presentaban factores de riesgo importantes (fibrilación auricular, ictus o insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica).

Masas de hematopoyesis extramedular

En la beta-talasemia dependiente de transfusiones, se produjeron masas de HEM en el 3,2 % (10/315) de los pacientes y síntomas de compresión de la médula espinal en el 1,9 % (6/315). En la beta-talasemia no dependiente de transfusiones, se produjeron masas de HEM en el 6,3 % (6/96) y compresión de la médula espinal en el 1,0 % (1/96). Los pacientes con masas de HEM pueden experimentar un empeoramiento. Debe vigilarse a los pacientes al inicio y durante el tratamiento por si aparecen síntomas y complicaciones, tratarlos según las guías clínicas, y el tratamiento debe suspenderse ante complicaciones graves.

Aumento de la presión arterial

La presión arterial sistólica y diastólica aumentó una media de hasta 5 mmHg respecto al valor basal, y la hipertensión fue más frecuente durante los primeros 12 meses en la beta-talasemia no dependiente de transfusiones. El tratamiento solo debe iniciarse cuando la presión arterial esté adecuadamente controlada. La presión arterial debe vigilarse antes de cada administración, la dosis ajustarse o retrasarse según sea necesario y la hipertensión tratarse según las guías actuales. Debe reevaluarse el beneficio de Reblozyl si la hipertensión persiste o empeora.

Fractura traumática

Se produjeron fracturas traumáticas en el 0,4 % (1/223) de los pacientes con beta-talasemia dependiente de transfusiones y en el 8,3 % (8/96) de los pacientes con beta-talasemia no dependiente de transfusiones. Debe informarse a los pacientes del riesgo.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicado. No hay datos en humanos, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No debe iniciarse el tratamiento en una mujer embarazada, y debe suspenderse si una paciente se queda embarazada.
• Antes de iniciar el tratamiento: las mujeres en edad fértil necesitan una prueba de embarazo y debe entregárseles la tarjeta de la paciente. Deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Lactancia: se desconoce si luspatercept o sus metabolitos pasan a la leche materna; se detectó en la leche de ratas en lactación. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis, o si se suspende Reblozyl.
• Fertilidad: se desconoce el efecto en humanos; los hallazgos en animales sugieren que podría comprometer la fertilidad femenina.

Polisorbato 80 y sodio

Cada vial de 25 mg contiene 0,1 mg y cada vial de 75 mg contiene 0,3 mg de polisorbato 80 (0,2 mg/ml), que puede causar reacciones alérgicas. El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Reblozyl tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La fatiga, el vértigo, el mareo o el síncope pueden afectar a las reacciones, por lo que los pacientes deben tener cuidado hasta que sepan cómo les afecta el medicamento.

Conservar los viales sin abrir en un frigorífico a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz. Al tratarse de un producto refrigerado, debe transportarse y almacenarse en una cadena de frío ininterrumpida. La conservación tras la reconstitución se describe en Período de validez.

• Vial sin abrir: 5 años.
• Tras la reconstitución: en el vial original, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 8 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) o de 24 horas a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, la conservación durante el uso es responsabilidad del usuario y no debería superar las 24 horas a 2–8 °C. No congelar la solución reconstituida.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización); el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. Reblozyl es un polvo que se reconstituye y se inyecta por vía subcutánea cada 3 semanas tras un control de la hemoglobina, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.