Luspatercept

Luspatercept is een recombinant fusie-eiwit dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster: een gemodificeerd extracellulair domein van de humane activinereceptor type IIB, gefuseerd met het Fc-gedeelte van humaan IgG1. Het wordt ingedeeld als erytroïde rijpingsmiddel. Bij myelodysplastische syndromen (MDS), een groep aandoeningen van het beenmerg, en bij bèta-thalassemie, een erfelijke aandoening van de rode bloedcellen die wordt veroorzaakt door mutaties in het β-globinegen, rijpen de rode bloedcellen slecht in het beenmerg (ineffectieve erytropoëse) en ontstaat bloedarmoede. Luspatercept werkt op deze late fase van de ontwikkeling van rode bloedcellen.

Werkingsmechanisme

• Ligandenval: het bindt geselecteerde liganden van de TGF-β-superfamilie (bijvoorbeeld GDF-11 en activine B), die de late rijping van rode bloedcellen anders afremmen, en remt zo de Smad2/3-signalering.
• Erytroïde rijping: dit leidt tot expansie en differentiatie van late erytroïde precursorcellen (normoblasten) in het beenmerg, waardoor een effectieve erytropoëse wordt hersteld.
• Achtergrond: de Smad2/3-signalering is abnormaal hoog in ziektemodellen met ineffectieve erytropoëse (MDS en bèta-thalassemie) en in het beenmerg van MDS-patiënten.
• Hemoglobinerespons: bij patiënten die in de 8 weken vóór de studie minder dan 4 eenheden rode bloedcellen hadden gekregen, steeg het hemoglobine binnen 7 dagen na aanvang, in overeenstemming met de tijd tot de piekconcentratie. De grootste gemiddelde stijging volgde op de eerste dosis, met kleinere verdere stijgingen na latere doses, en het hemoglobine keerde ongeveer 6 tot 8 weken na de laatste dosis terug naar de uitgangswaarde (0,6 tot 1,75 mg/kg).

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt na subcutane injectie langzaam geabsorbeerd, waarbij de piekconcentratie in het serum vaak ongeveer 7 dagen na de dosis wordt gezien. De absorptie is lineair over de onderzochte doses en wordt niet significant beïnvloed door de injectieplaats (bovenarm, dij of buik). De variabiliteit tussen individuen in de AUC bedraagt ongeveer 37%.
• Distributie: het geometrisch gemiddelde van het schijnbare distributievolume is 9,56 l bij MDS en 7,26 l bij bèta-thalassemie, wat erop wijst dat luspatercept voornamelijk in de extracellulaire vloeistof blijft.
• Metabolisme: het wordt naar verwachting door algemene eiwitafbraak afgebroken tot aminozuren.
• Eliminatie: het wordt naar verwachting niet in de urine uitgescheiden omdat het molecuul te groot is om te worden gefilterd. Het geometrisch gemiddelde van de schijnbare klaring is 0,47 l/dag bij MDS en 0,44 l/dag bij bèta-thalassemie; de geometrisch gemiddelde halfwaardetijd in serum is ongeveer 14,1 dagen bij MDS en 11 dagen bij bèta-thalassemie.
• Dosisproportionaliteit: de Cmax en de AUC nemen ruwweg evenredig met de dosis toe van 0,125 tot 1,75 mg/kg, en de klaring is onafhankelijk van dosis en tijd. Bij dosering om de 3 weken wordt de steady state na 3 doses bereikt, met een accumulatieratio van ongeveer 1,5.
• Speciale populaties: patiënten met nierfunctiestoornis bij aanvang hebben een hogere blootstelling. Ijzerchelatoren die gelijktijdig werden ingenomen, veranderden de farmacokinetiek van luspatercept niet.

Reblozyl is bij volwassenen geïndiceerd voor:

• Myelodysplastische syndromen (MDS): behandeling van transfusieafhankelijke bloedarmoede door MDS met zeer laag, laag en intermediair risico.
• Bèta-thalassemie: behandeling van bloedarmoede geassocieerd met transfusieafhankelijke en niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap.
• Patiënten die behandeling nodig hebben om de groei van massa’s van extramedullaire hematopoëse (EMH) onder controle te houden.

De meest voorkomende reacties (bij ten minste 15% van de patiënten) waren: bij MDS vermoeidheid, diarree, misselijkheid, asthenie, duizeligheid, perifeer oedeem en rugpijn; bij transfusieafhankelijke bèta-thalassemie hoofdpijn, botpijn en artralgie; bij niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie botpijn, hoofdpijn, artralgie, rugpijn, prehypertensie en hypertensie. De behandeling werd stopgezet vanwege een ongewenst voorval bij 10,1% van de MDS-patiënten (de meest voorkomende reden was progressie van de onderliggende MDS), en vanwege een bijwerking bij 2,6% van de patiënten met transfusieafhankelijke en 3,1% van de patiënten met niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie. De onderstaande frequenties zijn de hoogste die in de pivotale studies en langetermijnstudies zijn gezien.

Zeer vaak (≥1/10): duizeligheid, hoofdpijn, hypertensie, misselijkheid, diarree, rugpijn, vermoeidheid en asthenie bij beide indicaties. Bij MDS ook urineweginfectie, elektrolytenstoornis, hoesten, dyspneu en perifeer oedeem. Bij bèta-thalassemie ook infectie van de bovenste luchtwegen, griep, slapeloosheid, prehypertensie, buikpijn, artralgie, botpijn en verhoogd aspartaataminotransferase en bloedbilirubine (laboratoriumwaarden van elke graad).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bronchitis, overgevoeligheid, hyperurikemie, angst, syncope of presyncope, vertigo (waaronder positievertigo), trombo-embolische voorvallen, epistaxis, reacties op de injectieplaats en verhoogd alanineaminotransferase bij beide indicaties. Bij MDS ook luchtweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, griep, trombocytopenie, dehydratie, verminderde eetlust, slapeloosheid, verwardheid, atriumfibrilleren, hartfalen, tachycardie, buikpijn, abdominaal ongemak, hyperhidrose, artralgie, botpijn, myalgie, spierzwakte, nierletsel, niet-cardiale pijn op de borst, griepachtige verschijnselen en verhoogd aspartaataminotransferase, bloedbilirubine en gamma-glutamyltransferase. Bij bèta-thalassemie ook urineweginfectie, dyspneu, extramedullaire hematopoëse, prikkelbaarheid, migraine, compressie van het ruggenmerg, proteïnurie, albuminurie en traumatische fractuur.

Niet bekend: extramedullaire hematopoëse bij MDS (alleen na het in de handel brengen gemeld).

Belangrijke ernstige reacties:

• Trombo-embolische voorvallen: 3,9% bij MDS, 3,6% bij transfusieafhankelijke bèta-thalassemie.
• EMH-massa’s: 3,2% bij transfusieafhankelijke en 6,3% bij niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie, met compressie van het ruggenmerg bij respectievelijk 1,9% en 1,0%.
• Hypertensie: voorvallen van graad 3 bij 7,5% van de MDS-patiënten.
• Traumatische fractuur: 8,3% bij niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie.
• Antistoffen: tijdens de behandeling ontstane anti-luspatercept-antistoffen verschenen bij 9,1% van de MDS-patiënten en 1,84% van de patiënten met bèta-thalassemie; de serumconcentratie had de neiging te dalen bij aanwezigheid ervan.

MDS-patiënten zonder ringsideroblasten, of met niet-gemuteerd SF3B1, hadden vaker ernstige ongewenste voorvallen.

• Er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd.
• IJzerchelatoren: gelijktijdig gebruik had geen effect op de farmacokinetiek van luspatercept.

De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van hematologische aandoeningen. Het hemoglobinegehalte wordt vóór elke toediening beoordeeld; als vóór de dosering een transfusie van rode bloedcellen is gegeven, wordt het hemoglobine vóór de transfusie gebruikt voor de dosering. Reblozyl is bestemd voor subcutaan gebruik. In rubriek 4.2 van de SmPC staat niet wie elke injectie geeft; er wordt beschreven hoe de dosis wordt bereid en geïnjecteerd (reconstitutie wordt behandeld in rubriek 6.6 van de SmPC).

Injectie

• Na reconstitutie wordt de oplossing subcutaan geïnjecteerd in de bovenarm, de dij of de buik. Het exacte totale volume voor de patiënt wordt berekend en langzaam uit de injectieflacon(s) voor eenmalig gebruik in een spuit opgetrokken.
• Het aanbevolen maximale volume per injectieplaats is 1,2 ml. Als er meer nodig is, wordt het totale volume verdeeld over afzonderlijke injecties van vergelijkbaar volume, die op afzonderlijke plaatsen in hetzelfde anatomische gebied aan weerszijden van het lichaam worden gegeven.
• Voor elke subcutane injectie worden een nieuwe spuit en naald gebruikt, en uit een injectieflacon wordt niet meer dan één dosis genomen.
• Als de gereconstitueerde oplossing in de koelkast is bewaard, wordt deze 15 tot 30 minuten vóór de injectie eruit gehaald zodat deze kamertemperatuur bereikt, wat de injectie comfortabeler maakt.

Startdosis

• 1 mg/kg eenmaal per 3 weken.

Myelodysplastische syndromen

• Het gewenste hemoglobinebereik is 10–12 g/dl.
• Als de patiënt na ten minste 2 opeenvolgende doses van 1 mg/kg niet transfusievrij is, of geen hemoglobine van 10 g/dl of meer bereikt en de stijging minder dan 1 g/dl bedraagt, wordt verhoogd naar 1,33 mg/kg. Dezelfde criteria na ten minste 2 doses van 1,33 mg/kg leiden tot 1,75 mg/kg, het maximum om de 3 weken.
• Een dosisverhoging mag niet vaker dan om de 6 weken (2 toedieningen) plaatsvinden en niet direct na een dosisuitstel. Als het hemoglobine vóór de dosis hoger is dan 9 g/dl en transfusieonafhankelijkheid niet is bereikt, kan een verhoging naar goeddunken van de arts nodig zijn; een hemoglobinestijging boven de streefwaarde bij gelijktijdige transfusie kan niet worden uitgesloten.
• Dosisniveaus: 0,8; 1; 1,33 en 1,75 mg/kg. Een patiënt die de respons verliest, gaat een niveau omhoog.

Transfusieafhankelijke bèta-thalassemie

• Als de transfusielast na ten minste 2 opeenvolgende doses (6 weken) van 1 mg/kg niet met ten minste een derde is afgenomen, wordt verhoogd naar 1,25 mg/kg, het maximum om de 3 weken. Een patiënt die de respons verliest, gaat een dosisniveau omhoog (0,8; 1; 1,25 mg/kg).

Niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie

• Als het hemoglobine vóór de dosis na ten minste 2 opeenvolgende doses (6 weken) op hetzelfde niveau niet met ten minste 1 g/dl is gestegen ten opzichte van de uitgangswaarde (ten minste 3 weken na de laatste transfusie), of de respons niet wordt behouden, wordt met één dosisniveau verhoogd (0,6; 0,8; 1; 1,25 mg/kg). Het maximum is 1,25 mg/kg om de 3 weken.

Dosisverlaging, uitstel en aanpassing

• Een hemoglobinestijging van meer dan 2 g/dl binnen 3 weken zonder transfusie: verlagen met één dosisniveau (MDS: 1,75 naar 1,33 naar 1 naar 0,8 mg/kg; bèta-thalassemie: 1,25 naar 1 naar 0,8 naar 0,6 mg/kg, de laatste alleen bij niet-transfusieafhankelijke ziekte). De dosis wordt niet verlaagd tot onder 0,8 mg/kg (MDS en transfusieafhankelijke bèta-thalassemie) of 0,6 mg/kg (niet-transfusieafhankelijk).
• Hemoglobine van 12 g/dl of meer gedurende ten minste 3 weken zonder transfusie: de dosis uitstellen tot het hemoglobine 11 g/dl of lager is; als er ook een snelle stijging was, overweeg dan na het uitstel een verlaging met één niveau.
• Bijwerkingen van graad 2, waaronder hypertensie van graad 2: onderbreken en hervatten met de vorige dosis zodra deze zijn verbeterd of teruggekeerd naar de uitgangswaarde.
• Hypertensie van graad 3 of hoger: onderbreken en hervatten met een verlaagde dosis zodra de bloeddruk onder controle is.
• Andere aanhoudende reacties van graad 3 of hoger: onderbreken en hervatten met de vorige of een verlaagde dosis zodra deze zijn verbeterd of teruggekeerd naar de uitgangswaarde.
• EMH-massa’s die ernstige complicaties veroorzaken: stopzetten.

Verlies van respons en stopzetting

Bij verlies van respons dienen eerst oorzaken zoals een bloeding te worden beoordeeld. Reblozyl dient te worden stopgezet als er na 9 weken (3 doses) op het maximale dosisniveau geen afname van de transfusielast is (transfusieafhankelijke bèta-thalassemie), geen stijging van het hemoglobine ten opzichte van de uitgangswaarde zonder transfusie (niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie) of geen daling van de transfusielast (MDS), en er geen andere verklaring wordt gevonden, of als de toxiciteit onaanvaardbaar wordt.

Gemiste dosis

Een gemiste of uitgestelde dosis wordt zo snel mogelijk gegeven, en de dosering wordt daarna voortgezet zoals voorgeschreven met ten minste 3 weken tussen de doses.

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing van de startdosis; de gegevens zijn beperkt bij patiënten met bèta-thalassemie van 60 jaar of ouder.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij bilirubine boven de bovengrens van normaal en/of ALAT of ASAT onder 3 maal de bovengrens. Er kan geen dosis worden aanbevolen voor ALAT of ASAT van 3 maal de bovengrens of meer, of voor leverschade van graad 3 of hoger, vanwege gebrek aan gegevens.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis (eGFR 30 tot 89 ml/min). Er kan geen dosis worden aanbevolen voor ernstige stoornis (eGFR lager dan 30 ml/min). De blootstelling is bij aanvang hoger bij nierfunctiestoornis, dus deze patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op bijwerkingen en de dosis dient dienovereenkomstig te worden aangepast.
• Kinderen: geen relevante toepassing bij MDS, of bij bèta-thalassemie onder 6 jaar. De veiligheid en werkzaamheid bij bèta-thalassemie van 6 tot jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Traceerbaarheid

Omdat Reblozyl een biologisch geneesmiddel is, dienen de naam en het batchnummer voor elke patiënt duidelijk te worden vastgelegd.

Trombo-embolische voorvallen

Bij bèta-thalassemie traden trombo-embolische voorvallen op bij 3,6% (8/223) van de transfusieafhankelijke patiënten in de dubbelblinde fase en bij 0,7% (1/134) van de niet-transfusieafhankelijke patiënten in de open-labelfase: diepe veneuze trombose, trombose van de poortader, longembolie, ischemische beroerte en oppervlakkige tromboflebitis. Alle getroffen patiënten hadden een splenectomie ondergaan en ten minste één andere risicofactor (zoals trombocytose in de voorgeschiedenis of hormoonvervangende therapie), en de voorvallen volgden niet op een verhoogd hemoglobine. Bij gesplenectomeerde patiënten met andere risicofactoren dient het voordeel te worden afgewogen tegen dit risico en dient bij patiënten met een hoger risico trombo-embolische profylaxe volgens de huidige richtlijnen te worden overwogen. Bij MDS traden trombo-embolische voorvallen op bij 3,9% (13/335), waaronder cerebrale ischemie en cerebrovasculair accident bij 1,2%; alle patiënten hadden belangrijke risicofactoren (atriumfibrilleren, beroerte of hartfalen, perifeer vaatlijden).

Massa’s van extramedullaire hematopoëse

Bij transfusieafhankelijke bèta-thalassemie traden EMH-massa’s op bij 3,2% (10/315) van de patiënten en symptomen van compressie van het ruggenmerg bij 1,9% (6/315). Bij niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie traden EMH-massa’s op bij 6,3% (6/96) en compressie van het ruggenmerg bij 1,0% (1/96). Bij patiënten met EMH-massa’s kunnen deze verergeren. Patiënten dienen bij aanvang en tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op symptomen en complicaties, behandeld te worden volgens klinische richtlijnen, en de behandeling moet worden stopgezet bij ernstige complicaties.

Verhoogde bloeddruk

De systolische en diastolische bloeddruk steeg gemiddeld met maximaal 5 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde, en hypertensie kwam bij niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie vaker voor tijdens de eerste 12 maanden. De behandeling mag pas worden gestart wanneer de bloeddruk adequaat onder controle is. De bloeddruk dient vóór elke toediening te worden gecontroleerd, de dosis naar behoefte te worden aangepast of uitgesteld en hypertensie te worden behandeld volgens de huidige richtlijnen. Het voordeel van Reblozyl dient opnieuw te worden beoordeeld als hypertensie aanhoudt of verergert.

Traumatische fractuur

Traumatische fracturen traden op bij 0,4% (1/223) van de patiënten met transfusieafhankelijke en 8,3% (8/96) van de patiënten met niet-transfusieafhankelijke bèta-thalassemie. Patiënten dienen over het risico te worden geïnformeerd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens bij mensen en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. De behandeling mag niet worden gestart bij een zwangere vrouw en moet worden stopgezet als een patiënte zwanger wordt.
• Vóór aanvang: vrouwen die zwanger kunnen worden, hebben een zwangerschapstest nodig en de patiëntenkaart moet worden verstrekt. Zij moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of luspatercept of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; het werd aangetroffen in de melk van zogende ratten. Er moet worden besloten of de borstvoeding tijdens de therapie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis wordt gestaakt, of dat Reblozyl wordt stopgezet.
• Vruchtbaarheid: het effect bij mensen is onbekend; bevindingen bij dieren wijzen erop dat het de vrouwelijke vruchtbaarheid kan aantasten.

Polysorbaat 80 en natrium

Elke injectieflacon van 25 mg bevat 0,1 mg en elke injectieflacon van 75 mg 0,3 mg polysorbaat 80 (0,2 mg/ml), dat allergische reacties kan veroorzaken. Het geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dus het is in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Reblozyl heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, vertigo, duizeligheid of syncope kunnen de reactiesnelheid verminderen, dus patiënten moeten voorzichtig zijn totdat zij weten hoe het geneesmiddel hen beïnvloedt.

Ongeopende injectieflacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacon in de oorspronkelijke doos bewaren ter bescherming tegen licht. Als gekoeld product moet het in een ononderbroken koude keten worden vervoerd en bewaard. Bewaring na reconstitutie wordt beschreven onder Houdbaarheid.

• Ongeopende injectieflacon: 5 jaar.
• Na reconstitutie: in de oorspronkelijke injectieflacon is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) of maximaal 24 uur bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, is de bewaring tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag deze niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C. De gereconstitueerde oplossing niet invriezen.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B van de handelsvergunning); de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van hematologische aandoeningen. Reblozyl is een poeder dat wordt gereconstitueerd en na een hemoglobinecontrole om de 3 weken subcutaan wordt geïnjecteerd, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.