Луспатерцепт

Луспатерцепт — рекомбинантный слитый белок, получаемый в клетках яичника китайского хомячка: модифицированный внеклеточный домен человеческого рецептора активина типа IIB, слитый с Fc-фрагментом человеческого IgG1. Он относится к агентам созревания эритроидных клеток. При миелодиспластических синдромах (МДС), группе заболеваний костного мозга, и при бета-талассемии, наследственном заболевании эритроцитов, вызванном мутациями в гене β-глобина, эритроциты в костном мозге созревают плохо (неэффективный эритропоэз), и развивается анемия. Луспатерцепт действует на эту позднюю стадию развития эритроцитов.

Механизм действия

• Ловушка лигандов: он связывает отдельные лиганды суперсемейства TGF-β (например, GDF-11 и активин B), которые в обычных условиях тормозят позднее созревание эритроцитов, и тем самым подавляет сигнальный путь Smad2/3.
• Созревание эритроидных клеток: это приводит к увеличению числа и дифференцировке поздних эритроидных предшественников (нормобластов) в костном мозге, восстанавливая эффективный эритропоэз.
• Обоснование: сигнальный путь Smad2/3 аномально активирован в моделях заболеваний с неэффективным эритропоэзом (МДС и бета-талассемия) и в костном мозге пациентов с МДС.
• Ответ по гемоглобину: у пациентов, получивших менее 4 единиц эритроцитов за 8 недель до исследования, гемоглобин повышался в течение 7 дней после начала лечения, что соответствует времени до достижения пиковой концентрации. Наибольшее среднее повышение наблюдалось после первой дозы, с меньшим дальнейшим повышением после последующих доз, а гемоглобин возвращался к исходному уровню примерно через 6–8 недель после последней дозы (0,6–1,75 мг/кг).

Фармакокинетика

• Всасывание: медленно всасывается после подкожной инъекции; максимальная концентрация в сыворотке часто наблюдается примерно через 7 дней после введения дозы. Всасывание линейно в изученном диапазоне доз и существенно не зависит от места инъекции (плечо, бедро или живот). Межиндивидуальная вариабельность AUC составляет около 37 %.
• Распределение: среднее геометрическое кажущегося объёма распределения составляет 9,56 л при МДС и 7,26 л при бета-талассемии, что указывает на то, что луспатерцепт остаётся преимущественно во внеклеточной жидкости.
• Метаболизм: предполагается, что он расщепляется до аминокислот в ходе общего распада белков.
• Выведение: не ожидается, что он выводится с мочой, так как молекула слишком велика для фильтрации. Среднее геометрическое кажущегося клиренса составляет 0,47 л/сут при МДС и 0,44 л/сут при бета-талассемии; среднее геометрическое периода полувыведения из сыворотки — около 14,1 суток при МДС и 11 суток при бета-талассемии.
• Пропорциональность дозе: Cmax и AUC растут примерно пропорционально дозе в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг, а клиренс не зависит от дозы и времени. При введении каждые 3 недели равновесное состояние достигается после 3 доз, коэффициент накопления составляет около 1,5.
• Особые группы пациентов: у пациентов с почечной недостаточностью исходно более высокая экспозиция. Одновременный приём хелаторов железа не изменял фармакокинетику луспатерцепта.

Reblozyl показан взрослым для:

• Миелодиспластические синдромы (МДС): лечение трансфузионно-зависимой анемии, обусловленной МДС очень низкого, низкого и промежуточного риска.
• Бета-талассемия: лечение анемии, связанной с трансфузионно-зависимой и трансфузионно-независимой бета-талассемией.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.
• Пациенты, которым необходима терапия для контроля роста образований экстрамедуллярного гемопоэза (ЭМГ).

Наиболее частые реакции (не менее чем у 15 % пациентов): при МДС — утомляемость, диарея, тошнота, астения, головокружение, периферические отёки и боль в спине; при трансфузионно-зависимой бета-талассемии — головная боль, боль в костях и артралгия; при трансфузионно-независимой бета-талассемии — боль в костях, головная боль, артралгия, боль в спине, предгипертензия и гипертензия. Лечение прекращали из-за нежелательного явления у 10,1 % пациентов с МДС (наиболее частой причиной было прогрессирование основного МДС) и из-за нежелательной реакции у 2,6 % пациентов с трансфузионно-зависимой и у 3,1 % пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией. Приведённые ниже частоты — самые высокие из наблюдавшихся в ключевых и долгосрочных исследованиях.

Очень частые (≥1/10): головокружение, головная боль, гипертензия, тошнота, диарея, боль в спине, утомляемость и астения при обоих показаниях. При МДС дополнительно инфекция мочевыводящих путей, электролитный дисбаланс, кашель, одышка и периферические отёки. При бета-талассемии дополнительно инфекция верхних дыхательных путей, грипп, бессонница, предгипертензия, боль в животе, артралгия, боль в костях, а также повышение аспартатаминотрансферазы и билирубина в крови (лабораторные показатели любой степени).

Частые (≥1/100 до <1/10): бронхит, гиперчувствительность, гиперурикемия, тревога, обморок или предобморочное состояние, вертиго (включая позиционное вертиго), тромбоэмболические события, носовое кровотечение, реакции в месте инъекции и повышение аланинаминотрансферазы при обоих показаниях. При МДС дополнительно инфекция дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, тромбоцитопения, обезвоживание, снижение аппетита, бессонница, спутанность сознания, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, тахикардия, боль в животе, дискомфорт в животе, гипергидроз, артралгия, боль в костях, миалгия, мышечная слабость, повреждение почек, некардиальная боль в груди, гриппоподобное состояние, а также повышение аспартатаминотрансферазы, билирубина в крови и гамма-глутамилтрансферазы. При бета-талассемии дополнительно инфекция мочевыводящих путей, одышка, экстрамедуллярный гемопоэз, раздражительность, мигрень, компрессия спинного мозга, протеинурия, альбуминурия и травматический перелом.

Частота неизвестна: экстрамедуллярный гемопоэз при МДС (сообщалось только в постмаркетинговый период).

Важные серьёзные реакции:

• Тромбоэмболические события: 3,9 % при МДС, 3,6 % при трансфузионно-зависимой бета-талассемии.
• Образования ЭМГ: 3,2 % при трансфузионно-зависимой и 6,3 % при трансфузионно-независимой бета-талассемии, с компрессией спинного мозга у 1,9 % и 1,0 % соответственно.
• Гипертензия: события 3-й степени у 7,5 % пациентов с МДС.
• Травматический перелом: 8,3 % при трансфузионно-независимой бета-талассемии.
• Антитела: антитела к луспатерцепту, возникшие на фоне лечения, появились у 9,1 % пациентов с МДС и 1,84 % пациентов с бета-талассемией; при их наличии концентрация в сыворотке имела тенденцию к снижению.

У пациентов с МДС без кольцевых сидеробластов или с немутированным SF3B1 серьёзные нежелательные явления встречались чаще.

• Официальные клинические исследования взаимодействий не проводились.
• Хелаторы железа: одновременное применение не влияло на фармакокинетику луспатерцепта.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения заболеваний крови. Уровень гемоглобина оценивают перед каждым введением; если перед введением дозы проводилась трансфузия эритроцитов, для расчёта дозы используют уровень гемоглобина до трансфузии. Reblozyl предназначен для подкожного применения. В разделе 4.2 SmPC не указано, кто выполняет каждую инъекцию; в нём описано, как готовят и вводят дозу (восстановление описано в разделе 6.6 SmPC).

Инъекция

• После восстановления раствор вводят подкожно в плечо, бедро или живот. Точный общий объём для пациента рассчитывают и медленно набирают в шприц из флакона (флаконов) для однократного применения.
• Рекомендуемый максимальный объём на одно место инъекции составляет 1,2 мл. Если требуется больше, общий объём делят на отдельные инъекции сходного объёма, которые выполняют в разные места одной анатомической области на противоположных сторонах тела.
• Для каждой подкожной инъекции используют новый шприц и новую иглу, из одного флакона берут не более одной дозы.
• Если восстановленный раствор хранился в холодильнике, его достают за 15–30 минут до инъекции, чтобы он достиг комнатной температуры, что делает инъекцию более комфортной.

Начальная доза

• 1 мг/кг один раз в 3 недели.

Миелодиспластические синдромы

• Желаемый диапазон гемоглобина — 10–12 г/дл.
• Если после как минимум 2 последовательных доз по 1 мг/кг пациент не стал независимым от трансфузий либо не достиг гемоглобина 10 г/дл или выше и повышение составляет менее 1 г/дл, дозу увеличивают до 1,33 мг/кг. Те же критерии после как минимум 2 доз по 1,33 мг/кг ведут к дозе 1,75 мг/кг, максимальной при введении каждые 3 недели.
• Увеличивать дозу следует не чаще чем каждые 6 недель (2 введения) и не сразу после задержки введения дозы. Если уровень гемоглобина перед введением выше 9 г/дл, а независимость от трансфузий не достигнута, может потребоваться увеличение дозы по усмотрению врача; нельзя исключить повышение гемоглобина выше целевого значения при сопутствующей трансфузии.
• Уровни доз: 0,8; 1; 1,33 и 1,75 мг/кг. Пациент, потерявший ответ, переходит на один уровень выше.

Трансфузионно-зависимая бета-талассемия

• Если нагрузка трансфузиями не снизилась как минимум на треть после как минимум 2 последовательных доз (6 недель) по 1 мг/кг, дозу увеличивают до 1,25 мг/кг, максимальной при введении каждые 3 недели. Пациент, потерявший ответ, переходит на один уровень дозы выше (0,8; 1; 1,25 мг/кг).

Трансфузионно-независимая бета-талассемия

• Если уровень гемоглобина перед введением не повысился как минимум на 1 г/дл от исходного (как минимум через 3 недели после последней трансфузии) после как минимум 2 последовательных доз (6 недель) на одном и том же уровне либо ответ не сохраняется, дозу увеличивают на один уровень (0,6; 0,8; 1; 1,25 мг/кг). Максимальная доза — 1,25 мг/кг каждые 3 недели.

Снижение дозы, задержка введения и изменение дозы

• Повышение гемоглобина более чем на 2 г/дл в течение 3 недель без трансфузии: снизить дозу на один уровень (МДС: 1,75 до 1,33 до 1 до 0,8 мг/кг; бета-талассемия: 1,25 до 1 до 0,8 до 0,6 мг/кг, последний уровень — только при трансфузионно-независимой форме). Дозу не снижают ниже 0,8 мг/кг (МДС и трансфузионно-зависимая бета-талассемия) или 0,6 мг/кг (трансфузионно-независимая форма).
• Гемоглобин 12 г/дл или выше в течение как минимум 3 недель без трансфузии: отложить введение дозы до снижения гемоглобина до 11 г/дл или ниже; если было также быстрое повышение, после задержки рассмотреть снижение дозы на один уровень.
• Нежелательные реакции 2-й степени, включая гипертензию 2-й степени: прервать лечение и возобновить в прежней дозе после улучшения или возвращения к исходному состоянию.
• Гипертензия 3-й степени или выше: прервать лечение и возобновить в сниженной дозе после контроля артериального давления.
• Другие стойкие реакции 3-й степени или выше: прервать лечение и возобновить в прежней или сниженной дозе после улучшения или возвращения к исходному состоянию.
• Образования ЭМГ, вызывающие серьёзные осложнения: прекратить лечение.

Потеря ответа и прекращение лечения

При потере ответа сначала следует оценить такие причины, как кровотечение. Применение Reblozyl следует прекратить, если после 9 недель (3 дозы) на максимальном уровне дозы нет снижения нагрузки трансфузиями (трансфузионно-зависимая бета-талассемия), нет повышения гемоглобина от исходного уровня без трансфузии (трансфузионно-независимая бета-талассемия) или нет снижения нагрузки трансфузиями (МДС), и не найдено других объяснений, либо если токсичность становится неприемлемой.

Пропущенная доза

Пропущенную или отложенную дозу вводят как можно скорее, после чего введение продолжают по назначенной схеме, соблюдая интервал не менее 3 недель между дозами.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекции начальной дозы не требуется; данные ограничены у пациентов с бета-талассемией в возрасте 60 лет и старше.
• Печёночная недостаточность: коррекции начальной дозы не требуется при уровне билирубина выше верхней границы нормы и/или АЛТ или АСТ ниже 3-кратной верхней границы. Для АЛТ или АСТ, равных 3-кратной верхней границе или выше, а также при поражении печени 3-й степени или выше доза не может быть рекомендована из-за отсутствия данных.
• Почечная недостаточность: коррекции начальной дозы не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности (рСКФ 30–89 мл/мин). При тяжёлой недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин) доза не может быть рекомендована. Исходная экспозиция при почечной недостаточности выше, поэтому за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных реакций и соответствующим образом корректировать дозу.
• Дети: нет значимого применения при МДС, а также при бета-талассемии в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность при бета-талассемии в возрасте от 6 до менее 18 лет не установлены.

Прослеживаемость

Поскольку Reblozyl является биологическим лекарственным препаратом, для каждого пациента следует чётко фиксировать его название и номер серии.

Тромбоэмболические события

При бета-талассемии тромбоэмболические события возникли у 3,6 % (8/223) пациентов с трансфузионно-зависимой формой в двойной слепой фазе и у 0,7 % (1/134) пациентов с трансфузионно-независимой формой в открытой фазе: тромбоз глубоких вен, тромбоз воротной вены, тромбоэмболия лёгочной артерии, ишемический инсульт и поверхностный тромбофлебит. У всех пациентов с этими событиями была выполнена спленэктомия и был как минимум один другой фактор риска (например, тромбоцитоз в анамнезе или заместительная гормональная терапия), а события не следовали за повышением гемоглобина. У пациентов после спленэктомии с другими факторами риска следует соотносить пользу с этим риском, а у пациентов с более высоким риском рассматривать тромбопрофилактику в соответствии с действующими руководствами. При МДС тромбоэмболические события возникли у 3,9 % (13/335), включая ишемию головного мозга и острое нарушение мозгового кровообращения у 1,2 %; у всех были значимые факторы риска (фибрилляция предсердий, инсульт или сердечная недостаточность, периферическое сосудистое заболевание).

Образования экстрамедуллярного гемопоэза

При трансфузионно-зависимой бета-талассемии образования ЭМГ возникли у 3,2 % (10/315) пациентов, а симптомы компрессии спинного мозга — у 1,9 % (6/315). При трансфузионно-независимой бета-талассемии образования ЭМГ возникли у 6,3 % (6/96), а компрессия спинного мозга — у 1,0 % (1/96). У пациентов с образованиями ЭМГ возможно их ухудшение. За пациентами следует наблюдать в начале и в ходе лечения на предмет симптомов и осложнений, лечить их в соответствии с клиническими руководствами, а при серьёзных осложнениях лечение необходимо прекратить.

Повышение артериального давления

Систолическое и диастолическое артериальное давление повышалось в среднем до 5 мм рт. ст. от исходного, а гипертензия чаще отмечалась в течение первых 12 месяцев при трансфузионно-независимой бета-талассемии. Лечение следует начинать только при адекватном контроле артериального давления. Артериальное давление следует контролировать перед каждым введением, при необходимости корректировать дозу или откладывать введение, а гипертензию лечить в соответствии с действующими руководствами. Пользу Reblozyl следует пересмотреть, если гипертензия сохраняется или усугубляется.

Травматический перелом

Травматические переломы возникли у 0,4 % (1/223) пациентов с трансфузионно-зависимой и у 8,3 % (8/96) пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией. Пациентов следует информировать о риске.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказан. Данных у человека нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Лечение нельзя начинать у беременной женщины, и его необходимо прекратить, если пациентка забеременела.
• Перед началом лечения: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом необходим тест на беременность, и им должна быть выдана карта пациента. Они должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли луспатерцепт или его метаболиты в грудное молоко; он был обнаружен в молоке лактирующих крыс. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание на время терапии и в течение 3 месяцев после последней дозы или прекратить применение Reblozyl.
• Фертильность: влияние на человека неизвестно; данные, полученные на животных, позволяют предположить, что он может нарушать женскую фертильность.

Полисорбат 80 и натрий

Каждый флакон по 25 мг содержит 0,1 мг, а каждый флакон по 75 мг — 0,3 мг полисорбата 80 (0,2 мг/мл), который может вызывать аллергические реакции. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Reblozyl оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Утомляемость, вертиго, головокружение или обморок могут ухудшать реакцию, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность, пока они не узнают, как препарат на них действует.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Как охлаждаемый препарат, он должен транспортироваться и храниться в непрерывной холодовой цепи. Хранение после восстановления описано в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 5 лет.
• После восстановления: в оригинальном флаконе химическая и физическая стабильность в процессе использования показана в течение до 8 часов при комнатной температуре (до 25 °C) или до 24 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за хранение в процессе использования несёт пользователь, и оно не должно превышать 24 часов при 2–8 °C. Восстановленный раствор не замораживать.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным назначением врачом (Приложение II B к регистрационному удостоверению); лечение начинает врач, имеющий опыт лечения заболеваний крови. Reblozyl представляет собой порошок, который восстанавливают и вводят подкожно каждые 3 недели после проверки уровня гемоглобина, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой по холодовой цепи при 2–8 °C.