Lurbinectedina

A lurbinectedina é um antineoplásico citotóxico que se liga ao ADN e interfere com a transcrição génica. É utilizada no cancro do pulmão de pequenas células em estádio extenso em associação com atezolizumab, um anticorpo que bloqueia o PD-L1.

Mecanismo de ação

• Ligação ao ADN: a lurbinectedina liga-se a sequências ricas em CG nas regiões promotoras de genes codificadores de proteínas. Forma aductos covalentes com a guanina no sulco menor do ADN, que dobram a hélice em direção ao sulco maior.
• Bloqueio da transcrição: desloca os fatores de transcrição oncogénicos dos seus locais de ligação e bloqueia a ARN polimerase II em alongamento, que é depois degradada pelo sistema ubiquitina-proteassoma.
• Morte celular: o resultado é a paragem do ciclo celular e a apoptose das células tumorais. A reparação deficiente do ADN e as quebras de cadeia dupla do ADN contribuem para o efeito citotóxico.
• Microambiente tumoral: in vitro, a concentrações nanomolares baixas, reduz a expressão de genes relacionados com a inflamação e a motilidade e diminui a migração e a adesão celulares; a concentrações mais elevadas, desencadeia a apoptose de monócitos e macrófagos através da caspase-8. Em modelos de ratinho, as doses antitumorais (0,18–0,20 mg/kg) abrandaram o crescimento tumoral, reduziram populações específicas de células imunitárias e diminuíram a vascularização tumoral.
• Eletrofisiologia cardíaca: em 39 doentes com cancro avançado, não foi encontrado nenhum efeito importante (superior a 10 ms) no intervalo QTc com 3,2 mg/m² a cada 21 dias.

Farmacocinética

• Exposição: após uma perfusão de uma hora de 3,2 mg/m², a Cmax plasmática total (média geométrica) é de 107 µg/l e a AUC∞ de 551 µg·h/l. A farmacocinética é linear no intervalo de 0,02–6,9 mg/m² e não há acumulação com a administração a cada 21 dias.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 504 l; cerca de 99% ligado às proteínas plasmáticas (albumina e glicoproteína ácida α-1); razão sangue/plasma de 0,68.
• Metabolismo: hepático, principalmente pelo CYP3A4 (demonstrado in vitro em preparações de fígado humano). In vitro, a lurbinectedina não inibe o CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 e não induz o CYP1A2 ou o CYP3A4. É um substrato do transportador de efluxo glicoproteína P (MDR1).
• Eliminação: semivida terminal de 51 horas; depuração plasmática total de 11 l/h. Cerca de 89% da dose é excretada nas fezes (menos de 0,2% sob a forma de fármaco inalterado) e 6% na urina (1% inalterado).
• Populações especiais: o peso corporal (39–154 kg), a idade (18–85 anos) e o sexo não têm um efeito clinicamente significativo na exposição. Um estudo dedicado examinou diferentes graus de compromisso hepático em doentes com tumores sólidos avançados; as recomendações posológicas resultantes são apresentadas em Administração e posologia.

• Cancro do pulmão de pequenas células em estádio extenso (CPPC-EE), tratamento de manutenção: a lurbinectedina é utilizada em associação com atezolizumab em adultos cuja doença não progrediu após terapêutica de indução de primeira linha com atezolizumab, carboplatina e etoposido.

• Hipersensibilidade à lurbinectedina ou a qualquer um dos excipientes (sacarose, ácido láctico, hidróxido de sódio).
• Amamentação.

As frequências abaixo provêm do estudo IMforte, no qual 242 doentes receberam lurbinectedina com atezolizumab durante uma mediana de 4,4 meses, bem como de notificações pós-comercialização. As reações mais frequentes são náuseas (37,6%), fadiga (34,3%, incluindo astenia), anemia (33,9%), trombocitopenia (27,7%) e neutropenia (25,2%). As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes são neutropenia (12,4%), trombocitopenia (11,2%), anemia (9,5%) e fadiga (5,0%).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, diminuição do apetite, dispneia, náuseas, diarreia, vómitos, prisão de ventre, dor musculosquelética (dor nas costas, no pescoço, no tórax e nas extremidades, mialgia), fadiga (incluindo astenia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, infeção do trato urinário (incluindo cistite), infeção, infeção cutânea (incluindo celulite), linfopenia, neutropenia febril, hipotiroidismo, hipomagnesemia, hipocalcemia, neuropatia periférica (incluindo hipoestesia, parestesia e neuropatia sensorial periférica), dor de cabeça, disgeusia, flebite, tromboflebite, tosse, pneumonite, tosse produtiva, dor abdominal (incluindo desconforto e distensão abdominais), dispepsia, estomatite, prurido, erupção cutânea, artralgia, edema (incluindo edema periférico), pirexia, inchaço periférico, extravasamento, inflamação da mucosa, aumento das transaminases (ALT, AST), aumento da creatinina no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da creatina fosfoquinase no sangue, diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis, pancitopenia.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral e rabdomiólise (notificadas após a comercialização; a frequência não pode ser calculada).

Reações importantes e graves: ocorreram reações graves em 34,3% dos doentes, mais frequentemente pneumonia (3,7%), trombocitopenia (2,9%), infeção do trato respiratório (2,5%) e dispneia (2,1%). Ocorreram reações fatais em 5%, sobretudo pneumonia e outras infeções pulmonares. As reações adversas levaram à descontinuação permanente em 5,8% dos doentes (mais frequentemente neutropenia, 1,7%), à interrupção em 28,9% e à redução da dose em 16,1%. A mediana do tempo até ao aparecimento da neutropenia após a primeira dose foi de 10 dias (intervalo 7–29 dias) e a mediana da sua duração foi de 11 dias. A ALT aumentou em 6,6% e a AST em 7,0% dos doentes (grau 3 ou superior em 2,5% e 1,2%). O extravasamento causou, em poucos casos, necrose tecidular que exigiu desbridamento.

A lurbinectedina é metabolizada principalmente pelo CYP3A4, pelo que os medicamentos que inibem ou induzem esta enzima podem alterar a sua exposição.

• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A: o itraconazol, um inibidor forte, aumentou a exposição total à lurbinectedina (AUC) cerca de 2,7 vezes e reduziu a depuração plasmática total em 63% num estudo com 8 indivíduos. A associação deve ser evitada. Se não puder ser evitada, administrar 50% da dose aprovada (1,6 mg/m²); se necessário, são então permitidas até duas reduções adicionais de 20% cada. O RCM refere como inibidores fortes o cetoconazol, o itraconazol, o posaconazol, o voriconazol, a claritromicina, a telitromicina, o lopinavir, o ritonavir, o saquinavir, o nelfinavir, o atazanavir, o indinavir, o boceprevir e o telaprevir, e como inibidores moderados o aprepitant, a ciprofloxacina, a eritromicina, a ciclosporina, o fluconazol, o diltiazem e o verapamilo.
• Indutores fortes do CYP3A: deve evitar-se a coadministração (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína ou hipericão), porque podem reduzir a exposição à lurbinectedina.
• Indutores moderados do CYP3A: o bosentan reduziu a exposição à lurbinectedina em cerca de 20% e aumentou a depuração em 25%, o que não é clinicamente relevante, pelo que não é necessário ajuste da dose com indutores moderados como o bosentan, o efavirenz ou a etravirina.
• Medicamentos associados a rabdomiólise (por exemplo, estatinas): utilizar com precaução, porque o risco de rabdomiólise pode ser mais elevado.
• Transportadores: a lurbinectedina é um substrato da glicoproteína P. Os seus efeitos inibidores sobre vários transportadores observados in vitro não são considerados clinicamente relevantes.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por profissionais de saúde com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. A lurbinectedina é administrada apenas por perfusão intravenosa durante uma hora. O pó é reconstituído e depois diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM). Deve ser considerada a utilização de um cateter venoso central para reduzir o risco de extravasamento e de tromboflebite, especialmente em doentes com acesso venoso limitado.

Dose recomendada

• 3,2 mg/m² a cada 21 dias, em associação com atezolizumab, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Nos dias em que ambos são administrados, o atezolizumab é administrado primeiro. Para a dose de atezolizumab (intravenosa ou subcutânea) e para as suas alterações de dose, consultar as respetivas informações de prescrição.
• O tratamento só é iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos for de, pelo menos, 1,5 × 10⁹/l e a contagem de plaquetas for de, pelo menos, 100 × 10⁹/l.

Continuação do tratamento e atrasos

• Os ciclos seguintes são administrados a cada 21 dias quando os critérios de continuação são cumpridos.
• Se os critérios não forem cumpridos no dia 1 de um ciclo após o ciclo 1, o tratamento é suspenso até à recuperação, durante não mais de 21 dias após a data prevista. Sem recuperação após um atraso de 21 dias, o tratamento é interrompido.
• Se o atezolizumab for interrompido devido a uma reação imunomediada grave, a lurbinectedina pode continuar na dose atual em monoterapia. Se a toxicidade imunitária regressar apesar da interrupção do atezolizumab, a lurbinectedina também é interrompida.

Medicamentos antes e depois da perfusão

• Antes de cada perfusão (profilaxia antiemética): um corticosteroide (dexametasona intravenosa 8 mg ou equivalente) e um antagonista da serotonina (ondansetrona intravenosa 8 mg ou equivalente).
• Após a perfusão: recomenda-se a profilaxia primária com G-CSF para reduzir o risco de neutropenia grave ou febril. Se necessário, o tratamento antiemético pode ser prolongado durante 2 dias com dexametasona oral 4 mg (ou equivalente), ondansetrona oral 8 mg (ou equivalente) ou metoclopramida 10 mg por via oral ou intravenosa a cada 8 horas (ou equivalente).

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

Os graus de gravidade seguem a versão 5,0 dos NCI CTCAE.

• Níveis de dose: a dose inicial de 3,2 mg/m² é reduzida para 2,6 mg/m² (primeira redução) e depois para 2,0 mg/m² (segunda redução); depois disso, o tratamento é interrompido. Quando a dose inicial já foi reduzida a metade para 1,6 mg/m² (ver abaixo), os passos são 1,3 mg/m², depois 1,0 mg/m², depois interrupção.
• Neutropenia: perante neutropenia de grau 4, qualquer neutropenia febril ou neutropenia de qualquer grau com infeção ou sépsis, o tratamento é suspenso até a neutropenia ser de grau 1 ou inferior e a febre, a infeção ou a sépsis terem resolvido, sendo depois retomado com uma dose reduzida. Num doente com neutropenia isolada de grau 4 (inferior a 500 células/mm³) que não recebeu G-CSF como profilaxia primária, pode ser administrada profilaxia com G-CSF em vez de uma redução da dose.
• Trombocitopenia: no grau 3 com hemorragia, ou no grau 4, o tratamento é suspenso até as plaquetas serem de, pelo menos, 100 × 10⁹/l, sendo depois retomado com uma dose reduzida.
• Hepatotoxicidade e outras reações adversas: grau 2, suspender até grau 1 ou inferior (para AST e ALT, até não mais de 3 × LSN), depois retomar com a mesma dose; grau 3 ou superior, suspender até grau 1 ou inferior (para AST e ALT, não mais de 3 × LSN), depois retomar com uma dose reduzida.
• Rabdomiólise e síndrome de lise tumoral: grau 2, suspender até grau 1 ou inferior, depois retomar com a mesma dose; grau 3 ou superior, interromper definitivamente.
• Outra toxicidade não hematológica: grau 2, suspender até grau 1 ou inferior, depois retomar com a mesma dose; grau 3 ou superior, suspender até grau 1 ou inferior, depois retomar com uma dose reduzida.
• Atrasos repetidos ou prolongados: qualquer reação que exija atrasos frequentes ou prolongados (superiores a 2 semanas) obriga a uma redução da dose ou à interrupção.

Com inibidores do CYP3A

Os inibidores fortes ou moderados do CYP3A devem ser evitados. Se não for possível, a dose de lurbinectedina é reduzida em 50% da dose aprovada, sendo permitidas até duas reduções adicionais de 20% cada.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 60–89 ml/min) ou moderado (30–59 ml/min). A lurbinectedina não foi avaliada num número suficiente de doentes com compromisso grave (inferior a 30 ml/min) ou doença renal terminal, pelo que não deve ser administrada a estes doentes.
• Compromisso hepático: o tratamento não é recomendado quando a AST ou a ALT são superiores a 3 × LSN, porque a experiência é limitada. Sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total igual ou inferior ao LSN com AST superior ao LSN, ou bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN com qualquer AST). No compromisso moderado (bilirrubina total superior a 1,5 e até 3 × LSN com qualquer AST), a dose é de 1,6 mg/m² em perfusão de 60 minutos a cada 21 dias, com monitorização do aumento das reações adversas; são permitidas até duas reduções adicionais de 20% cada. No compromisso grave (bilirrubina total superior a 3 × LSN), o medicamento deve ser evitado; se tal não for possível, aplicam-se a mesma dose de 1,6 mg/m² e a mesma monitorização.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante da lurbinectedina em crianças para o cancro do pulmão de pequenas células.

Mielossupressão

A lurbinectedina pode causar mielossupressão grave e potencialmente fatal, incluindo neutropenia febril e sépsis. Não deve ser administrada quando a contagem inicial de neutrófilos é inferior a 1,5 × 10⁹/l ou a contagem de plaquetas é inferior a 100 × 10⁹/l. Os hemogramas completos, com contagem diferencial de leucócitos e de plaquetas, são verificados no início e antes de cada ciclo. O G-CSF é recomendado se a contagem de neutrófilos descer abaixo de 500/mm³ ou se qualquer valor abaixo do limite inferior do normal se acompanhar de infeção ou sépsis. Podem ser necessárias alterações da dose (ver Ajustes de dose por efeitos indesejáveis).

Hepatotoxicidade

Foram notificados aumentos da ALT e da AST. A ALT, a AST e a bilirrubina são verificadas antes do tratamento e periodicamente durante o mesmo, conforme clinicamente indicado.

Extravasamento

A fuga da perfusão para o tecido circundante pode lesionar a pele e os tecidos moles, incluindo necrose que exigiu desbridamento cirúrgico. Considerar um cateter venoso central e vigiar o local da perfusão para detetar sinais de extravasamento. Se este ocorrer, interromper imediatamente a perfusão, retirar o cateter de perfusão e monitorizar a necrose tecidular, que pode surgir com atraso. Instituir cuidados de suporte, consultar um especialista quando necessário e utilizar um local não afetado para as perfusões seguintes.

Rabdomiólise

A creatina fosfoquinase (CPK) é verificada antes do tratamento e periodicamente durante o mesmo, conforme clinicamente indicado. Se ocorrer rabdomiólise, devem ser iniciadas prontamente medidas de suporte, como hidratação parentérica, alcalinização da urina e diálise, conforme indicado, e o tratamento é suspenso ou a dose reduzida de acordo com a gravidade. Deve ter-se cuidado ao administrar medicamentos conhecidos por estarem associados a rabdomiólise, como as estatinas.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral, que pode ser fatal. Os doentes, especialmente os que têm uma carga tumoral elevada, devem ser monitorizados de perto. A prevenção da desidratação e o tratamento dos desequilíbrios eletrolíticos são as precauções principais. Se se desenvolver, é tratada prontamente e deve ser considerada a interrupção ou a suspensão do tratamento.

Toxicidade embriofetal, gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: recomenda-se a realização do teste em mulheres com potencial para engravidar antes do início do tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após a última dose. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar preservativo durante o tratamento e durante 4 meses após a última dose, e a parceira deve utilizar contraceção altamente eficaz durante o mesmo período.
• Gravidez: a lurbinectedina pode causar danos ao feto. Os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal grave e os dados em seres humanos são inexistentes ou limitados. Não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que a condição da mulher o exija, e esta deve ser informada do risco para o feto.
• Amamentação: contraindicada. Não se sabe se a lurbinectedina ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não é possível excluir um risco para a criança.
• Fertilidade: não foram realizados estudos específicos de fertilidade, mas, uma vez que o composto é citotóxico e mutagénico, é provável que afete a capacidade reprodutiva.

Efeito sobre a condução

A lurbinectedina tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com fadiga, tonturas, vertigens ou náuseas não devem conduzir nem utilizar máquinas até que os sintomas melhorem.

Conservar os frascos no frigorífico, a 2–8 °C. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e a entrega à farmácia hospitalar. Após reconstituição e diluição, a solução deve ser utilizada dentro dos períodos de utilização indicados em Prazo de validade.

• Frasco fechado: 18 meses para o frasco de 2 mg; 5 anos para o frasco de 4 mg. Não utilizar após o prazo de validade.
• Solução reconstituída e diluída: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 24 horas, quer a 2–8 °C quer a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente; se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam as 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham sido efetuadas em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), como medicamento sujeito a receita médica restrita. O tratamento é iniciado e supervisionado por profissionais de saúde com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. A lurbinectedina é administrada por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, com entrega refrigerada (2–8 °C) em cadeia de frio.