Lurbinectedina

La lurbinectedina es un antineoplásico citotóxico que se une al ADN e interfiere en la transcripción génica. Se utiliza en el cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido junto con atezolizumab, un anticuerpo que bloquea PD-L1.

Mecanismo de acción

• Unión al ADN: la lurbinectedina se une a secuencias ricas en CG de las regiones promotoras de los genes codificadores de proteínas. Forma aductos covalentes con la guanina en el surco menor del ADN, que curvan la hélice hacia el surco mayor.
• Bloqueo de la transcripción: desplaza a los factores de transcripción oncogénicos de sus sitios de unión y detiene la ARN polimerasa II en elongación, que después es degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma.
• Muerte celular: el resultado es la detención del ciclo celular y la apoptosis de las células tumorales. La alteración de la reparación del ADN y las roturas bicatenarias del ADN contribuyen al efecto citotóxico.
• Microentorno tumoral: in vitro, a concentraciones nanomolares bajas, reduce la expresión de genes relacionados con la inflamación y la motilidad y disminuye la migración y la adhesión celulares; a concentraciones más altas desencadena la apoptosis de monocitos y macrófagos a través de la caspasa-8. En modelos de ratón, las dosis antitumorales (0,18–0,20 mg/kg) frenaron el crecimiento tumoral, redujeron determinadas poblaciones de células inmunitarias y disminuyeron la vascularización tumoral.
• Electrofisiología cardíaca: en 39 pacientes con cáncer avanzado no se observó ningún efecto importante (más de 10 ms) sobre el intervalo QTc con 3,2 mg/m² cada 21 días.

Farmacocinética

• Exposición: tras una perfusión de una hora de 3,2 mg/m², la Cmax plasmática total (media geométrica) es de 107 µg/l y el AUC∞ de 551 µg·h/l. La farmacocinética es lineal entre 0,02 y 6,9 mg/m² y no hay acumulación con la administración cada 21 días.
• Distribución: volumen de distribución en el estado estacionario de aproximadamente 504 l; unión a proteínas plasmáticas de alrededor del 99 % (albúmina y alfa-1-glucoproteína ácida); cociente sangre/plasma de 0,68.
• Metabolismo: hepático, principalmente por el CYP3A4 (demostrado in vitro en preparaciones de hígado humano). In vitro, la lurbinectedina no inhibe el CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4 y no induce el CYP1A2 ni el CYP3A4. Es sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P (MDR1).
• Eliminación: semivida terminal de 51 horas; aclaramiento plasmático total de 11 l/h. Alrededor del 89 % de la dosis se excreta en las heces (menos del 0,2 % como fármaco inalterado) y el 6 % en la orina (el 1 % inalterado).
• Poblaciones especiales: el peso corporal (39–154 kg), la edad (18–85 años) y el sexo no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición. Un estudio específico examinó diferentes grados de insuficiencia hepática en pacientes con tumores sólidos avanzados; las recomendaciones de dosis resultantes se indican en Administración y posología.

• Cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE), tratamiento de mantenimiento: la lurbinectedina se utiliza en combinación con atezolizumab en adultos cuya enfermedad no ha progresado tras el tratamiento de inducción de primera línea con atezolizumab, carboplatino y etopósido.

• Hipersensibilidad a la lurbinectedina o a alguno de los excipientes (sacarosa, ácido láctico, hidróxido de sodio).
• Lactancia.

Las frecuencias que se indican a continuación proceden del estudio IMforte, en el que 242 pacientes recibieron lurbinectedina con atezolizumab durante una mediana de 4,4 meses, junto con notificaciones posteriores a la comercialización. Las reacciones más frecuentes son náuseas (37,6 %), fatiga (34,3 %, incluida la astenia), anemia (33,9 %), trombocitopenia (27,7 %) y neutropenia (25,2 %). Las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes son neutropenia (12,4 %), trombocitopenia (11,2 %), anemia (9,5 %) y fatiga (5,0 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, disminución del apetito, disnea, náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor musculoesquelético (dolor de espalda, de cuello, de tórax y de las extremidades, mialgia), fatiga (incluida astenia).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía, infección urinaria (incluida cistitis), infección, infección cutánea (incluida celulitis), linfopenia, neutropenia febril, hipotiroidismo, hipomagnesemia, hipocalcemia, neuropatía periférica (incluidas hipoestesia, parestesia y neuropatía sensitiva periférica), cefalea, disgeusia, flebitis, tromboflebitis, tos, neumonitis, tos productiva, dolor abdominal (incluidas molestias abdominales y distensión abdominal), dispepsia, estomatitis, prurito, erupción cutánea, artralgia, edema (incluido edema periférico), pirexia, hinchazón periférica, extravasación, inflamación de las mucosas, transaminasas elevadas (ALT, AST), creatinina en sangre elevada, gamma-glutamiltransferasa elevada, creatina fosfocinasa en sangre elevada, pérdida de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis, pancitopenia.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral y rabdomiólisis (notificados tras la comercialización; la frecuencia no puede estimarse).

Reacciones importantes y graves: se produjeron reacciones graves en el 34,3 % de los pacientes, con mayor frecuencia neumonía (3,7 %), trombocitopenia (2,9 %), infección de las vías respiratorias (2,5 %) y disnea (2,1 %). Se produjeron reacciones mortales en el 5 %, en su mayoría neumonía y otras infecciones pulmonares. Las reacciones adversas condujeron a la suspensión definitiva del tratamiento en el 5,8 % de los pacientes (neutropenia con mayor frecuencia, 1,7 %), a la interrupción en el 28,9 % y a la reducción de la dosis en el 16,1 %. La neutropenia comenzó una mediana de 10 días después de la primera dosis (intervalo 7–29 días) y duró una mediana de 11 días. La ALT aumentó en el 6,6 % y la AST en el 7,0 % de los pacientes (grado 3 o superior en el 2,5 % y el 1,2 %). La extravasación causó necrosis tisular que requirió desbridamiento en unos pocos casos.

La lurbinectedina se metaboliza principalmente por el CYP3A4, por lo que los medicamentos que inhiben o inducen esta enzima pueden modificar su exposición.

• Inhibidores potentes o moderados del CYP3A: el itraconazol, un inhibidor potente, aumentó la exposición total a la lurbinectedina (AUC) unas 2,7 veces y redujo el aclaramiento plasmático total un 63 % en un estudio con 8 sujetos. Debe evitarse la combinación. Si no se puede evitar, se administra el 50 % de la dosis aprobada (1,6 mg/m²); si es necesario, se permiten después hasta dos reducciones adicionales del 20 % cada una. La ficha técnica cita como inhibidores potentes ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir y telaprevir, y como inhibidores moderados aprepitant, ciprofloxacino, eritromicina, ciclosporina, fluconazol, diltiazem y verapamilo.
• Inductores potentes del CYP3A: debe evitarse la administración conjunta (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan), porque pueden reducir la exposición a la lurbinectedina.
• Inductores moderados del CYP3A: el bosentán redujo la exposición a la lurbinectedina en un 20 % aproximadamente y aumentó el aclaramiento en un 25 %, lo que no es clínicamente relevante, por lo que no es necesario ajustar la dosis con inductores moderados como el bosentán, el efavirenz o la etravirina.
• Medicamentos asociados a rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas): usar con precaución, ya que el riesgo de rabdomiólisis puede ser mayor.
• Transportadores: la lurbinectedina es sustrato de la glucoproteína P. No se considera que sus efectos inhibidores sobre varios transportadores observados in vitro sean clínicamente relevantes.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por profesionales sanitarios con experiencia en medicamentos contra el cáncer. La lurbinectedina se administra únicamente en perfusión intravenosa de una hora. El polvo se reconstituye y después se diluye antes de su uso (véase la sección 6.6 de la ficha técnica). Debe considerarse el uso de un catéter venoso central para reducir el riesgo de extravasación y tromboflebitis, especialmente en pacientes con acceso venoso limitado.

Dosis recomendada

• 3,2 mg/m² cada 21 días, en combinación con atezolizumab, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Los días en que se administran ambos, primero se administra atezolizumab. Para la dosis de atezolizumab (intravenosa o subcutánea) y sus modificaciones, consúltese su propia información de prescripción.
• El tratamiento solo se inicia si el recuento absoluto de neutrófilos es al menos de 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas es al menos de 100 × 10⁹/l.

Continuación del tratamiento y retrasos

• Los ciclos posteriores se administran cada 21 días cuando se cumplen los criterios de continuación.
• Si no se cumplen los criterios el día 1 de un ciclo posterior al ciclo 1, el tratamiento se suspende hasta la recuperación, durante un máximo de 21 días después de la fecha prevista. Si no hay recuperación tras un retraso de 21 días, se suspende el tratamiento.
• Si se interrumpe atezolizumab por una reacción inmunomediada grave, la lurbinectedina puede continuar con su dosis actual en monoterapia. Si la toxicidad inmunitaria reaparece a pesar de interrumpir atezolizumab, también se interrumpe la lurbinectedina.

Medicamentos antes y después de la perfusión

• Antes de cada perfusión (profilaxis antiemética): un corticosteroide (dexametasona intravenosa 8 mg o equivalente) y un antagonista de la serotonina (ondansetrón intravenoso 8 mg o equivalente).
• Después de la perfusión: se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF para reducir el riesgo de neutropenia grave o febril. Si es necesario, el tratamiento antiemético puede prolongarse durante 2 días con dexametasona oral 4 mg (o equivalente), ondansetrón oral 8 mg (o equivalente) o metoclopramida 10 mg por vía oral o intravenosa cada 8 horas (o equivalente).

Ajustes de dosis por efectos adversos

Los grados de gravedad siguen la versión 5,0 de los NCI CTCAE.

• Niveles de dosis: la dosis inicial de 3,2 mg/m² se reduce a 2,6 mg/m² (primera reducción) y después a 2,0 mg/m² (segunda reducción); a partir de ahí, se suspende el tratamiento. Cuando la dosis inicial ya se ha reducido a la mitad, a 1,6 mg/m² (véase más adelante), los pasos son 1,3 mg/m², después 1,0 mg/m² y después suspensión.
• Neutropenia: ante una neutropenia de grado 4, cualquier neutropenia febril o una neutropenia de cualquier grado con infección o sepsis, el tratamiento se suspende hasta que la neutropenia sea de grado 1 o inferior y la fiebre, la infección o la sepsis se hayan resuelto, y después se reanuda con una dosis reducida. A un paciente con neutropenia de grado 4 aislada (inferior a 500 células/mm³) que no recibió G-CSF como profilaxis primaria se le puede administrar profilaxis con G-CSF en lugar de reducir la dosis.
• Trombocitopenia: en el grado 3 con hemorragia o en el grado 4, el tratamiento se suspende hasta que las plaquetas sean al menos de 100 × 10⁹/l y después se reanuda con una dosis reducida.
• Hepatotoxicidad y otras reacciones adversas: grado 2, suspender hasta grado 1 o inferior (para AST y ALT, hasta no más de 3 × LSN) y reanudar con la misma dosis; grado 3 o superior, suspender hasta grado 1 o inferior (para AST y ALT, no más de 3 × LSN) y reanudar con una dosis reducida.
• Rabdomiólisis y síndrome de lisis tumoral: grado 2, suspender hasta grado 1 o inferior y reanudar con la misma dosis; grado 3 o superior, suspender definitivamente.
• Otra toxicidad no hematológica: grado 2, suspender hasta grado 1 o inferior y reanudar con la misma dosis; grado 3 o superior, suspender hasta grado 1 o inferior y reanudar con una dosis reducida.
• Retrasos repetidos o prolongados: cualquier reacción que requiera retrasos frecuentes o prolongados (más de 2 semanas) obliga a reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Con inhibidores del CYP3A

Deben evitarse los inhibidores potentes o moderados del CYP3A. Si no es posible, la dosis de lurbinectedina se reduce en el 50 % de la dosis aprobada y se permiten hasta dos reducciones adicionales del 20 % cada una.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 60–89 ml/min) o moderada (30–59 ml/min). La lurbinectedina no se ha evaluado en un número suficiente de pacientes con insuficiencia grave (inferior a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal, por lo que no debe administrarse a estos pacientes.
• Insuficiencia hepática: no se recomienda el tratamiento cuando la AST o la ALT superan 3 × LSN, porque la experiencia es limitada. No se requiere ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total igual o inferior al LSN con AST superior al LSN, o bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN con cualquier AST). En la insuficiencia moderada (bilirrubina total superior a 1,5 y hasta 3 × LSN con cualquier AST) la dosis es de 1,6 mg/m² en perfusión de 60 minutos cada 21 días, con vigilancia de un posible aumento de las reacciones adversas; se permiten hasta dos reducciones adicionales del 20 % cada una. En la insuficiencia grave (bilirrubina total superior a 3 × LSN) debe evitarse el medicamento; si no es posible, se aplican la misma dosis de 1,6 mg/m² y la misma vigilancia.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de la lurbinectedina en niños para el cáncer de pulmón microcítico.

Mielosupresión

La lurbinectedina puede causar mielosupresión grave y potencialmente mortal, incluidas neutropenia febril y sepsis. No debe administrarse cuando el recuento basal de neutrófilos es inferior a 1,5 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas es inferior a 100 × 10⁹/l. Se realizan hemogramas completos, con recuento diferencial de leucocitos y de plaquetas, al inicio y antes de cada ciclo. Se recomienda G-CSF si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 500/mm³ o si cualquier valor inferior al límite inferior de la normalidad se acompaña de infección o sepsis. Puede ser necesario modificar la dosis (véase Ajustes de dosis por efectos adversos).

Hepatotoxicidad

Se han notificado aumentos de ALT y AST. La ALT, la AST y la bilirrubina se controlan antes del tratamiento y periódicamente durante este, según esté clínicamente indicado.

Extravasación

La salida de la perfusión hacia el tejido circundante puede lesionar la piel y los tejidos blandos, incluida una necrosis que ha requerido desbridamiento quirúrgico. Debe considerarse un catéter venoso central y vigilarse el lugar de la perfusión por si aparecen signos de extravasación. Si esta se produce, se interrumpe la perfusión de inmediato, se retira el catéter de perfusión y se vigila la aparición de necrosis tisular, que puede manifestarse con retraso. Se administra tratamiento de soporte, se consulta a un especialista cuando es necesario y se utiliza una zona no afectada para las perfusiones posteriores.

Rabdomiólisis

La creatina fosfocinasa (CPK) se controla antes del tratamiento y periódicamente durante este, según esté clínicamente indicado. Si se produce rabdomiólisis, deben iniciarse sin demora medidas de soporte como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis, según proceda, y el tratamiento se suspende o la dosis se reduce según la gravedad. Hay que tener cuidado al administrar medicamentos de los que se sabe que se asocian a rabdomiólisis, como las estatinas.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral, que puede ser mortal. Los pacientes, especialmente los que tienen una carga tumoral elevada, deben vigilarse estrechamente. Prevenir la deshidratación y tratar los desequilibrios electrolíticos son las precauciones fundamentales. Si aparece, se trata de inmediato y debe considerarse interrumpir o suspender el tratamiento.

Toxicidad embriofetal, embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: se recomienda realizarla en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante 7 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar preservativo durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis, y la pareja debe utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el mismo período.
• Embarazo: la lurbinectedina puede causar daño fetal. Los estudios en animales mostraron una toxicidad embriofetal grave y los datos en humanos son inexistentes o limitados. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer lo requiera, y se le debe informar del riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicada. Se desconoce si la lurbinectedina o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el niño.
• Fertilidad: no se realizaron estudios específicos de fertilidad, pero, dado que el compuesto es citotóxico y mutagénico, es probable que afecte a la capacidad reproductiva.

Efectos sobre la conducción

La lurbinectedina tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con fatiga, mareo, vértigo o náuseas no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas remitan.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. Mantener ininterrumpida la cadena de frío durante el transporte y la entrega a la farmacia del hospital. Tras la reconstitución y la dilución, la solución debe utilizarse dentro de los plazos de uso indicados en Período de validez.

• Vial sin abrir: 18 meses para el vial de 2 mg; 5 años para el vial de 4 mg. No utilizar después de la fecha de caducidad.
• Solución reconstituida y diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas, tanto a 2–8 °C como a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), como medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento es iniciado y supervisado por profesionales sanitarios con experiencia en medicamentos contra el cáncer. La lurbinectedina se administra en perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra, con entrega en cadena de frío refrigerada (2–8 °C).