Lurbinectedine

Lurbinectedine is een cytotoxisch antineoplastisch middel dat zich aan DNA hecht en de gentranscriptie verstoort. Het wordt bij kleincellige longkanker in het uitgebreide stadium gebruikt samen met atezolizumab, een antilichaam dat PD-L1 blokkeert.

Werkingsmechanisme

• DNA-binding: lurbinectedine bindt aan CG-rijke sequenties in de promotorgebieden van eiwitcoderende genen. Het vormt covalente adducten met guanine in de kleine groeve van het DNA, die de helix naar de grote groeve toe buigen.
• Transcriptieblokkade: het verdringt oncogene transcriptiefactoren van hun bindingsplaatsen en legt de zich verlengende RNA-polymerase II stil, dat vervolgens door het ubiquitine-proteasoomsysteem wordt afgebroken.
• Celdood: het gevolg is celcyclusstilstand en apoptose van tumorcellen. Een verstoord DNA-herstel en dubbelstrengs DNA-breuken dragen bij aan het cytotoxische effect.
• Tumormicro-omgeving: in vitro verlaagt het bij lage nanomolaire concentraties de expressie van genen die verband houden met ontsteking en beweeglijkheid en vermindert het de celmigratie en -adhesie; bij hogere concentraties lokt het via caspase-8 apoptose van monocyten en macrofagen uit. In muismodellen vertraagden antitumordoses (0,18–0,20 mg/kg) de tumorgroei, verminderden ze specifieke immuuncelpopulaties en verlaagden ze de tumorvascularisatie.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 39 patiënten met gevorderde kanker werd bij 3,2 mg/m² elke 21 dagen geen groot effect (meer dan 10 ms) op het QTc-interval gevonden.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na een infusie van een uur met 3,2 mg/m² bedraagt de geometrisch gemiddelde totale Cmax in plasma 107 µg/l en de AUC∞ 551 µg·h/l. De farmacokinetiek is lineair binnen 0,02–6,9 mg/m² en er is geen accumulatie bij toediening elke 21 dagen.
• Distributie: distributievolume bij steady-state ongeveer 504 l; ongeveer 99% gebonden aan plasma-eiwitten (albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne); bloed-plasmaverhouding 0,68.
• Metabolisme: hepatisch, voornamelijk via CYP3A4 (aangetoond in menselijke leverpreparaten in vitro). In vitro remt lurbinectedine CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 niet en induceert het CYP1A2 of CYP3A4 niet. Het is een substraat van de effluxtransporter P-glycoproteïne (MDR1).
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd 51 uur; totale plasmaklaring 11 l/u. Ongeveer 89% van de dosis wordt met de feces uitgescheiden (minder dan 0,2% als onveranderd geneesmiddel) en 6% met de urine (1% onveranderd).
• Speciale populaties: lichaamsgewicht (39–154 kg), leeftijd (18–85 jaar) en geslacht hebben geen klinisch betekenisvol effect op de blootstelling. In een speciale studie zijn verschillende gradaties van leverfunctiestoornis onderzocht bij patiënten met gevorderde solide tumoren; de daaruit voortvloeiende doseringsaanbevelingen staan onder Toediening en dosering.

• Kleincellige longkanker in het uitgebreide stadium (ES-SCLC), onderhoudsbehandeling: lurbinectedine wordt in combinatie met atezolizumab gebruikt bij volwassenen bij wie de ziekte niet is verergerd na eerstelijns inductietherapie met atezolizumab, carboplatine en etoposide.

• Overgevoeligheid voor lurbinectedine of voor een van de hulpstoffen (sucrose, melkzuur, natriumhydroxide).
• Borstvoeding.

De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit de IMforte-studie, waarin 242 patiënten gedurende een mediane periode van 4,4 maanden lurbinectedine met atezolizumab kregen, en uit meldingen na het in de handel brengen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid (37,6%), vermoeidheid (34,3%, waaronder asthenie), anemie (33,9%), trombocytopenie (27,7%) en neutropenie (25,2%). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 zijn neutropenie (12,4%), trombocytopenie (11,2%), anemie (9,5%) en vermoeidheid (5,0%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, verminderde eetlust, dyspneu, misselijkheid, diarree, overgeven, constipatie, musculoskeletale pijn (rug-, nek-, borst- en ledemaatpijn, myalgie), vermoeidheid (waaronder asthenie).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): longontsteking, urineweginfectie (waaronder cystitis), infectie, huidinfectie (waaronder cellulitis), lymfopenie, febriele neutropenie, hypothyreoïdie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, perifere neuropathie (waaronder hypo-esthesie, paresthesie en perifere sensorische neuropathie), hoofdpijn, dysgeusie, flebitis, tromboflebitis, hoesten, pneumonitis, productieve hoest, buikpijn (waaronder buikklachten en opgezette buik), dyspepsie, stomatitis, pruritus, uitslag, artralgie, oedeem (waaronder perifeer oedeem), pyrexie, perifere zwelling, extravasatie, slijmvliesontsteking, verhoogde transaminasen (ALAT, ASAT), verhoogd creatinine in het bloed, verhoogde gamma-glutamyltransferase, verhoogde creatinefosfokinase in het bloed, gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis, pancytopenie.

Niet bekend: tumorlysissyndroom en rabdomyolyse (gemeld na het in de handel brengen; de frequentie kan niet worden geschat).

Belangrijke en ernstige bijwerkingen: ernstige bijwerkingen traden op bij 34,3% van de patiënten, meestal longontsteking (3,7%), trombocytopenie (2,9%), luchtweginfectie (2,5%) en dyspneu (2,1%). Fatale bijwerkingen traden op bij 5%, meestal longontsteking en andere longinfecties. Bijwerkingen leidden bij 5,8% van de patiënten tot definitieve stopzetting (meestal neutropenie, 1,7%), bij 28,9% tot onderbreking en bij 16,1% tot dosisverlaging. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie na de eerste dosis was 10 dagen (bereik 7–29 dagen) en de mediane duur 11 dagen. ALAT steeg bij 6,6% en ASAT bij 7,0% van de patiënten (graad 3 of hoger bij 2,5% en 1,2%). Extravasatie veroorzaakte in enkele gevallen weefselnecrose waarvoor debridement nodig was.

Lurbinectedine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, zodat geneesmiddelen die dit enzym remmen of induceren de blootstelling kunnen veranderen.

• Sterke of matige CYP3A-remmers: itraconazol, een sterke remmer, verhoogde de totale blootstelling aan lurbinectedine (AUC) ongeveer 2,7-voudig en verlaagde de totale plasmaklaring met 63% in een onderzoek bij 8 proefpersonen. De combinatie moet worden vermeden. Als dat niet kan, geef dan 50% van de goedgekeurde dosis (1,6 mg/m²); zo nodig zijn daarna tot twee verdere verlagingen van elk 20% toegestaan. In de SmPC worden ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir en telaprevir als sterke remmers genoemd, en aprepitant, ciprofloxacine, erytromycine, ciclosporine, fluconazol, diltiazem en verapamil als matige remmers.
• Sterke CYP3A-inductoren: gelijktijdige toediening moet worden vermeden (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid), omdat zij de blootstelling aan lurbinectedine kunnen verlagen.
• Matige CYP3A-inductoren: bosentan verlaagde de blootstelling aan lurbinectedine met ongeveer 20% en verhoogde de klaring met 25%, wat klinisch niet relevant is; daarom is bij matige inductoren zoals bosentan, efavirenz of etravirine geen dosisaanpassing nodig.
• Geneesmiddelen die met rabdomyolyse in verband worden gebracht (bijvoorbeeld statines): met voorzichtigheid gebruiken, omdat het risico op rabdomyolyse groter kan zijn.
• Transporters: lurbinectedine is een substraat van P-glycoproteïne. De remmende effecten op verschillende transporters die in vitro zijn waargenomen, worden niet als klinisch relevant beschouwd.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Lurbinectedine wordt alleen toegediend als intraveneuze infusie gedurende een uur. Het poeder wordt gereconstitueerd en vóór gebruik verder verdund (zie rubriek 6.6 van de SmPC). Het gebruik van een centraal veneuze katheter moet worden overwogen om het risico op extravasatie en tromboflebitis te verlagen, vooral bij patiënten met beperkte veneuze toegang.

Aanbevolen dosis

• 3,2 mg/m² elke 21 dagen, in combinatie met atezolizumab, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Op dagen waarop beide worden gegeven, wordt eerst atezolizumab toegediend. Voor de dosis van atezolizumab (intraveneus of subcutaan) en voor de dosisaanpassingen ervan wordt verwezen naar de eigen voorschrijfinformatie.
• De behandeling wordt alleen gestart als het absolute aantal neutrofielen ten minste 1,5 × 10⁹/l is en het aantal bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l.

Voortzetting van de behandeling en uitstel

• Latere cycli worden elke 21 dagen toegediend wanneer aan de criteria voor voortzetting is voldaan.
• Als aan de criteria op dag 1 van een cyclus na cyclus 1 niet is voldaan, wordt de behandeling uitgesteld tot herstel, voor ten hoogste 21 dagen na de verwachte datum. Zonder herstel na 21 dagen uitstel wordt de behandeling gestaakt.
• Als atezolizumab wordt gestaakt vanwege een ernstige immuungerelateerde reactie, kan lurbinectedine in de huidige dosis als monotherapie worden voortgezet. Als de immuuntoxiciteit terugkeert ondanks het staken van atezolizumab, wordt ook lurbinectedine gestaakt.

Geneesmiddelen vóór en na de infusie

• Vóór elke infusie (antiemetische profylaxe): een corticosteroïd (intraveneus dexamethason 8 mg of equivalent) en een serotonine-antagonist (intraveneus ondansetron 8 mg of equivalent).
• Na de infusie: primaire profylaxe met G-CSF wordt aanbevolen om het risico op ernstige of febriele neutropenie te verlagen. Zo nodig kan de antiemetische behandeling met 2 dagen worden verlengd met orale dexamethason 4 mg (of equivalent), oraal ondansetron 8 mg (of equivalent) of metoclopramide 10 mg oraal of intraveneus elke 8 uur (of equivalent).

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De ernstgraden volgen NCI CTCAE versie 5,0.

• Dosisniveaus: de startdosis van 3,2 mg/m² wordt verlaagd tot 2,6 mg/m² (eerste verlaging) en vervolgens tot 2,0 mg/m² (tweede verlaging); daarna wordt de behandeling gestaakt. Wanneer de startdosis al is gehalveerd tot 1,6 mg/m² (zie hieronder), zijn de stappen 1,3 mg/m², dan 1,0 mg/m², dan staken.
• Neutropenie: bij neutropenie van graad 4, febriele neutropenie of neutropenie van welke graad dan ook met infectie of sepsis wordt de behandeling uitgesteld totdat de neutropenie graad 1 of lager is en eventuele koorts, infectie of sepsis is verdwenen, waarna zij wordt hervat met een lagere dosis. Bij een patiënt met geïsoleerde neutropenie van graad 4 (minder dan 500 cellen/mm³) die geen G-CSF als primaire profylaxe heeft gekregen, kan G-CSF-profylaxe worden gegeven in plaats van een dosisverlaging.
• Trombocytopenie: bij graad 3 met bloeding of bij graad 4 wordt de behandeling uitgesteld totdat de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l zijn, waarna zij wordt hervat met een lagere dosis.
• Hepatotoxiciteit en andere bijwerkingen: graad 2: uitstellen tot graad 1 of lager (voor ASAT en ALAT tot niet meer dan 3 × ULN), daarna hervatten met dezelfde dosis; graad 3 of hoger: uitstellen tot graad 1 of lager (voor ASAT en ALAT niet meer dan 3 × ULN), daarna hervatten met een lagere dosis.
• Rabdomyolyse en tumorlysissyndroom: graad 2: uitstellen tot graad 1 of lager, daarna hervatten met dezelfde dosis; graad 3 of hoger: definitief staken.
• Andere niet-hematologische toxiciteit: graad 2: uitstellen tot graad 1 of lager, daarna hervatten met dezelfde dosis; graad 3 of hoger: uitstellen tot graad 1 of lager, daarna hervatten met een lagere dosis.
• Herhaald of langdurig uitstel: elke bijwerking die frequent of langdurig uitstel (meer dan 2 weken) vereist, vraagt om een dosisverlaging of om staking van de behandeling.

Met CYP3A-remmers

Sterke of matige CYP3A-remmers moeten worden vermeden. Als dat niet kan, wordt de dosis lurbinectedine met 50% van de goedgekeurde dosis verlaagd en zijn tot twee verdere verlagingen van elk 20% toegestaan.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar en ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring 60–89 ml/min) of matige (30–59 ml/min) nierfunctiestoornis. Lurbinectedine is niet bij voldoende patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (minder dan 30 ml/min) of terminale nierziekte geëvalueerd en mag daarom niet aan hen worden gegeven.
• Leverfunctiestoornis: behandeling wordt niet aanbevolen wanneer ASAT of ALAT hoger is dan 3 × ULN, omdat de ervaring beperkt is. Geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine gelijk aan of lager dan ULN met ASAT boven ULN, of totaal bilirubine 1 tot 1,5 × ULN met willekeurig ASAT). Bij matige stoornis (totaal bilirubine boven 1,5 en tot 3 × ULN met willekeurig ASAT) is de dosis 1,6 mg/m² als infusie van 60 minuten elke 21 dagen, met controle op toegenomen bijwerkingen; tot twee verdere verlagingen van elk 20% zijn toegestaan. Bij ernstige stoornis (totaal bilirubine boven 3 × ULN) moet het geneesmiddel worden vermeden; als dat niet mogelijk is, gelden dezelfde dosis van 1,6 mg/m² en dezelfde controle.
• Kinderen en jongeren: er is geen relevant gebruik van lurbinectedine bij kinderen voor kleincellige longkanker.

Myelosuppressie

Lurbinectedine kan ernstige en levensbedreigende myelosuppressie veroorzaken, waaronder febriele neutropenie en sepsis. Het mag niet worden gegeven wanneer het aantal neutrofielen bij aanvang lager is dan 1,5 × 10⁹/l of het aantal bloedplaatjes lager is dan 100 × 10⁹/l. Een volledig bloedbeeld, met differentiële telling van witte bloedcellen en bloedplaatjes, wordt bij aanvang en vóór elke cyclus gecontroleerd. G-CSF wordt aanbevolen als het aantal neutrofielen daalt tot onder 500/mm³ of als een waarde onder de ondergrens van normaal gepaard gaat met infectie of sepsis. Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn (zie Dosisaanpassingen bij bijwerkingen).

Hepatotoxiciteit

Verhogingen van ALAT en ASAT zijn gemeld. ALAT, ASAT en bilirubine worden vóór de behandeling en tijdens de behandeling periodiek gecontroleerd, indien klinisch geïndiceerd.

Extravasatie

Het lekken van de infusie in het omringende weefsel kan huid en weke delen beschadigen, waaronder necrose waarvoor chirurgisch debridement nodig was. Overweeg een centraal veneuze katheter en let op de infusieplaats op tekenen van extravasatie. Als het optreedt, stop dan onmiddellijk de infusie, verwijder de infusiekatheter en controleer op weefselnecrose, die met vertraging kan optreden. Geef ondersteunende zorg, raadpleeg indien nodig een specialist en gebruik voor latere infusies een onaangedane plaats.

Rabdomyolyse

Creatinefosfokinase (CPK) wordt vóór de behandeling en tijdens de behandeling periodiek gecontroleerd, indien klinisch geïndiceerd. Als rabdomyolyse optreedt, moeten ondersteunende maatregelen zoals parenterale hydratatie, alkalisering van de urine en dialyse zo nodig snel worden gestart, en wordt de behandeling uitgesteld of de dosis verlaagd naargelang de ernst. Wees voorzichtig bij het geven van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze met rabdomyolyse samenhangen, zoals statines.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom, dat fataal kan zijn, is gemeld. Patiënten, vooral die met een grote tumorbelasting, moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Het voorkomen van uitdroging en het behandelen van elektrolytenstoornissen zijn de belangrijkste voorzorgsmaatregelen. Als het zich ontwikkelt, wordt het onmiddellijk behandeld en moet worden overwogen de behandeling te onderbreken of te staken.

Embryofoetale toxiciteit, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: een test wordt aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden voordat de behandeling begint.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis een condoom gebruiken, en de partner moet gedurende dezelfde periode zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: lurbinectedine kan de foetus schaden. Dierstudies toonden ernstige embryofoetale toxiciteit aan en gegevens bij mensen ontbreken of zijn beperkt. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de toestand van de vrouw dit vereist, en zij moet worden geïnformeerd over het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Het is niet bekend of lurbinectedine of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden, en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd, maar omdat de stof cytotoxisch en mutageen is, beïnvloedt zij waarschijnlijk het voortplantingsvermogen.

Invloed op de rijvaardigheid

Lurbinectedine heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met vermoeidheid, duizeligheid, draaierigheid of misselijkheid mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat de symptomen zijn afgenomen.

Bewaar de injectieflacons in de koelkast bij 2–8 °C. Houd de koudeketen tijdens transport en levering aan de ziekenhuisapotheek ononderbroken in stand. Na reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden gebruikt binnen de gebruiksperioden die onder Houdbaarheid worden vermeld.

• Ongeopende injectieflacon: 18 maanden voor de injectieflacon van 2 mg; 5 jaar voor de injectieflacon van 4 mg. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
• Gereconstitueerde en verdunde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C of bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij reconstitutie en verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx), als geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt. De behandeling wordt gestart en begeleid door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Lurbinectedine wordt in het ziekenhuis als intraveneuze infusie toegediend en daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met gekoelde (2–8 °C) levering via de koudeketen.