Lurbinectedin

Lurbinectedin ist ein zytotoxisches Antineoplastikum, das sich an die DNA anlagert und die Gentranskription stört. Es wird beim kleinzelligen Lungenkarzinom im extensiven Stadium zusammen mit Atezolizumab angewendet, einem Antikörper, der PD-L1 blockiert.

Wirkmechanismus

• DNA-Bindung: Lurbinectedin bindet an CG-reiche Sequenzen in den Promotorregionen proteinkodierender Gene. Es bildet kovalente Addukte mit Guanin in der kleinen Furche der DNA, die die Helix zur großen Furche hin krümmen.
• Transkriptionsblockade: Es entfernt onkogene Transkriptionsfaktoren von ihren Bindungsstellen und hält die elongierende RNA-Polymerase II an, die anschließend vom Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut wird.
• Zelltod: Die Folge sind ein Zellzyklusarrest und die Apoptose von Tumorzellen. Eine beeinträchtigte DNA-Reparatur und DNA-Doppelstrangbrüche tragen zur zytotoxischen Wirkung bei.
• Tumormikroumgebung: In vitro senkt es in niedrigen nanomolaren Konzentrationen die Expression entzündungs- und motilitätsbezogener Gene und verringert die Zellmigration und -adhäsion; in höheren Konzentrationen löst es über Caspase-8 die Apoptose von Monozyten und Makrophagen aus. In Mausmodellen verlangsamten antitumorale Dosen (0,18–0,20 mg/kg) das Tumorwachstum, verringerten bestimmte Immunzellpopulationen und senkten die Tumorvaskularität.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 39 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs wurde bei 3,2 mg/m² alle 21 Tage keine große Auswirkung (mehr als 10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.

Pharmakokinetik

• Exposition: Nach einer einstündigen Infusion von 3,2 mg/m² beträgt die geometrisch gemittelte Gesamt-Cmax im Plasma 107 µg/l und die AUC∞ 551 µg·h/l. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 0,02–6,9 mg/m² linear, und bei einer Gabe alle 21 Tage kommt es zu keiner Akkumulation.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 504 l; zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden (Albumin und α-1-saures Glykoprotein); Blut-Plasma-Verhältnis 0,68.
• Metabolismus: hepatisch, hauptsächlich über CYP3A4 (in vitro an humanen Leberpräparaten nachgewiesen). In vitro hemmt Lurbinectedin CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 nicht und induziert CYP1A2 oder CYP3A4 nicht. Es ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (MDR1).
• Elimination: terminale Halbwertszeit 51 Stunden; Gesamtplasmaclearance 11 l/h. Etwa 89 % der Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden (weniger als 0,2 % als unveränderter Wirkstoff) und 6 % im Urin (1 % unverändert).
• Besondere Patientengruppen: Körpergewicht (39–154 kg), Alter (18–85 Jahre) und Geschlecht haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition. In einer eigenen Studie wurden verschiedene Schweregrade einer Leberfunktionsstörung bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht; die daraus abgeleiteten Dosisempfehlungen sind unter Verabreichung und Dosierung angegeben.

• Kleinzelliges Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC), Erhaltungstherapie: Lurbinectedin wird in Kombination mit Atezolizumab bei Erwachsenen angewendet, deren Erkrankung nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid nicht fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen Lurbinectedin oder einen der sonstigen Bestandteile (Saccharose, Milchsäure, Natriumhydroxid).
• Stillzeit.

Die folgenden Häufigkeitsangaben stammen aus der IMforte-Studie, in der 242 Patienten über einen medianen Zeitraum von 4,4 Monaten Lurbinectedin zusammen mit Atezolizumab erhielten, sowie aus Berichten nach der Markteinführung. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit (37,6 %), Erschöpfung (34,3 %, einschließlich Asthenie), Anämie (33,9 %), Thrombozytopenie (27,7 %) und Neutropenie (25,2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 sind Neutropenie (12,4 %), Thrombozytopenie (11,2 %), Anämie (9,5 %) und Erschöpfung (5,0 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (Rücken-, Nacken-, Brust- und Extremitätenschmerzen, Myalgie), Erschöpfung (einschließlich Asthenie).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Harnwegsinfektion (einschließlich Zystitis), Infektion, Hautinfektion (einschließlich Zellulitis), Lymphopenie, febrile Neutropenie, Hypothyreose, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, periphere Neuropathie (einschließlich Hypästhesie, Parästhesie und peripherer sensorischer Neuropathie), Kopfschmerzen, Dysgeusie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Husten, Pneumonitis, Husten mit Auswurf, Abdominalschmerz (einschließlich abdominaler Beschwerden und aufgetriebenem Abdomen), Dyspepsie, Stomatitis, Pruritus, Ausschlag, Arthralgie, Ödem (einschließlich peripherem Ödem), Fieber, periphere Schwellung, Extravasat, Schleimhautentzündung, erhöhte Transaminasen (ALT, AST), erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis, Panzytopenie.

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom und Rhabdomyolyse (nach der Markteinführung berichtet; die Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Wichtige und schwerwiegende Nebenwirkungen: Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 34,3 % der Patienten auf, am häufigsten Pneumonie (3,7 %), Thrombozytopenie (2,9 %), Atemwegsinfektion (2,5 %) und Dyspnoe (2,1 %). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 5 % auf, meist Pneumonie und andere Lungeninfektionen. Nebenwirkungen führten bei 5,8 % der Patienten zum dauerhaften Abbruch (am häufigsten Neutropenie, 1,7 %), bei 28,9 % zur Unterbrechung und bei 16,1 % zur Dosisreduktion. Die Neutropenie begann im Median 10 Tage nach der ersten Dosis (Bereich 7–29 Tage) und dauerte im Median 11 Tage. ALT stieg bei 6,6 % und AST bei 7,0 % der Patienten an (Grad 3 oder höher bei 2,5 % bzw. 1,2 %). Ein Extravasat führte in wenigen Fällen zu einer Gewebsnekrose, die ein Débridement erforderte.

Lurbinectedin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, daher können Arzneimittel, die dieses Enzym hemmen oder induzieren, seine Exposition verändern.

• Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren: Itraconazol, ein starker Inhibitor, erhöhte in einer Studie mit 8 Probanden die Gesamtexposition gegenüber Lurbinectedin (AUC) um etwa das 2,7-Fache und senkte die Gesamtplasmaclearance um 63 %. Die Kombination ist zu vermeiden. Lässt sie sich nicht vermeiden, sind 50 % der zugelassenen Dosis (1,6 mg/m²) zu geben; danach sind bei Bedarf bis zu zwei weitere Reduktionen um jeweils 20 % zulässig. Die Fachinformation nennt als starke Inhibitoren Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Atazanavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir sowie als mäßige Inhibitoren Aprepitant, Ciprofloxacin, Erythromycin, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem und Verapamil.
• Starke CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe sollte vermieden werden (zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut), da sie die Exposition gegenüber Lurbinectedin senken können.
• Mäßige CYP3A-Induktoren: Bosentan senkte die Exposition gegenüber Lurbinectedin um etwa 20 % und erhöhte die Clearance um 25 %, was klinisch nicht relevant ist; daher ist bei mäßigen Induktoren wie Bosentan, Efavirenz oder Etravirin keine Dosisanpassung erforderlich.
• Arzneimittel, die mit Rhabdomyolyse in Verbindung stehen (zum Beispiel Statine): Mit Vorsicht anwenden, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
• Transporter: Lurbinectedin ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Seine in vitro beobachteten hemmenden Wirkungen auf mehrere Transporter gelten als klinisch nicht relevant.

Die Behandlung sollte von medizinischem Fachpersonal, das in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Lurbinectedin wird nur als intravenöse Infusion über eine Stunde gegeben. Das Pulver wird rekonstituiert und vor der Anwendung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation). Die Verwendung eines zentralen Venenkatheters sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines Extravasats und einer Thrombophlebitis zu verringern, insbesondere bei Patienten mit eingeschränktem Venenzugang.

Empfohlene Dosis

• 3,2 mg/m² alle 21 Tage in Kombination mit Atezolizumab bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• An Tagen, an denen beide gegeben werden, wird zuerst Atezolizumab gegeben. Zur Dosis von Atezolizumab (intravenös oder subkutan) und zu dessen Dosisänderungen siehe die jeweilige Fachinformation.
• Die Behandlung wird nur begonnen, wenn die absolute Neutrophilenzahl mindestens 1,5 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl mindestens 100 × 10⁹/l beträgt.

Fortsetzung der Behandlung und Verzögerungen

• Spätere Zyklen werden alle 21 Tage gegeben, wenn die Kriterien für die Fortsetzung erfüllt sind.
• Sind die Kriterien an Tag 1 eines Zyklus nach Zyklus 1 nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur Erholung ausgesetzt, jedoch nicht länger als 21 Tage nach dem vorgesehenen Termin. Ohne Erholung nach einer Verzögerung von 21 Tagen wird die Behandlung abgebrochen.
• Wird Atezolizumab wegen einer schweren immunvermittelten Reaktion abgesetzt, kann Lurbinectedin als Monotherapie in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden. Tritt die Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab erneut auf, wird auch Lurbinectedin abgesetzt.

Arzneimittel vor und nach der Infusion

• Vor jeder Infusion (antiemetische Prophylaxe): ein Kortikosteroid (intravenös Dexamethason 8 mg oder Äquivalent) und ein Serotonin-Antagonist (intravenös Ondansetron 8 mg oder Äquivalent).
• Nach der Infusion: Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird empfohlen, um das Risiko einer schweren oder febrilen Neutropenie zu senken. Bei Bedarf kann die antiemetische Behandlung um 2 Tage verlängert werden mit oralem Dexamethason 4 mg (oder Äquivalent), oralem Ondansetron 8 mg (oder Äquivalent) oder Metoclopramid 10 mg oral oder intravenös alle 8 Stunden (oder Äquivalent).

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Die Schweregrade richten sich nach NCI CTCAE Version 5,0.

• Dosisstufen: Die Anfangsdosis von 3,2 mg/m² wird auf 2,6 mg/m² (erste Reduktion) und dann auf 2,0 mg/m² (zweite Reduktion) verringert; danach wird die Behandlung abgebrochen. Ist die Anfangsdosis bereits auf 1,6 mg/m² halbiert (siehe unten), betragen die Schritte 1,3 mg/m², dann 1,0 mg/m², dann Abbruch.
• Neutropenie: Bei Neutropenie Grad 4, jeder febrilen Neutropenie oder Neutropenie jeden Grades mit Infektion oder Sepsis wird die Behandlung ausgesetzt, bis die Neutropenie Grad 1 oder niedriger ist und Fieber, Infektion oder Sepsis abgeklungen sind, und dann mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen. Bei einem Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (unter 500 Zellen/mm³), der kein G-CSF als primäre Prophylaxe erhalten hat, kann anstelle einer Dosisreduktion eine G-CSF-Prophylaxe gegeben werden.
• Thrombozytopenie: Bei Grad 3 mit Blutung oder bei Grad 4 wird die Behandlung ausgesetzt, bis die Thrombozytenzahl mindestens 100 × 10⁹/l beträgt, und dann mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen.
• Hepatotoxizität und andere Nebenwirkungen: Grad 2: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist (bei AST und ALT bis höchstens 3 × ULN), dann mit derselben Dosis fortsetzen; Grad 3 oder höher: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist (bei AST und ALT höchstens 3 × ULN), dann mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• Rhabdomyolyse und Tumorlysesyndrom: Grad 2: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit derselben Dosis fortsetzen; Grad 3 oder höher: dauerhaft abbrechen.
• Andere nicht hämatologische Toxizität: Grad 2: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit derselben Dosis fortsetzen; Grad 3 oder höher: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• Wiederholte oder lange Verzögerungen: Bei jeder Nebenwirkung, die häufige oder längere (mehr als 2 Wochen) Verzögerungen erfordert, ist eine Dosisreduktion oder ein Abbruch angezeigt.

Bei Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren sollten vermieden werden. Ist dies nicht möglich, wird die Lurbinectedin-Dosis um 50 % der zugelassenen Dosis verringert, und bis zu zwei weitere Reduktionen um jeweils 20 % sind zulässig.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance 60–89 ml/min) oder mäßiger (30–59 ml/min) Nierenfunktionsstörung. Lurbinectedin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz nicht in ausreichender Zahl untersucht und sollte ihnen daher nicht gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: Die Behandlung wird nicht empfohlen, wenn AST oder ALT über 3 × ULN liegen, da die Erfahrung begrenzt ist. Bei leichter Funktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich (Gesamtbilirubin höchstens ULN bei AST über ULN oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN bei beliebigem AST). Bei mäßiger Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über 1,5 bis höchstens 3 × ULN bei beliebigem AST) beträgt die Dosis 1,6 mg/m² als 60-minütige Infusion alle 21 Tage, mit Überwachung auf verstärkte Nebenwirkungen; bis zu zwei weitere Reduktionen um jeweils 20 % sind zulässig. Bei schwerer Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über 3 × ULN) sollte das Arzneimittel vermieden werden; ist das nicht möglich, gelten dieselbe Dosis von 1,6 mg/m² und dieselbe Überwachung.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Lurbinectedin bei Kindern bei kleinzelligem Lungenkarzinom.

Myelosuppression

Lurbinectedin kann eine schwere und lebensbedrohliche Myelosuppression verursachen, einschließlich febriler Neutropenie und Sepsis. Es darf nicht gegeben werden, wenn die Neutrophilenzahl zu Beginn unter 1,5 × 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl unter 100 × 10⁹/l liegt. Ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen und Thrombozytenzahl wird zu Beginn und vor jedem Zyklus kontrolliert. G-CSF wird empfohlen, wenn die Neutrophilenzahl unter 500/mm³ fällt oder wenn ein Wert unterhalb der unteren Normgrenze mit Infektion oder Sepsis einhergeht. Dosisänderungen können erforderlich sein (siehe Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen).

Hepatotoxizität

Es wurden Anstiege von ALT und AST berichtet. ALT, AST und Bilirubin werden vor der Behandlung und während der Behandlung in regelmäßigen Abständen kontrolliert, wie klinisch angezeigt.

Extravasation

Das Austreten der Infusion in das umgebende Gewebe kann Haut und Weichgewebe schädigen, einschließlich einer Nekrose, die ein chirurgisches Débridement erforderlich gemacht hat. Ein zentraler Venenkatheter ist in Betracht zu ziehen, und die Infusionsstelle ist auf Anzeichen einer Extravasation zu beobachten. Tritt sie auf, ist die Infusion sofort zu beenden, der Infusionskatheter zu entfernen und auf eine Gewebsnekrose zu achten, die sich verzögert zeigen kann. Unterstützende Maßnahmen sind einzuleiten, bei Bedarf ist ein Spezialist hinzuzuziehen, und für spätere Infusionen ist eine nicht betroffene Stelle zu verwenden.

Rhabdomyolyse

Die Kreatinphosphokinase (CPK) wird vor der Behandlung und während der Behandlung in regelmäßigen Abständen kontrolliert, wie klinisch angezeigt. Tritt eine Rhabdomyolyse auf, sind unterstützende Maßnahmen wie parenterale Flüssigkeitszufuhr, Harnalkalisierung und Dialyse je nach Indikation rasch einzuleiten, und die Behandlung wird je nach Schweregrad ausgesetzt oder die Dosis verringert. Bei der Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung stehen, wie Statinen, ist Vorsicht geboten.

Tumorlysesyndrom

Über ein Tumorlysesyndrom, das tödlich verlaufen kann, wurde berichtet. Patienten, insbesondere solche mit hoher Tumorlast, sollten engmaschig überwacht werden. Die Vorbeugung einer Dehydratation und die Behandlung von Elektrolytstörungen sind die wichtigsten Vorsichtsmaßnahmen. Tritt es auf, wird es umgehend behandelt, und eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden.

Embryo-fetale Toxizität, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Ein Test wird bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung empfohlen.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und noch 7 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und noch 4 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden, und die Partnerin sollte im selben Zeitraum eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Lurbinectedin kann den Fötus schädigen. Tierstudien zeigten eine schwere embryo-fetale Toxizität, und Daten beim Menschen fehlen oder sind begrenzt. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert dies, und sie sollte über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• Stillzeit: kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Lurbinectedin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• Fertilität: Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien durchgeführt, aber da die Substanz zytotoxisch und mutagen ist, dürfte sie die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Lurbinectedin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Erschöpfung, Schwindel, Vertigo oder Übelkeit sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Die Kühlkette ist beim Transport und bei der Lieferung an die Krankenhausapotheke lückenlos aufrechtzuerhalten. Nach der Rekonstitution und Verdünnung muss die Lösung innerhalb der unter Haltbarkeit angegebenen Zeiträume für die Anwendung verwendet werden.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate bei der 2-mg-Durchstechflasche; 5 Jahre bei der 4-mg-Durchstechflasche. Nach dem Verfalldatum nicht mehr anwenden.
• Rekonstituierte und verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 24 Stunden entweder bei 2–8 °C oder bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung haben unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Verschreibungspflichtig (Rx), als Arzneimittel, das der beschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Behandlung wird von medizinischem Fachpersonal, das in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren ist, eingeleitet und überwacht. Lurbinectedin wird im Krankenhaus als intravenöse Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit gekühlter (2–8 °C) Lieferung in der Kühlkette.