Lurbinektedyna

Lurbinektedyna jest cytotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym, który przyłącza się do DNA i zakłóca transkrypcję genów. Stosuje się ją w drobnokomórkowym raku płuca w stadium rozsiewu razem z atezolizumabem, przeciwciałem blokującym PD-L1.

Mechanizm działania

• Wiązanie z DNA: lurbinektedyna wiąże się z bogatymi w CG sekwencjami w regionach promotorowych genów kodujących białka. Tworzy kowalencyjne addukty z guaniną w małym rowku DNA, które zaginają helisę w kierunku dużego rowka.
• Blokada transkrypcji: wypiera onkogenne czynniki transkrypcyjne z miejsc ich wiązania i zatrzymuje wydłużającą się polimerazę RNA II, która jest następnie rozkładana przez układ ubikwityna–proteasom.
• Śmierć komórki: skutkiem jest zahamowanie cyklu komórkowego i apoptoza komórek nowotworowych. Zaburzona naprawa DNA i dwuniciowe pęknięcia DNA nasilają działanie cytotoksyczne.
• Mikrośrodowisko guza: in vitro, w niskich stężeniach nanomolowych, zmniejsza ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym i ruchliwością oraz ogranicza migrację i adhezję komórek; w wyższych stężeniach wywołuje apoptozę monocytów i makrofagów za pośrednictwem kaspazy-8. W modelach mysich dawki przeciwnowotworowe (0,18–0,20 mg/kg) spowalniały wzrost guza, zmniejszały określone populacje komórek odpornościowych i obniżały unaczynienie guza.
• Elektrofizjologia serca: u 39 pacjentów z zaawansowanym nowotworem nie stwierdzono dużego wpływu (większego niż 10 ms) na odstęp QTc przy dawce 3,2 mg/m² co 21 dni.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: po jednogodzinnym wlewie 3,2 mg/m² średnia geometryczna całkowitego Cmax w osoczu wynosi 107 µg/l, a AUC∞ 551 µg·h/l. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie 0,02–6,9 mg/m², a przy podawaniu co 21 dni nie występuje kumulacja.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 504 l; około 99% wiąże się z białkami osocza (albuminą i α-1-kwaśną glikoproteiną); stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,68.
• Metabolizm: w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4 (wykazano w preparatach ludzkiej wątroby in vitro). In vitro lurbinektedyna nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4 i nie indukuje CYP1A2 ani CYP3A4. Jest substratem transportera wypływu – glikoproteiny P (MDR1).
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania 51 godzin; całkowity klirens osoczowy 11 l/h. Około 89% dawki jest wydalane z kałem (mniej niż 0,2% w postaci niezmienionej) i 6% z moczem (1% w postaci niezmienionej).
• Szczególne populacje: masa ciała (39–154 kg), wiek (18–85 lat) i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. W odrębnym badaniu oceniano różne stopnie zaburzeń czynności wątroby u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi; wynikające z niego zalecenia dotyczące dawkowania podano w części Podawanie i dawkowanie.

• Drobnokomórkowy rak płuca w stadium rozsiewu (ES-SCLC), leczenie podtrzymujące: lurbinektedynę stosuje się w skojarzeniu z atezolizumabem u dorosłych, u których nie doszło do progresji choroby po leczeniu indukcyjnym pierwszego rzutu atezolizumabem, karboplatyną i etopozydem.

• Nadwrażliwość na lurbinektedynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (sacharozę, kwas mlekowy, wodorotlenek sodu).
• Karmienie piersią.

Poniższe częstości pochodzą z badania IMforte, w którym 242 pacjentów otrzymywało lurbinektedynę z atezolizumabem (mediana czasu leczenia 4,4 miesiąca), oraz z doniesień po wprowadzeniu produktu do obrotu. Najczęstsze reakcje to nudności (37,6%), zmęczenie (34,3%, w tym astenia), niedokrwistość (33,9%), małopłytkowość (27,7%) i neutropenia (25,2%). Najczęstsze reakcje stopnia 3 lub 4 to neutropenia (12,4%), małopłytkowość (11,2%), niedokrwistość (9,5%) i zmęczenie (5,0%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, zmniejszenie apetytu, duszność, nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, ból mięśni i kości (ból pleców, szyi, klatki piersiowej i kończyn, ból mięśni), zmęczenie (w tym astenia).

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych (w tym zapalenie pęcherza moczowego), zakażenie, zakażenie skóry (w tym zapalenie tkanki łącznej), limfopenia, gorączka neutropeniczna, niedoczynność tarczycy, hipomagnezemia, hipokalcemia, neuropatia obwodowa (w tym niedoczulica, parestezje i obwodowa neuropatia czuciowa), ból głowy, dysgeuzja, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, kaszel, stan zapalny płuc, kaszel produktywny, ból brzucha (w tym dyskomfort i wzdęcia), dyspepsja, zapalenie jamy ustnej, świąd, wysypka, ból stawów, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy), gorączka, opuchlizna obwodowa, wynaczynienie, zapalenie błony śluzowej, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi, obniżenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica, pancytopenia.

Częstość nieznana: zespół rozpadu guza i rabdomioliza (zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu; częstości nie można oszacować).

Ważne i ciężkie reakcje: ciężkie reakcje wystąpiły u 34,3% pacjentów, najczęściej zapalenie płuc (3,7%), małopłytkowość (2,9%), zakażenie dróg oddechowych (2,5%) i duszność (2,1%). Reakcje zakończone zgonem wystąpiły u 5%, w większości zapalenie płuc i inne zakażenia płuc. Działania niepożądane doprowadziły do trwałego odstawienia leku u 5,8% pacjentów (najczęściej neutropenia, 1,7%), do przerwania leczenia u 28,9% i do zmniejszenia dawki u 16,1%. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii po pierwszej dawce wynosiła 10 dni (zakres 7–29 dni), a mediana czasu jej trwania 11 dni. Aktywność AlAT zwiększyła się u 6,6%, a AspAT u 7,0% pacjentów (stopień 3 lub wyższy u 2,5% i 1,2%). Wynaczynienie w kilku przypadkach spowodowało martwicę tkanek wymagającą oczyszczenia.

Lurbinektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, dlatego leki, które hamują lub indukują ten enzym, mogą zmieniać jej ekspozycję.

• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: itrakonazol, silny inhibitor, zwiększył całkowitą ekspozycję na lurbinektedynę (AUC) około 2,7-krotnie i zmniejszył całkowity klirens osoczowy o 63% w badaniu z udziałem 8 osób. Należy unikać tego skojarzenia. Jeśli nie można go uniknąć, podaje się 50% zatwierdzonej dawki (1,6 mg/m²); w razie potrzeby dopuszcza się następnie do dwóch dalszych zmniejszeń po 20% każde. W SmPC jako silne inhibitory wymieniono ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycynę, telitromycynę, lopinawir, rytonawir, sakwinawir, nelfinawir, atazanawir, indynawir, boceprewir i telaprewir, a jako umiarkowane inhibitory aprepitant, cyprofloksacynę, erytromycynę, cyklosporynę, flukonazol, diltiazem i werapamil.
• Silne induktory CYP3A: należy unikać jednoczesnego podawania (na przykład ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny lub ziela dziurawca), ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na lurbinektedynę.
• Umiarkowane induktory CYP3A: bozentan zmniejszył ekspozycję na lurbinektedynę o około 20% i zwiększył klirens o 25%, co nie ma znaczenia klinicznego, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych induktorów, takich jak bozentan, efawirenz lub etrawiryna.
• Leki związane z rabdomiolizą (na przykład statyny): stosować ostrożnie, ponieważ ryzyko rabdomiolizy może być większe.
• Transportery: lurbinektedyna jest substratem glikoproteiny P. Jej hamujące działanie na kilka transporterów, obserwowane in vitro, nie jest uważane za istotne klinicznie.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez pracowników ochrony zdrowia mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lurbinektedynę podaje się wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę. Proszek rekonstytuuje się, a następnie rozcieńcza przed użyciem (patrz punkt 6.6 SmPC). Należy rozważyć zastosowanie centralnego cewnika żylnego w celu zmniejszenia ryzyka wynaczynienia i zakrzepowego zapalenia żył, zwłaszcza u pacjentów z ograniczonym dostępem żylnym.

Zalecana dawka

• 3,2 mg/m² co 21 dni, w skojarzeniu z atezolizumabem, do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
• W dniach, w których podaje się oba leki, najpierw podaje się atezolizumab. Dawkę atezolizumabu (dożylną lub podskórną) i jej modyfikacje należy sprawdzić w jego własnej informacji o przepisywaniu leku.
• Leczenie rozpoczyna się tylko wtedy, gdy bezwzględna liczba neutrofilów wynosi co najmniej 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi co najmniej 100 × 10⁹/l.

Kontynuacja leczenia i opóźnienia

• Kolejne cykle podaje się co 21 dni, gdy spełnione są kryteria kontynuacji.
• Jeśli kryteria nie są spełnione w dniu 1 cyklu po cyklu 1, leczenie wstrzymuje się do czasu ustąpienia, nie dłużej niż 21 dni po planowanym terminie. Jeśli po 21 dniach opóźnienia nie nastąpi ustąpienie, leczenie przerywa się.
• Jeśli atezolizumab zostanie odstawiony z powodu ciężkiej reakcji o podłożu immunologicznym, lurbinektedynę można kontynuować w dotychczasowej dawce jako monoterapię. Jeśli toksyczność immunologiczna powróci mimo odstawienia atezolizumabu, lurbinektedynę również się odstawia.

Leki przed wlewem i po wlewie

• Przed każdym wlewem (profilaktyka przeciwwymiotna): kortykosteroid (deksametazon dożylnie 8 mg lub równoważny) i antagonista serotoniny (ondansetron dożylnie 8 mg lub równoważny).
• Po wlewie: zaleca się pierwotną profilaktykę G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka ciężkiej neutropenii lub gorączki neutropenicznej. W razie potrzeby leczenie przeciwwymiotne można przedłużyć o 2 dni, stosując doustnie deksametazon 4 mg (lub równoważny), doustnie ondansetron 8 mg (lub równoważny) albo metoklopramid 10 mg doustnie lub dożylnie co 8 godzin (lub równoważny).

Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych

Stopnie nasilenia odpowiadają NCI CTCAE w wersji 5,0.

• Poziomy dawki: dawkę początkową 3,2 mg/m² zmniejsza się do 2,6 mg/m² (pierwsze zmniejszenie), a następnie do 2,0 mg/m² (drugie zmniejszenie); potem leczenie przerywa się. Gdy dawka początkowa została już zmniejszona o połowę do 1,6 mg/m² (patrz niżej), kolejne kroki to 1,3 mg/m², następnie 1,0 mg/m², a potem przerwanie leczenia.
• Neutropenia: w przypadku neutropenii stopnia 4, każdej gorączki neutropenicznej lub neutropenii dowolnego stopnia z zakażeniem lub posocznicą leczenie wstrzymuje się do czasu, aż neutropenia osiągnie stopień 1 lub niższy, a gorączka, zakażenie lub posocznica ustąpią, po czym wznawia się je w zmniejszonej dawce. U pacjenta z izolowaną neutropenią stopnia 4 (poniżej 500 komórek/mm³), który nie otrzymał G-CSF w ramach pierwotnej profilaktyki, można zastosować profilaktykę G-CSF zamiast zmniejszenia dawki.
• Małopłytkowość: w przypadku stopnia 3 z krwawieniem lub stopnia 4 leczenie wstrzymuje się do czasu, aż liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 × 10⁹/l, po czym wznawia się je w zmniejszonej dawce.
• Hepatotoksyczność i inne działania niepożądane: stopień 2 – wstrzymać do stopnia 1 lub niższego (dla AspAT i AlAT do wartości nie większej niż 3 × GGN), następnie wznowić w tej samej dawce; stopień 3 lub wyższy – wstrzymać do stopnia 1 lub niższego (dla AspAT i AlAT nie więcej niż 3 × GGN), następnie wznowić w zmniejszonej dawce.
• Rabdomioliza i zespół rozpadu guza: stopień 2 – wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w tej samej dawce; stopień 3 lub wyższy – przerwać leczenie na stałe.
• Inna toksyczność niehematologiczna: stopień 2 – wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w tej samej dawce; stopień 3 lub wyższy – wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w zmniejszonej dawce.
• Powtarzające się lub długie opóźnienia: każda reakcja wymagająca częstych lub długotrwałych (ponad 2 tygodnie) opóźnień wymaga zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Z inhibitorami CYP3A

Należy unikać silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie jest to możliwe, dawkę lurbinektedyny zmniejsza się o 50% zatwierdzonej dawki, a następnie dopuszcza się do dwóch dalszych zmniejszeń po 20% każde.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) lub umiarkowanych (30–59 ml/min) zaburzeniach. Lurbinektedyny nie oceniano u wystarczającej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (poniżej 30 ml/min) ani z krańcową niewydolnością nerek, dlatego nie należy jej im podawać.
• Zaburzenia czynności wątroby: leczenie nie jest zalecane, gdy AspAT lub AlAT przekracza 3 × GGN, ponieważ doświadczenie jest ograniczone. Nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej nie większe niż GGN przy AspAT powyżej GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej od 1 do 1,5 × GGN przy dowolnej AspAT). Przy umiarkowanych zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 1,5 do 3 × GGN przy dowolnej AspAT) dawka wynosi 1,6 mg/m² we wlewie 60-minutowym co 21 dni, z monitorowaniem nasilenia działań niepożądanych; dopuszcza się do dwóch dalszych zmniejszeń po 20% każde. Przy ciężkich zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 3 × GGN) należy unikać stosowania leku; jeśli nie jest to możliwe, obowiązuje ta sama dawka 1,6 mg/m² i to samo monitorowanie.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania lurbinektedyny u dzieci w drobnokomórkowym raku płuca.

Mielosupresja

Lurbinektedyna może wywoływać ciężką i zagrażającą życiu mielosupresję, w tym gorączkę neutropeniczną i posocznicę. Nie wolno jej podawać, gdy wyjściowa liczba neutrofilów jest niższa niż 1,5 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi jest niższa niż 100 × 10⁹/l. Pełną morfologię krwi z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi kontroluje się na początku leczenia i przed każdym cyklem. G-CSF zaleca się, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 500/mm³ lub jeśli jakakolwiek wartość poniżej dolnej granicy normy towarzyszy zakażeniu lub posocznicy. Może być konieczna modyfikacja dawki (patrz Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych).

Hepatotoksyczność

Zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. Aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny kontroluje się przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wynaczynienie

Wyciek wlewu do otaczających tkanek może uszkodzić skórę i tkanki miękkie, w tym powodować martwicę, która wymagała chirurgicznego oczyszczenia. Należy rozważyć zastosowanie centralnego cewnika żylnego i obserwować miejsce wlewu pod kątem objawów wynaczynienia. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać wlew, usunąć cewnik infuzyjny i monitorować pacjenta pod kątem martwicy tkanek, która może pojawić się z opóźnieniem. Należy zastosować leczenie wspomagające, w razie potrzeby skonsultować się ze specjalistą, a do kolejnych wlewów użyć miejsca nieobjętego zmianami.

Rabdomioliza

Aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK) kontroluje się przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie wystąpienia rabdomiolizy należy niezwłocznie wdrożyć, zgodnie ze wskazaniami, postępowanie wspomagające, takie jak nawadnianie pozajelitowe, alkalizacja moczu i dializa, a leczenie wstrzymać lub zmniejszyć dawkę zależnie od ciężkości. Należy zachować ostrożność podczas podawania leków, o których wiadomo, że wiążą się z rabdomiolizą, takich jak statyny.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano zespół rozpadu guza, który może zakończyć się zgonem. Pacjentów, zwłaszcza z dużą masą guza, należy uważnie monitorować. Zapobieganie odwodnieniu i leczenie zaburzeń elektrolitowych są podstawowymi środkami ostrożności. Jeśli się rozwinie, leczy się go niezwłocznie i należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Toksyczność dla zarodka i płodu, ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: zaleca się wykonanie testu u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, a partnerka powinna stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez ten sam okres.
• Ciąża: lurbinektedyna może powodować uszkodzenie płodu. Badania na zwierzętach wykazały ciężką toksyczność dla zarodka i płodu, a dane dotyczące ludzi są nieobecne lub ograniczone. Nie należy jej stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga, a kobieta powinna zostać poinformowana o ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy lurbinektedyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, a ryzyka dla dziecka nie można wykluczyć.
• Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących płodności, ale ponieważ substancja jest cytotoksyczna i mutagenna, prawdopodobnie wpływa na zdolność rozrodczą.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lurbinektedyna wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci odczuwający zmęczenie, zawroty głowy, wertigo lub nudności nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Podczas transportu i dostawy do apteki szpitalnej łańcuch chłodniczy musi pozostać nieprzerwany. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy zużyć w okresach użytkowania podanych w części Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 18 miesięcy dla fiolki 2 mg; 5 lat dla fiolki 4 mg. Nie stosować po upływie terminu ważności.
• Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C lub 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję i rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), jako produkt leczniczy podlegający ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu. Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez pracowników ochrony zdrowia mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lurbinektedynę podaje się we wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym (2–8 °C).