Lurbinectédine

La lurbinectédine est un antinéoplasique cytotoxique qui se fixe à l’ADN et perturbe la transcription des gènes. Elle est utilisée dans le cancer du poumon à petites cellules de stade étendu avec l’atézolizumab, un anticorps qui bloque PD-L1.

Mécanisme d’action

• Liaison à l’ADN : la lurbinectédine se lie aux séquences riches en CG des régions promotrices des gènes codant pour des protéines. Elle forme des adduits covalents avec la guanine dans le petit sillon de l’ADN, qui courbent l’hélice vers le grand sillon.
• Blocage de la transcription : elle déloge les facteurs de transcription oncogéniques de leurs sites de liaison et bloque l’ARN polymérase II en élongation, qui est ensuite dégradée par le système ubiquitine-protéasome.
• Mort cellulaire : il en résulte un arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose des cellules tumorales. L’altération de la réparation de l’ADN et les cassures double-brin de l’ADN s’ajoutent à l’effet cytotoxique.
• Microenvironnement tumoral : in vitro, à de faibles concentrations nanomolaires, elle réduit l’expression de gènes liés à l’inflammation et à la motilité et diminue la migration et l’adhésion cellulaires ; à des concentrations plus élevées, elle déclenche l’apoptose des monocytes et des macrophages par la caspase-8. Dans des modèles murins, des doses antitumorales (0,18–0,20 mg/kg) ont ralenti la croissance tumorale, réduit certaines populations de cellules immunitaires et diminué la vascularisation tumorale.
• Électrophysiologie cardiaque : chez 39 patients atteints d’un cancer avancé, aucun effet important (plus de 10 ms) sur l’intervalle QTc n’a été observé à 3,2 mg/m² tous les 21 jours.

Pharmacocinétique

• Exposition : après une perfusion d’une heure à 3,2 mg/m², la Cmax plasmatique totale (moyenne géométrique) est de 107 µg/l et l’ASC∞ de 551 µg·h/l. La pharmacocinétique est linéaire de 0,02 à 6,9 mg/m², et il n’y a pas d’accumulation avec une administration tous les 21 jours.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 504 l ; liée à environ 99 % aux protéines plasmatiques (albumine et alpha-1-glycoprotéine acide) ; rapport sang/plasma de 0,68.
• Métabolisme : hépatique, principalement par le CYP3A4 (démontré in vitro sur des préparations de foie humain). In vitro, la lurbinectédine n’inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4 et n’induit pas les CYP1A2 ni CYP3A4. C’est un substrat du transporteur d’efflux glycoprotéine P (MDR1).
• Élimination : demi-vie terminale de 51 heures ; clairance plasmatique totale de 11 l/h. Environ 89 % de la dose sont excrétés dans les fèces (moins de 0,2 % sous forme inchangée) et 6 % dans les urines (1 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : le poids corporel (39–154 kg), l’âge (18–85 ans) et le sexe n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition. Une étude dédiée a examiné différents degrés d’insuffisance hépatique chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ; les recommandations posologiques qui en découlent figurent sous Administration et posologie.

• Cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (CPPC-SE), traitement d’entretien : la lurbinectédine est utilisée en association avec l’atézolizumab chez les adultes dont la maladie n’a pas progressé après un traitement d’induction de première intention par atézolizumab, carboplatine et étoposide.

• Hypersensibilité à la lurbinectédine ou à l’un des excipients (saccharose, acide lactique, hydroxyde de sodium).
• Allaitement.

Les fréquences ci-dessous proviennent de l’étude IMforte, dans laquelle 242 patients ont reçu la lurbinectédine avec l’atézolizumab pendant une durée médiane de 4,4 mois, ainsi que de notifications après commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées (37,6 %), la fatigue (34,3 %, y compris l’asthénie), l’anémie (33,9 %), la thrombopénie (27,7 %) et la neutropénie (25,2 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents sont la neutropénie (12,4 %), la thrombopénie (11,2 %), l’anémie (9,5 %) et la fatigue (5,0 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombopénie, neutropénie, leucopénie, diminution de l’appétit, dyspnée, nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleurs musculo-squelettiques (douleur dorsale, cervicale, thoracique et des extrémités, myalgie), fatigue (y compris asthénie).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, infection des voies urinaires (y compris cystite), infection, infection cutanée (y compris cellulite), lymphopénie, neutropénie fébrile, hypothyroïdie, hypomagnésémie, hypocalcémie, neuropathie périphérique (y compris hypoesthésie, paresthésie et neuropathie sensorielle périphérique), maux de tête, dysgueusie, phlébite, thrombophlébite, toux, pneumopathie inflammatoire, toux productive, douleur abdominale (y compris gêne et distension abdominales), dyspepsie, stomatite, prurit, éruption cutanée, arthralgie, œdème (y compris œdème périphérique), pyrexie, gonflement périphérique, extravasation, inflammation des muqueuses, augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis, pancytopénie.

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale et rhabdomyolyse (rapportés après la commercialisation ; la fréquence ne peut pas être estimée).

Effets indésirables importants et graves : des effets indésirables graves sont survenus chez 34,3 % des patients, le plus souvent une pneumonie (3,7 %), une thrombopénie (2,9 %), une infection des voies respiratoires (2,5 %) et une dyspnée (2,1 %). Des effets d’issue fatale sont survenus chez 5 % des patients, principalement des pneumonies et d’autres infections pulmonaires. Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 5,8 % des patients (le plus souvent une neutropénie, 1,7 %), à son interruption chez 28,9 % et à une réduction de la dose chez 16,1 %. Le délai médian d’apparition de la neutropénie après la première dose a été de 10 jours (intervalle : 7–29 jours) et sa durée médiane de 11 jours. Les ALAT ont augmenté chez 6,6 % et les ASAT chez 7,0 % des patients (grade 3 ou supérieur chez 2,5 % et 1,2 %). L’extravasation a provoqué, dans quelques cas, une nécrose tissulaire nécessitant un débridement.

La lurbinectédine est métabolisée principalement par le CYP3A4 ; les médicaments qui inhibent ou induisent cette enzyme peuvent donc modifier son exposition.

• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A : l’itraconazole, un inhibiteur puissant, a multiplié l’exposition totale à la lurbinectédine (ASC) par environ 2,7 et réduit la clairance plasmatique totale de 63 % dans une étude portant sur 8 sujets. L’association doit être évitée. Si elle ne peut pas l’être, administrer 50 % de la dose approuvée (1,6 mg/m²) ; jusqu’à deux réductions supplémentaires de 20 % chacune sont ensuite autorisées si nécessaire. Le RCP cite comme inhibiteurs puissants le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le lopinavir, le ritonavir, le saquinavir, le nelfinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le bocéprévir et le télaprévir, et comme inhibiteurs modérés l’aprépitant, la ciprofloxacine, l’érythromycine, la ciclosporine, le fluconazole, le diltiazem et le vérapamil.
• Inducteurs puissants du CYP3A : leur administration concomitante doit être évitée (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis), car ils peuvent réduire l’exposition à la lurbinectédine.
• Inducteurs modérés du CYP3A : le bosentan a réduit l’exposition à la lurbinectédine d’environ 20 % et augmenté la clairance de 25 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent ; aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire avec les inducteurs modérés tels que le bosentan, l’éfavirenz ou l’étravirine.
• Médicaments associés à une rhabdomyolyse (par exemple les statines) : à utiliser avec prudence, car le risque de rhabdomyolyse peut être plus élevé.
• Transporteurs : la lurbinectédine est un substrat de la glycoprotéine P. Ses effets inhibiteurs sur plusieurs transporteurs observés in vitro ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. La lurbinectédine est administrée uniquement en perfusion intraveineuse d’une heure. La poudre est reconstituée puis diluée avant utilisation (voir rubrique 6.6 du RCP). L’utilisation d’un cathéter veineux central doit être envisagée pour réduire le risque d’extravasation et de thrombophlébite, en particulier chez les patients dont l’accès veineux est limité.

Dose recommandée

• 3,2 mg/m² tous les 21 jours, en association avec l’atézolizumab, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Les jours où les deux sont administrés, l’atézolizumab est administré en premier. Pour la dose d’atézolizumab (intraveineuse ou sous-cutanée) et ses modifications, se reporter à ses propres informations de prescription.
• Le traitement n’est débuté que si le nombre absolu de neutrophiles est d’au moins 1,5 × 10⁹/l et la numération plaquettaire d’au moins 100 × 10⁹/l.

Poursuite du traitement et retards

• Les cycles suivants sont administrés tous les 21 jours lorsque les critères de poursuite sont remplis.
• Si les critères ne sont pas remplis au jour 1 d’un cycle postérieur au cycle 1, le traitement est suspendu jusqu’à récupération, pendant 21 jours au maximum après la date prévue. En l’absence de récupération après un retard de 21 jours, le traitement est arrêté.
• Si l’atézolizumab est arrêté en raison d’une réaction immunologique sévère, la lurbinectédine peut être poursuivie à sa dose actuelle en monothérapie. Si la toxicité immunologique réapparaît malgré l’arrêt de l’atézolizumab, la lurbinectédine est également arrêtée.

Médicaments avant et après la perfusion

• Avant chaque perfusion (prophylaxie antiémétique) : un corticoïde (dexaméthasone intraveineuse 8 mg ou équivalent) et un antagoniste de la sérotonine (ondansétron intraveineux 8 mg ou équivalent).
• Après la perfusion : une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée pour réduire le risque de neutropénie sévère ou fébrile. Si nécessaire, le traitement antiémétique peut être prolongé pendant 2 jours avec de la dexaméthasone orale 4 mg (ou équivalent), de l’ondansétron oral 8 mg (ou équivalent) ou du métoclopramide 10 mg par voie orale ou intraveineuse toutes les 8 heures (ou équivalent).

Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables

Les grades de sévérité suivent la version 5,0 des NCI CTCAE.

• Paliers de dose : la dose initiale de 3,2 mg/m² est réduite à 2,6 mg/m² (première réduction) puis à 2,0 mg/m² (deuxième réduction) ; au-delà, le traitement est arrêté. Lorsque la dose initiale a déjà été réduite de moitié à 1,6 mg/m² (voir ci-dessous), les paliers sont 1,3 mg/m², puis 1,0 mg/m², puis arrêt.
• Neutropénie : en cas de neutropénie de grade 4, de toute neutropénie fébrile ou de neutropénie de tout grade avec infection ou sepsis, le traitement est suspendu jusqu’à ce que la neutropénie soit de grade 1 ou inférieur et que la fièvre, l’infection ou le sepsis aient disparu, puis repris à une dose réduite. Chez un patient présentant une neutropénie isolée de grade 4 (inférieure à 500 cellules/mm³) qui n’a pas reçu de G-CSF en prophylaxie primaire, une prophylaxie par G-CSF peut être administrée à la place d’une réduction de dose.
• Thrombopénie : en cas de grade 3 avec saignement ou de grade 4, le traitement est suspendu jusqu’à ce que les plaquettes atteignent au moins 100 × 10⁹/l, puis repris à une dose réduite.
• Hépatotoxicité et autres effets indésirables : grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur (pour les ASAT et les ALAT, jusqu’à 3 × LSN au plus), puis reprendre à la même dose ; grade 3 ou supérieur, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur (pour les ASAT et les ALAT, 3 × LSN au plus), puis reprendre à une dose réduite.
• Rhabdomyolyse et syndrome de lyse tumorale : grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à la même dose ; grade 3 ou supérieur, arrêter définitivement.
• Autre toxicité non hématologique : grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à la même dose ; grade 3 ou supérieur, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à une dose réduite.
• Retards répétés ou prolongés : tout effet indésirable nécessitant des retards fréquents ou prolongés (de plus de 2 semaines) impose une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

Avec les inhibiteurs du CYP3A

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doivent être évités. Si ce n’est pas possible, la dose de lurbinectédine est réduite de 50 % de la dose approuvée, et jusqu’à deux réductions supplémentaires de 20 % chacune sont autorisées.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement posologique chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine de 60–89 ml/min) ou modérée (30–59 ml/min). La lurbinectédine n’a pas été évaluée chez un nombre suffisant de patients atteints d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min) ou de maladie rénale terminale ; elle ne doit donc pas leur être administrée.
• Insuffisance hépatique : le traitement n’est pas recommandé lorsque les ASAT ou les ALAT dépassent 3 × LSN, en raison d’une expérience limitée. Aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN avec des ASAT supérieures à la LSN, ou bilirubine totale de 1 à 1,5 × LSN avec des ASAT quelles qu’elles soient). En cas d’insuffisance modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 × LSN avec des ASAT quelles qu’elles soient), la dose est de 1,6 mg/m² en perfusion de 60 minutes tous les 21 jours, avec une surveillance de l’augmentation éventuelle des effets indésirables ; jusqu’à deux réductions supplémentaires de 20 % chacune sont autorisées. En cas d’insuffisance sévère (bilirubine totale supérieure à 3 × LSN), le médicament doit être évité ; si ce n’est pas possible, la même dose de 1,6 mg/m² et la même surveillance s’appliquent.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée de la lurbinectédine chez les enfants dans le cancer du poumon à petites cellules.

Myélosuppression

La lurbinectédine peut provoquer une myélosuppression sévère et potentiellement mortelle, notamment une neutropénie fébrile et un sepsis. Elle ne doit pas être administrée lorsque le nombre de neutrophiles initial est inférieur à 1,5 × 10⁹/l ou que la numération plaquettaire est inférieure à 100 × 10⁹/l. Une numération formule sanguine complète, avec numération différentielle des globules blancs et des plaquettes, est réalisée à l’initiation du traitement et avant chaque cycle. Le G-CSF est recommandé si le nombre de neutrophiles tombe sous 500/mm³ ou si toute valeur inférieure à la limite inférieure de la normale s’accompagne d’une infection ou d’un sepsis. Des modifications de la dose peuvent être nécessaires (voir Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables).

Hépatotoxicité

Des augmentations des ALAT et des ASAT ont été rapportées. Les ALAT, les ASAT et la bilirubine sont contrôlées avant le traitement, puis périodiquement pendant celui-ci selon l’indication clinique.

Extravasation

La fuite de la perfusion dans les tissus environnants peut léser la peau et les tissus mous, y compris une nécrose ayant nécessité un débridement chirurgical. Il convient d’envisager un cathéter veineux central et de surveiller le site de perfusion à la recherche de signes d’extravasation. Si elle survient, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, le cathéter de perfusion retiré et une nécrose tissulaire, qui peut apparaître avec retard, surveillée. Il faut instaurer des soins de soutien, consulter un spécialiste si nécessaire et utiliser un site non touché pour les perfusions ultérieures.

Rhabdomyolyse

La créatine phosphokinase (CPK) est contrôlée avant le traitement, puis périodiquement pendant celui-ci selon l’indication clinique. En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu’une hydratation parentérale, une alcalinisation des urines et une dialyse doivent être instaurées rapidement selon les besoins, et le traitement est suspendu ou la dose réduite selon la sévérité. La prudence s’impose lors de l’administration de médicaments connus pour être associés à une rhabdomyolyse, tels que les statines.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, pouvant être d’issue fatale, a été rapporté. Les patients, en particulier ceux présentant une charge tumorale élevée, doivent être surveillés étroitement. La prévention de la déshydratation et la prise en charge des déséquilibres électrolytiques sont les principales précautions. S’il survient, il est traité rapidement et l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Toxicité embryo-fœtale, grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : un test est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose, et la partenaire doit utiliser une contraception hautement efficace pendant la même période.
• Grossesse : la lurbinectédine peut être nocive pour le fœtus. Les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale sévère, et les données chez l’être humain sont inexistantes ou limitées. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige, et celle-ci doit être informée du risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué. On ignore si la lurbinectédine ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant ne peut être exclu.
• Fertilité : aucune étude spécifique de la fertilité n’a été menée, mais comme le composé est cytotoxique et mutagène, il est susceptible d’altérer la capacité de reproduction.

Effets sur la conduite de véhicules

La lurbinectédine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant de la fatigue, des étourdissements, des vertiges ou des nausées ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas atténués.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la livraison à la pharmacie hospitalière. Après reconstitution et dilution, la solution doit être utilisée dans les délais d’utilisation indiqués sous Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 18 mois pour le flacon de 2 mg ; 5 ans pour le flacon de 4 mg. Ne pas utiliser après la date de péremption.
• Solution reconstituée et diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C ou à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; s’il ne l’est pas, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), en tant que médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est instauré et supervisé par des professionnels de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. La lurbinectédine est administrée en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison réfrigérée (2–8 °C) en chaîne du froid.