Лурбінектедин

Лурбінектедин — цитотоксичний протипухлинний засіб, який приєднується до ДНК і порушує транскрипцію генів. Його застосовують при поширеній стадії дрібноклітинного раку легені разом з атезолізумабом — антитілом, що блокує PD-L1.

Механізм дії

• Зв’язування з ДНК: лурбінектедин зв’язується з багатими на CG послідовностями в промоторних ділянках генів, що кодують білки. Він утворює ковалентні аддукти з гуаніном у малій борозні ДНК, які згинають спіраль у бік великої борозни.
• Блокада транскрипції: він витісняє онкогенні фактори транскрипції з місць їх зв’язування та зупиняє елонгуючу РНК-полімеразу II, яка потім руйнується убіквітин-протеасомною системою.
• Загибель клітин: наслідком стають зупинка клітинного циклу та апоптоз пухлинних клітин. Порушення репарації ДНК і дволанцюгові розриви ДНК посилюють цитотоксичний ефект.
• Мікрооточення пухлини: in vitro в низьких наномолярних концентраціях він знижує експресію генів, пов’язаних із запаленням і рухливістю клітин, та зменшує міграцію й адгезію клітин; у вищих концентраціях він запускає апоптоз моноцитів і макрофагів через каспазу-8. У моделях на мишах протипухлинні дози (0,18–0,20 мг/кг) уповільнювали ріст пухлини, зменшували певні популяції імунних клітин і знижували васкуляризацію пухлини.
• Електрофізіологія серця: у 39 пацієнтів із поширеним раком при дозі 3,2 мг/м² кожні 21 день не виявлено значного впливу (понад 10 мс) на інтервал QTc.

Фармакокінетика

• Експозиція: після годинної інфузії 3,2 мг/м² середнє геометричне загальної Cmax у плазмі становить 107 мкг/л, а AUC∞ — 551 мкг·год/л. Фармакокінетика лінійна в діапазоні 0,02–6,9 мг/м², накопичення при введенні кожні 21 день немає.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані приблизно 504 л; близько 99 % зв’язується з білками плазми (альбуміном і α-1-кислим глікопротеїном); співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,68.
• Метаболізм: у печінці, переважно за участю CYP3A4 (показано in vitro на препаратах печінки людини). In vitro лурбінектедин не пригнічує CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 та не індукує CYP1A2 і CYP3A4. Він є субстратом ефлюксного транспортера P-глікопротеїну (MDR1).
• Виведення: термінальний період напіввиведення 51 година; загальний плазмовий кліренс 11 л/год. Близько 89 % дози виводиться з калом (менше 0,2 % у незміненому вигляді) і 6 % — із сечею (1 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: маса тіла (39–154 кг), вік (18–85 років) і стать не мають клінічно значущого впливу на експозицію. В окремому дослідженні оцінювали різні ступені печінкової недостатності в пацієнтів із поширеними солідними пухлинами; отримані рекомендації щодо дозування наведено в розділі Застосування та дозування.

• Поширена стадія дрібноклітинного раку легені (ES-SCLC), підтримувальна терапія: лурбінектедин застосовують у комбінації з атезолізумабом у дорослих, у яких захворювання не прогресувало після індукційної терапії першої лінії атезолізумабом, карбоплатином та етопозидом.

• Гіперчутливість до лурбінектедину або до будь-якої з допоміжних речовин (сахарози, молочної кислоти, натрію гідроксиду).
• Грудне вигодовування.

Наведені нижче частоти отримано в дослідженні IMforte, у якому 242 пацієнти отримували лурбінектедин з атезолізумабом (медіана тривалості терапії 4,4 місяця), а також за даними післяреєстраційних повідомлень. Найчастіші реакції — нудота (37,6 %), втома (34,3 %, включно з астенією), анемія (33,9 %), тромбоцитопенія (27,7 %) та нейтропенія (25,2 %). Найчастіші реакції ступеня 3 або 4 — нейтропенія (12,4 %), тромбоцитопенія (11,2 %), анемія (9,5 %) та втома (5,0 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, зниження апетиту, задишка, нудота, діарея, блювання, запор, скелетно-м’язовий біль (біль у спині, шиї, грудях і кінцівках, міалгія), втома (включно з астенією).

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія, інфекція сечових шляхів (включно з циститом), інфекція, інфекція шкіри (включно з целюлітом), лімфопенія, фебрильна нейтропенія, гіпотиреоз, гіпомагніємія, гіпокальціємія, периферична нейропатія (включно з гіпестезією, парестезією та периферичною сенсорною нейропатією), головний біль, дисгевзія, флебіт, тромбофлебіт, кашель, пневмоніт, продуктивний кашель, біль у животі (включно з дискомфортом і здуттям), диспепсія, стоматит, свербіж, висип, артралгія, набряк (включно з периферичним набряком), пірексія, периферична припухлість, екстравазація, запалення слизових оболонок, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ, АСТ), підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, панцитопенія.

Частота невідома: синдром лізису пухлини та рабдоміоліз (повідомлялося в післяреєстраційному періоді; частоту оцінити неможливо).

Важливі та серйозні реакції: серйозні реакції виникли у 34,3 % пацієнтів, найчастіше пневмонія (3,7 %), тромбоцитопенія (2,9 %), інфекція дихальних шляхів (2,5 %) та задишка (2,1 %). Реакції з летальним наслідком виникли у 5 %, переважно пневмонія та інші інфекції легень. Небажані реакції призвели до остаточного припинення лікування в 5,8 % пацієнтів (найчастіше нейтропенія, 1,7 %), до перерви в лікуванні в 28,9 % та до зниження дози в 16,1 %. Медіана часу до розвитку нейтропенії після першої дози становила 10 днів (діапазон 7–29 днів), медіана її тривалості — 11 днів. Рівень АЛТ підвищувався в 6,6 %, а АСТ — у 7,0 % пацієнтів (ступінь 3 або вище — у 2,5 % та 1,2 %). Екстравазація в кількох випадках спричинила некроз тканин, що потребував хірургічної обробки.

Лурбінектедин метаболізується переважно CYP3A4, тому лікарські засоби, що пригнічують або індукують цей фермент, можуть змінювати його експозицію.

• Сильні або помірні інгібітори CYP3A: ітраконазол, сильний інгібітор, підвищував загальну експозицію лурбінектедину (AUC) приблизно в 2,7 раза та знижував загальний плазмовий кліренс на 63 % у дослідженні за участю 8 осіб. Слід уникати цього поєднання. Якщо уникнути неможливо, вводять 50 % затвердженої дози (1,6 мг/м²); за потреби потім допускається до двох додаткових зниженень по 20 % кожне. У SmPC до сильних інгібіторів віднесено кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, лопінавір, ритонавір, саквінавір, нелфінавір, атазанавір, індинавір, боцепревір і телапревір, а до помірних інгібіторів — апрепітант, ципрофлоксацин, еритроміцин, циклоспорин, флуконазол, дилтіазем і верапаміл.
• Сильні індуктори CYP3A: слід уникати одночасного застосування (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну або звіробою), оскільки вони можуть знижувати експозицію лурбінектедину.
• Помірні індуктори CYP3A: босентан знижував експозицію лурбінектедину приблизно на 20 % та підвищував кліренс на 25 %, що клінічно не є значущим, тому при застосуванні помірних індукторів, таких як босентан, ефавіренц або етравірин, корекція дози не потрібна.
• Лікарські засоби, пов’язані з рабдоміолізом (наприклад, статини): застосовувати з обережністю, оскільки ризик рабдоміолізу може бути вищим.
• Транспортери: лурбінектедин є субстратом P-глікопротеїну. Його інгібуючий вплив на кілька транспортерів, виявлений in vitro, не вважається клінічно значущим.

Лікування мають розпочинати та контролювати медичні працівники, які мають досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Лурбінектедин вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом однієї години. Порошок відновлюють, а потім розводять перед застосуванням (див. розділ 6.6 SmPC). Слід розглянути можливість використання центрального венозного катетера для зниження ризику екстравазації та тромбофлебіту, особливо в пацієнтів з обмеженим венозним доступом.

Рекомендована доза

• 3,2 мг/м² кожні 21 день у комбінації з атезолізумабом до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• У дні, коли вводять обидва препарати, спочатку вводять атезолізумаб. Дозу атезолізумабу (внутрішньовенну або підшкірну) та її зміни слід уточнювати в його власній інструкції для медичного застосування.
• Лікування розпочинають лише в тому разі, якщо абсолютна кількість нейтрофілів становить не менше 1,5 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів — не менше 100 × 10⁹/л.

Продовження лікування та затримки

• Наступні цикли вводять кожні 21 день за дотримання критеріїв продовження.
• Якщо критерії не дотримано в день 1 циклу після циклу 1, лікування призупиняють до відновлення, але не більш ніж на 21 день після запланованої дати. Якщо відновлення не настало після затримки на 21 день, лікування припиняють.
• Якщо атезолізумаб скасовано через тяжку імуноопосередковану реакцію, лурбінектедин можна продовжувати в поточній дозі як монотерапію. Якщо імунна токсичність повертається попри скасування атезолізумабу, лурбінектедин також скасовують.

Препарати до та після інфузії

• Перед кожною інфузією (протиблювотна профілактика): кортикостероїд (дексаметазон внутрішньовенно 8 мг або еквівалент) та антагоніст серотоніну (ондансетрон внутрішньовенно 8 мг або еквівалент).
• Після інфузії: рекомендована первинна профілактика Г-КСФ для зниження ризику тяжкої або фебрильної нейтропенії. За потреби протиблювотне лікування можна продовжити на 2 дні: дексаметазон перорально 4 мг (або еквівалент), ондансетрон перорально 8 мг (або еквівалент) чи метоклопрамід 10 мг перорально або внутрішньовенно кожні 8 годин (або еквівалент).

Корекція дози при побічних ефектах

Ступені тяжкості відповідають NCI CTCAE версії 5,0.

• Рівні дози: початкову дозу 3,2 мг/м² знижують до 2,6 мг/м² (перше зниження), а потім до 2,0 мг/м² (друге зниження); після цього лікування припиняють. Якщо початкову дозу вже зменшено вдвічі до 1,6 мг/м² (див. нижче), кроки становлять 1,3 мг/м², потім 1,0 мг/м², потім відміна.
• Нейтропенія: при нейтропенії ступеня 4, будь-якій фебрильній нейтропенії або нейтропенії будь-якого ступеня з інфекцією чи сепсисом лікування призупиняють доти, доки нейтропенія не знизиться до ступеня 1 або нижче, а гарячка, інфекція чи сепсис не минуть, після чого відновлюють у зниженій дозі. Пацієнту з ізольованою нейтропенією ступеня 4 (менше 500 клітин/мм³), який не отримував Г-КСФ як первинну профілактику, можна призначити профілактику Г-КСФ замість зниження дози.
• Тромбоцитопенія: при ступені 3 з кровотечею або ступені 4 лікування призупиняють доти, доки кількість тромбоцитів не досягне щонайменше 100 × 10⁹/л, після чого відновлюють у зниженій дозі.
• Гепатотоксичність та інші небажані реакції: ступінь 2 — призупинити до ступеня 1 або нижче (для АСТ та АЛТ — до значень не більше 3 × ВМН), потім відновити в тій самій дозі; ступінь 3 або вище — призупинити до ступеня 1 або нижче (для АСТ та АЛТ — не більше 3 × ВМН), потім відновити в зниженій дозі.
• Рабдоміоліз і синдром лізису пухлини: ступінь 2 — призупинити до ступеня 1 або нижче, потім відновити в тій самій дозі; ступінь 3 або вище — припинити остаточно.
• Інша негематологічна токсичність: ступінь 2 — призупинити до ступеня 1 або нижче, потім відновити в тій самій дозі; ступінь 3 або вище — призупинити до ступеня 1 або нижче, потім відновити в зниженій дозі.
• Повторні або тривалі затримки: будь-яка реакція, що потребує частих або тривалих (понад 2 тижні) затримок, є підставою для зниження дози або припинення лікування.

З інгібіторами CYP3A

Слід уникати сильних або помірних інгібіторів CYP3A. Якщо це неможливо, дозу лурбінектедину знижують на 50 % від затвердженої дози, і допускається до двох додаткових зниженень по 20 % кожне.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози в пацієнтів віком 65 років і старше не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв) або помірній (30–59 мл/хв) недостатності. Лурбінектедин не вивчали на достатній кількості пацієнтів із тяжкою недостатністю (менше 30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності, тому його не слід їм призначати.
• Печінкова недостатність: лікування не рекомендоване, якщо АСТ або АЛТ перевищує 3 × ВМН, оскільки досвід обмежений. Корекція не потрібна при легкій недостатності (загальний білірубін не вище ВМН при АСТ вище ВМН або загальний білірубін від 1 до 1,5 × ВМН при будь-якому рівні АСТ). При помірній недостатності (загальний білірубін вище 1,5 і до 3 × ВМН при будь-якому рівні АСТ) доза становить 1,6 мг/м² у вигляді 60-хвилинної інфузії кожні 21 день зі спостереженням за посиленням небажаних реакцій; допускається до двох додаткових зниженень по 20 % кожне. При тяжкій недостатності (загальний білірубін вище 3 × ВМН) препарату слід уникати; якщо це неможливо, застосовують ту саму дозу 1,6 мг/м² і те саме спостереження.
• Діти та підлітки: у дітей лурбінектедин при дрібноклітинному раку легені не має відповідного застосування.

Мієлосупресія

Лурбінектедин може спричиняти тяжку та небезпечну для життя мієлосупресію, включно з фебрильною нейтропенією та сепсисом. Його не можна вводити, якщо вихідна кількість нейтрофілів нижча за 1,5 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів нижча за 100 × 10⁹/л. Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та підрахунком тромбоцитів проводять на початку та перед кожним циклом. Г-КСФ рекомендований, якщо кількість нейтрофілів падає нижче 500/мм³ або якщо будь-яке значення нижче нижньої межі норми супроводжується інфекцією чи сепсисом. Може знадобитися зміна дози (див. Корекція дози при побічних ефектах).

Гепатотоксичність

Повідомлялося про підвищення АЛТ та АСТ. АЛТ, АСТ і білірубін перевіряють перед лікуванням і періодично під час лікування за клінічними показаннями.

Екстравазація

Потрапляння інфузійного розчину в навколишні тканини може пошкодити шкіру та м’які тканини, включно з некрозом, що потребував хірургічної обробки. Слід розглянути можливість використання центрального венозного катетера та спостерігати за місцем інфузії на предмет ознак екстравазації. Якщо вона сталася, необхідно негайно припинити інфузію, видалити інфузійний катетер і стежити за можливим некрозом тканин, який може проявитися із запізненням. Проводять підтримувальну терапію, за потреби консультуються зі спеціалістом, а для наступних інфузій використовують неуражену ділянку.

Рабдоміоліз

Креатинфосфокіназу (КФК) перевіряють перед лікуванням і періодично під час лікування за клінічними показаннями. У разі розвитку рабдоміолізу слід негайно розпочати підтримувальні заходи, такі як парентеральна гідратація, залуження сечі та діаліз, за показаннями, а лікування призупиняють або дозу знижують залежно від тяжкості. Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарських засобів, про які відомо, що вони пов’язані з рабдоміолізом, таких як статини.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини, який може призвести до летального наслідку. За пацієнтами, особливо з великою пухлинною масою, слід уважно спостерігати. Основні запобіжні заходи — запобігання зневодненню та корекція електролітних порушень. Якщо синдром розвинувся, його негайно лікують, і слід розглянути переривання або припинення лікування.

Ембріофетальна токсичність, вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність: рекомендується проводити жінкам репродуктивного віку перед початком лікування.
• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після останньої дози. Чоловікам, партнерки яких перебувають у репродуктивному віці, слід використовувати презерватив під час лікування та протягом 4 місяців після останньої дози, а партнерці — високоефективну контрацепцію протягом того самого періоду.
• Вагітність: лурбінектедин може завдати шкоди плоду. Дослідження на тваринах показали тяжку ембріофетальну токсичність, а дані в людей відсутні або обмежені. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки цього не вимагає, і їй слід повідомити про ризик для плода.
• Грудне вигодовування: протипоказане. Невідомо, чи проникають лурбінектедин або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити неможливо.
• Фертильність: спеціальних досліджень фертильності не проводили, але оскільки сполука цитотоксична та мутагенна, вона, імовірно, впливає на репродуктивну здатність.

Вплив на керування транспортними засобами

Лурбінектедин помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із втомою, запамороченням, вертиго або нудотою не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми не зменшаться.

Флакони зберігають у холодильнику при температурі 2–8 °C. Холодовий ланцюг має залишатися неперервним під час транспортування та доставки до лікарняної аптеки. Після відновлення та розведення розчин необхідно використати протягом термінів використання, зазначених у розділі Термін придатності.

• Невідкритий флакон: 18 місяців для флакона 2 мг; 5 років для флакона 4 мг. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.
• Відновлений і розведений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин як при 2–8 °C, так і при 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно; в іншому разі терміни та умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й зазвичай не мають перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки відновлення та розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), як лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню. Лікування розпочинають і контролюють медичні працівники, які мають досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Лурбінектедин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюгу (2–8 °C).