Lurbinectedina

La lurbinectedina è un antineoplastico citotossico che si lega al DNA e interferisce con la trascrizione genica. È utilizzata nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso insieme ad atezolizumab, un anticorpo che blocca PD-L1.

Meccanismo d’azione

• Legame al DNA: la lurbinectedina si lega a sequenze ricche in CG nelle regioni promotrici dei geni codificanti proteine. Forma addotti covalenti con la guanina nel solco minore del DNA, che piegano l’elica verso il solco maggiore.
• Blocco della trascrizione: allontana i fattori di trascrizione oncogenici dai loro siti di legame e arresta la RNA polimerasi II in fase di allungamento, che viene poi degradata dal sistema ubiquitina-proteasoma.
• Morte cellulare: il risultato è l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi delle cellule tumorali. La compromissione della riparazione del DNA e le rotture a doppio filamento del DNA contribuiscono all’effetto citotossico.
• Microambiente tumorale: in vitro, a basse concentrazioni nanomolari, riduce l’espressione di geni correlati all’infiammazione e alla motilità e diminuisce la migrazione e l’adesione cellulari; a concentrazioni più elevate induce l’apoptosi di monociti e macrofagi attraverso la caspasi-8. In modelli murini, dosi antitumorali (0,18–0,20 mg/kg) hanno rallentato la crescita tumorale, ridotto specifiche popolazioni di cellule immunitarie e diminuito la vascolarizzazione tumorale.
• Elettrofisiologia cardiaca: in 39 pazienti con cancro avanzato non è stato riscontrato alcun effetto importante (superiore a 10 ms) sull’intervallo QTc a 3,2 mg/m² ogni 21 giorni.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo un’infusione di un’ora di 3,2 mg/m², la Cmax plasmatica totale (media geometrica) è di 107 µg/l e l’AUC∞ di 551 µg·h/l. La farmacocinetica è lineare nell’intervallo 0,02–6,9 mg/m² e non vi è accumulo con la somministrazione ogni 21 giorni.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo steady state di circa 504 l; circa il 99% legato alle proteine plasmatiche (albumina e alfa-1-glicoproteina acida); rapporto sangue/plasma di 0,68.
• Metabolismo: epatico, principalmente tramite CYP3A4 (dimostrato in vitro in preparati di fegato umano). In vitro, la lurbinectedina non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 e non induce CYP1A2 o CYP3A4. È un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina P (MDR1).
• Eliminazione: emivita terminale di 51 ore; clearance plasmatica totale di 11 l/h. Circa l’89% della dose viene escreto nelle feci (meno dello 0,2% come farmaco immodificato) e il 6% nelle urine (1% immodificato).
• Popolazioni speciali: il peso corporeo (39–154 kg), l’età (18–85 anni) e il sesso non hanno un effetto clinicamente significativo sull’esposizione. Uno studio dedicato ha esaminato diversi gradi di compromissione epatica in pazienti con tumori solidi avanzati; le raccomandazioni posologiche che ne derivano sono riportate in Somministrazione e posologia.

• Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC), trattamento di mantenimento: la lurbinectedina è utilizzata in combinazione con atezolizumab negli adulti la cui malattia non è progredita dopo la terapia di induzione di prima linea con atezolizumab, carboplatino ed etoposide.

• Ipersensibilità alla lurbinectedina o a uno qualsiasi degli eccipienti (saccarosio, acido lattico, idrossido di sodio).
• Allattamento.

Le frequenze riportate di seguito provengono dallo studio IMforte, in cui 242 pazienti hanno ricevuto lurbinectedina con atezolizumab per una durata mediana di 4,4 mesi, insieme alle segnalazioni successive alla commercializzazione. Le reazioni più comuni sono nausea (37,6%), affaticamento (34,3%, compresa l’astenia), anemia (33,9%), trombocitopenia (27,7%) e neutropenia (25,2%). Le reazioni di grado 3 o 4 più frequenti sono neutropenia (12,4%), trombocitopenia (11,2%), anemia (9,5%) e affaticamento (5,0%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, appetito ridotto, dispnea, nausea, diarrea, vomito, stitichezza, dolore muscoloscheletrico (dolore alla schiena, al collo, al torace e agli arti, mialgia), affaticamento (compresa l’astenia).

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite, infezione delle vie urinarie (compresa la cistite), infezione, infezione cutanea (compresa la cellulite), linfopenia, neutropenia febbrile, ipotiroidismo, ipomagnesiemia, ipocalcemia, neuropatia periferica (comprese ipoestesia, parestesia e neuropatia sensitiva periferica), cefalea, disgeusia, flebite, tromboflebite, tosse, pneumonite, tosse produttiva, dolore addominale (compresi fastidio e distensione addominali), dispepsia, stomatite, prurito, eruzione cutanea, artralgia, edema (compreso l’edema periferico), piressia, gonfiore periferico, stravaso, infiammazione della mucosa, aumento delle transaminasi (ALT, AST), aumento della creatinina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della creatinfosfochinasi ematica, riduzione del peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi, pancitopenia.

Non nota: sindrome da lisi tumorale e rabdomiolisi (segnalate dopo la commercializzazione; la frequenza non può essere stimata).

Reazioni importanti e gravi: reazioni gravi si sono verificate nel 34,3% dei pazienti, più spesso polmonite (3,7%), trombocitopenia (2,9%), infezione delle vie respiratorie (2,5%) e dispnea (2,1%). Reazioni fatali si sono verificate nel 5%, per lo più polmonite e altre infezioni polmonari. Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione definitiva nel 5,8% dei pazienti (più spesso neutropenia, 1,7%), all’interruzione nel 28,9% e alla riduzione della dose nel 16,1%. La neutropenia è comparsa in mediana 10 giorni dopo la prima dose (intervallo 7–29 giorni) ed è durata in mediana 11 giorni. L’ALT è aumentata nel 6,6% e l’AST nel 7,0% dei pazienti (grado 3 o superiore nel 2,5% e nell’1,2%). Lo stravaso ha causato in pochi casi necrosi tissutale che ha richiesto lo sbrigliamento.

La lurbinectedina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4, pertanto i medicinali che inibiscono o inducono questo enzima possono modificarne l’esposizione.

• Inibitori forti o moderati del CYP3A: itraconazolo, un inibitore forte, ha aumentato l’esposizione totale alla lurbinectedina (AUC) di circa 2,7 volte e ha ridotto la clearance plasmatica totale del 63% in uno studio su 8 soggetti. L’associazione deve essere evitata. Se non può essere evitata, somministrare il 50% della dose approvata (1,6 mg/m²); se necessario sono quindi consentite fino a due ulteriori riduzioni del 20% ciascuna. L’RCP indica come inibitori forti ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir e telaprevir, e come inibitori moderati aprepitant, ciprofloxacina, eritromicina, ciclosporina, fluconazolo, diltiazem e verapamil.
• Induttori forti del CYP3A: la somministrazione concomitante deve essere evitata (per esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina o iperico), perché possono ridurre l’esposizione alla lurbinectedina.
• Induttori moderati del CYP3A: bosentan ha ridotto l’esposizione alla lurbinectedina di circa il 20% e aumentato la clearance del 25%, il che non è clinicamente rilevante; non è quindi necessario alcun aggiustamento della dose con induttori moderati come bosentan, efavirenz o etravirina.
• Medicinali associati a rabdomiolisi (per esempio le statine): usare con cautela, perché il rischio di rabdomiolisi può essere maggiore.
• Trasportatori: la lurbinectedina è un substrato della glicoproteina P. I suoi effetti inibitori su diversi trasportatori osservati in vitro non sono considerati clinicamente rilevanti.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da operatori sanitari esperti nell’uso di medicinali antitumorali. La lurbinectedina viene somministrata solo come infusione endovenosa della durata di un’ora. La polvere viene ricostituita e poi diluita prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP). Deve essere preso in considerazione un catetere venoso centrale per ridurre il rischio di stravaso e di tromboflebite, in particolare nei pazienti con accesso venoso limitato.

Dose raccomandata

• 3,2 mg/m² ogni 21 giorni, in associazione con atezolizumab, fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Nei giorni in cui vengono somministrati entrambi, si somministra prima atezolizumab. Per la dose di atezolizumab (endovenosa o sottocutanea) e per le sue modifiche, fare riferimento alle relative informazioni di prescrizione.
• Il trattamento viene iniziato solo se la conta assoluta dei neutrofili è di almeno 1,5 × 10⁹/l e la conta piastrinica è di almeno 100 × 10⁹/l.

Proseguimento del trattamento e ritardi

• I cicli successivi vengono somministrati ogni 21 giorni quando sono soddisfatti i criteri di proseguimento.
• Se i criteri non sono soddisfatti al giorno 1 di un ciclo successivo al ciclo 1, il trattamento viene sospeso fino al recupero, per non più di 21 giorni dopo la data prevista. Se non si verifica il recupero dopo un ritardo di 21 giorni, il trattamento viene interrotto.
• Se atezolizumab viene interrotto a causa di una grave reazione immuno-correlata, la lurbinectedina può proseguire alla dose attuale come agente singolo. Se la tossicità immunitaria si ripresenta nonostante l’interruzione di atezolizumab, anche la lurbinectedina viene interrotta.

Medicinali prima e dopo l’infusione

• Prima di ogni infusione (profilassi antiemetica): un corticosteroide (desametasone per via endovenosa 8 mg o equivalente) e un antagonista della serotonina (ondansetron per via endovenosa 8 mg o equivalente).
• Dopo l’infusione: è raccomandata la profilassi primaria con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia grave o febbrile. Se necessario, il trattamento antiemetico può essere esteso per 2 giorni con desametasone per via orale 4 mg (o equivalente), ondansetron per via orale 8 mg (o equivalente) o metoclopramide 10 mg per via orale o endovenosa ogni 8 ore (o equivalente).

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

I gradi di gravità seguono la versione 5,0 dei NCI CTCAE.

• Livelli di dose: la dose iniziale di 3,2 mg/m² viene ridotta a 2,6 mg/m² (prima riduzione) e poi a 2,0 mg/m² (seconda riduzione); dopodiché il trattamento viene interrotto. Quando la dose iniziale è già dimezzata a 1,6 mg/m² (vedere sotto), i passaggi sono 1,3 mg/m², poi 1,0 mg/m², poi interruzione.
• Neutropenia: in caso di neutropenia di grado 4, di qualsiasi neutropenia febbrile o di neutropenia di qualsiasi grado con infezione o sepsi, il trattamento viene sospeso fino a quando la neutropenia è di grado 1 o inferiore e l’eventuale febbre, infezione o sepsi si è risolta, poi ripreso a una dose ridotta. In un paziente con neutropenia isolata di grado 4 (inferiore a 500 cellule/mm³) che non ha ricevuto G-CSF come profilassi primaria, può essere somministrata la profilassi con G-CSF al posto di una riduzione della dose.
• Trombocitopenia: in caso di grado 3 con sanguinamento o di grado 4, il trattamento viene sospeso fino a quando le piastrine sono almeno 100 × 10⁹/l, poi ripreso a una dose ridotta.
• Epatotossicità e altre reazioni avverse: grado 2, sospendere fino al grado 1 o inferiore (per AST e ALT, fino a non oltre 3 × ULN), poi riprendere alla stessa dose; grado 3 o superiore, sospendere fino al grado 1 o inferiore (per AST e ALT, non oltre 3 × ULN), poi riprendere a una dose ridotta.
• Rabdomiolisi e sindrome da lisi tumorale: grado 2, sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere alla stessa dose; grado 3 o superiore, interrompere definitivamente.
• Altra tossicità non ematologica: grado 2, sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere alla stessa dose; grado 3 o superiore, sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere a una dose ridotta.
• Ritardi ripetuti o prolungati: qualsiasi reazione che richieda ritardi frequenti o prolungati (superiori a 2 settimane) rende necessaria una riduzione della dose o l’interruzione.

Con gli inibitori del CYP3A

Gli inibitori forti o moderati del CYP3A devono essere evitati. Se non è possibile, la dose di lurbinectedina viene ridotta del 50% della dose approvata e sono consentite fino a due ulteriori riduzioni del 20% ciascuna.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina 60–89 ml/min) o moderata (30–59 ml/min). La lurbinectedina non è stata valutata in un numero sufficiente di pazienti con compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) o con malattia renale allo stadio terminale, pertanto non deve essere somministrata a questi pazienti.
• Compromissione epatica: il trattamento non è raccomandato quando AST o ALT sono superiori a 3 × ULN, perché l’esperienza è limitata. Nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale pari o inferiore all’ULN con AST superiore all’ULN, oppure bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN con qualsiasi valore di AST). Nella compromissione moderata (bilirubina totale superiore a 1,5 e fino a 3 × ULN con qualsiasi valore di AST) la dose è di 1,6 mg/m² come infusione di 60 minuti ogni 21 giorni, con monitoraggio per un possibile aumento delle reazioni avverse; sono consentite fino a due ulteriori riduzioni del 20% ciascuna. Nella compromissione grave (bilirubina totale superiore a 3 × ULN) il medicinale deve essere evitato; se ciò non è possibile, si applicano la stessa dose di 1,6 mg/m² e lo stesso monitoraggio.
• Bambini e adolescenti: non vi è un uso rilevante della lurbinectedina nei bambini per il carcinoma polmonare a piccole cellule.

Mielosoppressione

La lurbinectedina può causare mielosoppressione grave e potenzialmente letale, tra cui neutropenia febbrile e sepsi. Non deve essere somministrata quando la conta basale dei neutrofili è inferiore a 1,5 × 10⁹/l o la conta piastrinica è inferiore a 100 × 10⁹/l. L’emocromo completo, con formula leucocitaria e conta piastrinica, viene controllato al basale e prima di ogni ciclo. Il G-CSF è raccomandato se la conta dei neutrofili scende sotto 500/mm³ o se qualsiasi valore inferiore al limite inferiore della norma si accompagna a infezione o sepsi. Possono essere necessarie modifiche della dose (vedere Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati).

Epatotossicità

Sono stati segnalati aumenti di ALT e AST. ALT, AST e bilirubina vengono controllate prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso, come clinicamente indicato.

Stravaso

La fuoriuscita dell’infusione nel tessuto circostante può danneggiare la cute e i tessuti molli, compresa una necrosi che ha richiesto lo sbrigliamento chirurgico. Considerare un catetere venoso centrale e controllare il sito di infusione per rilevare segni di stravaso. Se si verifica, interrompere subito l’infusione, rimuovere il catetere per infusione e monitorare l’eventuale necrosi tissutale, che può comparire con ritardo. Fornire terapia di supporto, consultare uno specialista quando necessario e usare un sito non interessato per le infusioni successive.

Rabdomiolisi

La creatinfosfochinasi (CPK) viene controllata prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso, come clinicamente indicato. Se si verifica rabdomiolisi, devono essere avviate tempestivamente misure di supporto come idratazione per via parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, secondo le indicazioni, e il trattamento viene sospeso o la dose ridotta in base alla gravità. Prestare attenzione quando si somministrano medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi, come le statine.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale, che può essere fatale. I pazienti, in particolare quelli con un’elevata massa tumorale, devono essere monitorati attentamente. Prevenire la disidratazione e gestire gli squilibri elettrolitici sono le precauzioni principali. Se si sviluppa, viene trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Tossicità embrio-fetale, gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: il test è raccomandato nelle donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 4 mesi dopo l’ultima dose, e la partner deve usare una contraccezione altamente efficace per lo stesso periodo.
• Gravidanza: la lurbinectedina può causare danno fetale. Gli studi sugli animali hanno mostrato grave tossicità embrio-fetale e i dati nell’uomo sono assenti o limitati. Non deve essere usata in gravidanza a meno che la condizione della donna non lo richieda, e la donna deve essere informata del rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato. Non è noto se la lurbinectedina o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non può essere escluso un rischio per il bambino.
• Fertilità: non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità, ma poiché il composto è citotossico e mutageno è probabile che influisca sulla capacità riproduttiva.

Effetti sulla guida

La lurbinectedina ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con affaticamento, capogiro, vertigini o nausea non devono guidare né usare macchinari finché i sintomi non si attenuano.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la consegna alla farmacia ospedaliera. Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione deve essere usata entro i periodi di utilizzo indicati in Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 18 mesi per il flaconcino da 2 mg; 5 anni per il flaconcino da 4 mg. Non usare dopo la data di scadenza.
• Soluzione ricostituita e diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore sia a 2–8 °C sia a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Solo con prescrizione medica (Rx), in quanto medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene iniziato e supervisionato da operatori sanitari esperti nell’uso di medicinali antitumorali. La lurbinectedina viene somministrata come infusione endovenosa in ospedale, pertanto viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna in catena del freddo refrigerata (2–8 °C).