Лурбинектедин

Лурбинектедин — цитотоксическое противоопухолевое средство, которое присоединяется к ДНК и нарушает транскрипцию генов. Его применяют при распространённой стадии мелкоклеточного рака лёгкого вместе с атезолизумабом — антителом, блокирующим PD-L1.

Механизм действия

• Связывание с ДНК: лурбинектедин связывается с богатыми CG последовательностями в промоторных областях генов, кодирующих белки. Он образует ковалентные аддукты с гуанином в малой бороздке ДНК, которые изгибают спираль в сторону большой бороздки.
• Блокада транскрипции: он вытесняет онкогенные факторы транскрипции из мест их связывания и останавливает элонгирующую РНК-полимеразу II, которая затем разрушается убиквитин-протеасомной системой.
• Гибель клеток: результатом становятся остановка клеточного цикла и апоптоз опухолевых клеток. Нарушение репарации ДНК и двухцепочечные разрывы ДНК усиливают цитотоксический эффект.
• Микроокружение опухоли: in vitro в низких наномолярных концентрациях он снижает экспрессию генов, связанных с воспалением и подвижностью клеток, и уменьшает миграцию и адгезию клеток; в более высоких концентрациях он запускает апоптоз моноцитов и макрофагов через каспазу-8. В моделях на мышах противоопухолевые дозы (0,18–0,20 мг/кг) замедляли рост опухоли, уменьшали определённые популяции иммунных клеток и снижали васкуляризацию опухоли.
• Электрофизиология сердца: у 39 пациентов с распространённым раком при дозе 3,2 мг/м² каждые 21 день не обнаружено значительного влияния (более 10 мс) на интервал QTc.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после часовой инфузии 3,2 мг/м² среднее геометрическое общей Cmax в плазме составляет 107 мкг/л, а AUC∞ — 551 мкг·ч/л. Фармакокинетика линейна в диапазоне 0,02–6,9 мг/м², накопления при введении каждые 21 день нет.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 504 л; около 99 % связывается с белками плазмы (альбумином и α-1-кислым гликопротеином); отношение концентраций в крови и плазме 0,68.
• Метаболизм: в печени, преимущественно с участием CYP3A4 (показано in vitro на препаратах печени человека). In vitro лурбинектедин не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцирует CYP1A2 и CYP3A4. Он является субстратом эффлюксного транспортёра P-гликопротеина (MDR1).
• Выведение: терминальный период полувыведения 51 час; общий плазменный клиренс 11 л/ч. Около 89 % дозы выводится с калом (менее 0,2 % в неизменном виде) и 6 % — с мочой (1 % в неизменном виде).
• Особые группы пациентов: масса тела (39–154 кг), возраст (18–85 лет) и пол не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию. В отдельном исследовании оценивали разные степени печёночной недостаточности у пациентов с распространёнными солидными опухолями; полученные рекомендации по дозированию приведены в разделе Применение и дозировка.

• Распространённая стадия мелкоклеточного рака лёгкого (ES-SCLC), поддерживающая терапия: лурбинектедин применяют в комбинации с атезолизумабом у взрослых, у которых заболевание не прогрессировало после индукционной терапии первой линии атезолизумабом, карбоплатином и этопозидом.

• Гиперчувствительность к лурбинектедину или к любому из вспомогательных веществ (сахарозе, молочной кислоте, натрия гидроксиду).
• Грудное вскармливание.

Приведённые ниже частоты получены в исследовании IMforte, в котором 242 пациента получали лурбинектедин с атезолизумабом (медиана длительности терапии 4,4 месяца), а также по данным пострегистрационных сообщений. Наиболее частые реакции — тошнота (37,6 %), утомляемость (34,3 %, включая астению), анемия (33,9 %), тромбоцитопения (27,7 %) и нейтропения (25,2 %). Наиболее частые реакции степени 3 или 4 — нейтропения (12,4 %), тромбоцитопения (11,2 %), анемия (9,5 %) и утомляемость (5,0 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, снижение аппетита, одышка, тошнота, диарея, рвота, запор, скелетно-мышечная боль (боль в спине, шее, груди и конечностях, миалгия), утомляемость (включая астению).

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, инфекция мочевых путей (включая цистит), инфекция, инфекция кожи (включая целлюлит), лимфопения, фебрильная нейтропения, гипотиреоз, гипомагниемия, гипокальциемия, периферическая нейропатия (включая гипестезию, парестезию и периферическую сенсорную нейропатию), головная боль, дисгевзия, флебит, тромбофлебит, кашель, пневмонит, продуктивный кашель, боль в животе (включая дискомфорт и вздутие), диспепсия, стоматит, зуд, сыпь, артралгия, отёк (включая периферический отёк), пирексия, периферическая припухлость, экстравазация, воспаление слизистых оболочек, повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, панцитопения.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли и рабдомиолиз (зарегистрированы в пострегистрационном периоде; частоту оценить невозможно).

Важные и серьёзные реакции: серьёзные реакции возникли у 34,3 % пациентов, чаще всего пневмония (3,7 %), тромбоцитопения (2,9 %), инфекция дыхательных путей (2,5 %) и одышка (2,1 %). Реакции с летальным исходом возникли у 5 %, в основном пневмония и другие инфекции лёгких. Нежелательные реакции привели к окончательной отмене препарата у 5,8 % пациентов (чаще всего нейтропения, 1,7 %), к перерыву в лечении у 28,9 % и к снижению дозы у 16,1 %. Медиана времени до развития нейтропении после первой дозы составила 10 дней (диапазон 7–29 дней), медиана её длительности — 11 дней. Уровень АЛТ повышался у 6,6 %, а АСТ — у 7,0 % пациентов (степень 3 или выше — у 2,5 % и 1,2 %). Экстравазация в нескольких случаях вызывала некроз тканей, потребовавший хирургической обработки.

Лурбинектедин метаболизируется главным образом CYP3A4, поэтому препараты, ингибирующие или индуцирующие этот фермент, могут изменять его экспозицию.

• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: итраконазол, сильный ингибитор, повышал общую экспозицию лурбинектедина (AUC) примерно в 2,7 раза и снижал общий плазменный клиренс на 63 % в исследовании с участием 8 добровольцев. Сочетания следует избегать. Если этого нельзя избежать, вводят 50 % утверждённой дозы (1,6 мг/м²); при необходимости затем допускается до двух дополнительных снижений дозы по 20 % каждое. В SmPC к сильным ингибиторам отнесены кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, лопинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, атазанавир, индинавир, боцепревир и телапревир, а к умеренным ингибиторам — апрепитант, ципрофлоксацин, эритромицин, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем и верапамил.
• Сильные индукторы CYP3A: совместного применения следует избегать (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин или зверобой), так как они могут снижать экспозицию лурбинектедина.
• Умеренные индукторы CYP3A: босентан снижал экспозицию лурбинектедина примерно на 20 % и повышал клиренс на 25 %, что клинически не значимо, поэтому при применении умеренных индукторов, таких как босентан, эфавиренз или этравирин, коррекция дозы не требуется.
• Препараты, связанные с рабдомиолизом (например, статины): применять с осторожностью, так как риск рабдомиолиза может быть выше.
• Транспортёры: лурбинектедин является субстратом P-гликопротеина. Его ингибирующее действие на ряд транспортёров, наблюдавшееся in vitro, не считается клинически значимым.

Лечение должны начинать и контролировать медицинские работники, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Лурбинектедин вводят только в виде внутривенной инфузии в течение одного часа. Порошок восстанавливают, а затем разводят перед применением (см. раздел 6.6 SmPC). Следует рассмотреть возможность использования центрального венозного катетера для снижения риска экстравазации и тромбофлебита, особенно у пациентов с ограниченным венозным доступом.

Рекомендуемая доза

• 3,2 мг/м² каждые 21 день в комбинации с атезолизумабом до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• В дни, когда вводят оба препарата, сначала вводят атезолизумаб. Дозу атезолизумаба (внутривенную или подкожную) и её изменения следует уточнять в его собственной инструкции по применению.
• Лечение начинают только в том случае, если абсолютное число нейтрофилов составляет не менее 1,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов — не менее 100 × 10⁹/л.

Продолжение лечения и задержки

• Последующие циклы вводят каждые 21 день при соблюдении критериев продолжения.
• Если критерии не соблюдены в день 1 цикла после цикла 1, лечение приостанавливают до восстановления, но не более чем на 21 день после запланированной даты. Если восстановления не произошло после задержки на 21 день, лечение прекращают.
• Если атезолизумаб отменён из-за тяжёлой иммуноопосредованной реакции, лурбинектедин можно продолжать в текущей дозе в виде монотерапии. Если иммунная токсичность возвращается, несмотря на отмену атезолизумаба, лурбинектедин также отменяют.

Препараты до и после инфузии

• Перед каждой инфузией (противорвотная профилактика): кортикостероид (дексаметазон внутривенно 8 мг или эквивалент) и антагонист серотонина (ондансетрон внутривенно 8 мг или эквивалент).
• После инфузии: рекомендуется первичная профилактика Г-КСФ для снижения риска тяжёлой или фебрильной нейтропении. При необходимости противорвотное лечение можно продлить на 2 дня: дексаметазон внутрь 4 мг (или эквивалент), ондансетрон внутрь 8 мг (или эквивалент) либо метоклопрамид 10 мг внутрь или внутривенно каждые 8 часов (или эквивалент).

Коррекция дозы при побочных эффектах

Степени тяжести соответствуют NCI CTCAE версии 5,0.

• Уровни дозы: начальную дозу 3,2 мг/м² снижают до 2,6 мг/м² (первое снижение), а затем до 2,0 мг/м² (второе снижение); после этого лечение прекращают. Если начальная доза уже уменьшена вдвое до 1,6 мг/м² (см. ниже), шаги составляют 1,3 мг/м², затем 1,0 мг/м², затем отмена.
• Нейтропения: при нейтропении степени 4, любой фебрильной нейтропении или нейтропении любой степени с инфекцией или сепсисом лечение приостанавливают до тех пор, пока нейтропения не снизится до степени 1 или ниже, а лихорадка, инфекция или сепсис не разрешатся, затем возобновляют в сниженной дозе. Пациенту с изолированной нейтропенией степени 4 (менее 500 клеток/мм³), не получавшему Г-КСФ в качестве первичной профилактики, можно назначить профилактику Г-КСФ вместо снижения дозы.
• Тромбоцитопения: при степени 3 с кровотечением или степени 4 лечение приостанавливают до тех пор, пока число тромбоцитов не достигнет не менее 100 × 10⁹/л, затем возобновляют в сниженной дозе.
• Гепатотоксичность и другие нежелательные реакции: степень 2 — приостановить до степени 1 или ниже (для АСТ и АЛТ — до значений не более 3 × ВГН), затем возобновить в той же дозе; степень 3 или выше — приостановить до степени 1 или ниже (для АСТ и АЛТ — не более 3 × ВГН), затем возобновить в сниженной дозе.
• Рабдомиолиз и синдром лизиса опухоли: степень 2 — приостановить до степени 1 или ниже, затем возобновить в той же дозе; степень 3 или выше — отменить окончательно.
• Другая негематологическая токсичность: степень 2 — приостановить до степени 1 или ниже, затем возобновить в той же дозе; степень 3 или выше — приостановить до степени 1 или ниже, затем возобновить в сниженной дозе.
• Повторные или длительные задержки: любая реакция, требующая частых или длительных (более 2 недель) задержек, служит основанием для снижения дозы или отмены лечения.

При применении с ингибиторами CYP3A

Сильных или умеренных ингибиторов CYP3A следует избегать. Если это невозможно, дозу лурбинектедина снижают на 50 % от утверждённой дозы, и допускается до двух дополнительных снижений по 20 % каждое.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) или умеренной (30–59 мл/мин) недостаточности. Лурбинектедин не изучали на достаточном числе пациентов с тяжёлой недостаточностью (менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому его не следует им назначать.
• Печёночная недостаточность: лечение не рекомендуется, если АСТ или АЛТ превышает 3 × ВГН, поскольку опыт ограничен. Коррекция не требуется при лёгкой недостаточности (общий билирубин не выше ВГН при АСТ выше ВГН или общий билирубин от 1 до 1,5 × ВГН при любом уровне АСТ). При умеренной недостаточности (общий билирубин выше 1,5 и до 3 × ВГН при любом уровне АСТ) доза составляет 1,6 мг/м² в виде 60-минутной инфузии каждые 21 день с наблюдением за усилением нежелательных реакций; допускается до двух дополнительных снижений по 20 % каждое. При тяжёлой недостаточности (общий билирубин выше 3 × ВГН) препарата следует избегать; если это невозможно, применяют ту же дозу 1,6 мг/м² и то же наблюдение.
• Дети и подростки: у детей лурбинектедин при мелкоклеточном раке лёгкого не имеет соответствующего применения.

Миелосупрессия

Лурбинектедин может вызывать тяжёлую и опасную для жизни миелосупрессию, включая фебрильную нейтропению и сепсис. Его нельзя вводить, если исходное число нейтрофилов ниже 1,5 × 10⁹/л или число тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и подсчётом тромбоцитов проводят исходно и перед каждым циклом. Г-КСФ рекомендуется, если число нейтрофилов падает ниже 500/мм³ или если любое значение ниже нижней границы нормы сопровождается инфекцией или сепсисом. Может потребоваться изменение дозы (см. Коррекция дозы при побочных эффектах).

Гепатотоксичность

Сообщалось о повышении АЛТ и АСТ. АЛТ, АСТ и билирубин проверяют перед лечением и периодически в ходе лечения по клиническим показаниям.

Экстравазация

Попадание инфузионного раствора в окружающие ткани может повредить кожу и мягкие ткани, включая некроз, потребовавший хирургической обработки. Следует рассмотреть возможность использования центрального венозного катетера и наблюдать за местом инфузии на предмет признаков экстравазации. Если она произошла, необходимо немедленно прекратить инфузию, удалить инфузионный катетер и наблюдать за возможным некрозом тканей, который может проявиться с задержкой. Проводят поддерживающую терапию, при необходимости консультируются со специалистом, а для последующих инфузий используют неповреждённое место.

Рабдомиолиз

Креатинфосфокиназу (КФК) проверяют перед лечением и периодически в ходе лечения по клиническим показаниям. При развитии рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающие меры, такие как парентеральная гидратация, ощелачивание мочи и диализ, по показаниям, а лечение приостанавливают или дозу снижают в зависимости от степени тяжести. Необходимо соблюдать осторожность при применении препаратов, о которых известно, что они связаны с рабдомиолизом, таких как статины.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, который может привести к летальному исходу. За пациентами, особенно с большой опухолевой массой, необходимо тщательно наблюдать. Основные меры предосторожности — предупреждение обезвоживания и коррекция электролитных нарушений. Если синдром развился, его немедленно лечат, и следует рассмотреть прерывание или отмену лечения.

Эмбриофетальная токсичность, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: рекомендуется проводить у женщин детородного возраста перед началом лечения.
• Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых находятся в детородном возрасте, следует использовать презерватив во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы, а партнёрше — высокоэффективную контрацепцию в течение того же периода.
• Беременность: лурбинектедин может причинить вред плоду. Исследования на животных показали тяжёлую эмбриофетальную токсичность, а данные у людей отсутствуют или ограничены. Его не следует применять при беременности, если только состояние женщины не требует этого, и ей следует сообщить о риске для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Неизвестно, проникают ли лурбинектедин или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя.
• Фертильность: специальных исследований фертильности не проводили, но поскольку соединение цитотоксично и мутагенно, оно, вероятно, влияет на репродуктивную способность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Лурбинектедин умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с утомляемостью, головокружением, вертиго или тошнотой не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока симптомы не уменьшатся.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Холодовая цепь должна оставаться непрерывной при транспортировке и доставке в больничную аптеку. После восстановления и разведения раствор необходимо использовать в течение сроков использования, указанных в разделе Срок годности.

• Невскрытый флакон: 18 месяцев для флакона 2 мг; 5 лет для флакона 4 мг. Не применять после истечения срока годности.
• Восстановленный и разведённый раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов как при 2–8 °C, так и при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление и разведение не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), как лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению. Лечение начинают и контролируют медицинские работники, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Лурбинектедин вводят в виде внутривенной инфузии в больнице, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи (2–8 °C).