Lorlatinib

O lorlatinib é um inibidor seletivo e competitivo com o ATP das tirosina cinases ALK (cinase do linfoma anaplásico) e ROS1 (oncogene c-ros 1). No cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) ALK positivo, um gene ALK rearranjado, por exemplo a fusão EML4-ALK, impulsiona o crescimento do tumor. O lorlatinib é ativo contra a cinase não mutada e contra mutações da ALK clinicamente relevantes, incluindo algumas que causam resistência aos inibidores da ALK anteriores.

Mecanismo de ação

• Inibição da ALK e da ROS1: o lorlatinib bloqueia a atividade catalítica da ALK e da ROS1 em ensaios enzimáticos e celulares e, in vitro, também atua sobre várias outras tirosina cinases. A sua atividade antitumoral em modelos animais foi dependente da dose e correlacionou-se com a inibição da fosforilação da ALK.
• Mutações de resistência: em ratinhos com xenoenxertos tumorais que expressavam a variante 1 de EML4-ALK, o lorlatinib foi marcadamente ativo contra as mutações da ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Sabe-se que a G1202R e a I1171T causam resistência ao alectinib, brigatinib, ceritinib e crizotinib.
• Penetração cerebral: o lorlatinib atravessa a barreira hematoencefálica e foi ativo em ratinhos com implantes ortotópicos de tumores cerebrais EML4-ALK ou EML4-ALK L1196M.
• Condução cardíaca: o prolongamento do intervalo PR depende da concentração. Em 295 doentes a receber 100 mg por dia, a alteração média máxima em relação ao valor basal foi de 16,4 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90% de 19,4 ms); entre 284 doentes com um intervalo PR basal inferior a 200 ms, 14% atingiram 200 ms ou mais e ocorreu bloqueio auriculoventricular em 1,0%. Não se observou aumento do intervalo QTc médio num estudo cruzado em voluntários saudáveis.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; a mediana do tempo até à concentração máxima foi de 1,2 horas após uma dose única de 100 mg e de 2,0 horas com administração repetida uma vez por dia. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 81% em comparação com a administração intravenosa. Uma refeição rica em gordura e em calorias aumentou a exposição apenas em 5%, pelo que o lorlatinib pode ser tomado com ou sem alimentos. Com 100 mg uma vez por dia, a concentração máxima média geométrica foi de 577 ng/ml e a AUC em 24 horas de 5650 ng·h/ml.
• Distribuição: cerca de 66% ligam-se às proteínas plasmáticas humanas in vitro, com ligação moderada à albumina e à glicoproteína ácida α1.
• Metabolismo: oxidação e glucuronidação, principalmente pela CYP3A4 e UGT1A4, com contributos menores da CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3. O principal metabolito plasmático, um derivado do ácido benzoico farmacologicamente inativo, representa 21% da radioatividade circulante. O lorlatinib induz o seu próprio metabolismo (autoindução), pelo que a exposição no estado estacionário é inferior à prevista pelos dados de dose única; também atua como indutor através dos recetores humanos PXR e CAR.
• Eliminação: a semivida plasmática após uma dose única de 100 mg é de 23,6 horas e a semivida efetiva no estado estacionário após autoindução de cerca de 14,8 horas. A depuração oral é de cerca de 17,7 l/h. Após uma dose radiomarcada, 47,7% da radioatividade foi recuperada na urina (menos de 1% como lorlatinib inalterado) e 40,9% nas fezes (9,1% como lorlatinib inalterado).
• Populações especiais: a idade, o sexo, a raça, o peso corporal e o fenótipo da CYP3A5 ou da CYP2C19 não têm efeito clinicamente relevante. O compromisso hepático ligeiro não alterou significativamente a exposição; a AUC do lorlatinib aumentou 15% no compromisso hepático moderado e 82% no grave. No compromisso renal grave (TFGe inferior a 30 ml/min), a AUC aumentou 41%.

O lorlatinib é indicado em monoterapia em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado positivo para a cinase do linfoma anaplásico (ALK):

• Primeira linha: doentes não tratados previamente com um inibidor da ALK.
• Após um inibidor da ALK anterior: doentes cuja doença progrediu após alectinib ou ceritinib como primeiro tratamento com um inibidor da tirosina cinase (ITC) da ALK, ou após crizotinib e, pelo menos, outro ITC da ALK.

• Hipersensibilidade ao lorlatinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante de indutores fortes da CYP3A4/5 (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína e erva de São João).

As reações adversas notificadas com maior frequência em 547 adultos a receber 100 mg uma vez por dia (três estudos) foram hipercolesterolemia (79,0%), hipertrigliceridemia (67,5%), edema (55,4%), neuropatia periférica (44,2%), fadiga (30,7%), aumento de peso (29,8%), artralgia (27,8%), efeitos cognitivos (27,4%), diarreia (22,7%) e efeitos no humor (21,4%). Ocorreram reações adversas graves em 9,1% dos doentes, mais frequentemente efeitos cognitivos e pneumonite. Foram necessárias reduções da dose por reações adversas em 20,1% (principalmente por edema, efeitos cognitivos e neuropatia periférica) e 4,0% interromperam definitivamente o tratamento (principalmente por efeitos cognitivos, neuropatia periférica, pneumonite e efeitos psicóticos).

Muito frequentes (≥1/10): anemia; hipercolesterolemia; hipertrigliceridemia; efeitos no humor; efeitos cognitivos; neuropatia periférica; cefaleias; afeção visual; hipertensão; diarreia, náuseas e obstipação; aumento da ALT e da AST; erupção cutânea; artralgia e mialgia; edema; fadiga; aumento de peso; aumento da lipase e da amilase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hiperglicemia; efeitos psicóticos; alterações do estado mental; efeitos na fala; pneumonite; proteinúria.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): prolongamento do intervalo PR no eletrocardiograma.

O RCM agrupa termos relacionados numa única reação. Os efeitos cognitivos incluem compromisso da memória, perturbação da atenção e estado confusional; os efeitos no humor incluem irritabilidade, ansiedade, depressão, labilidade afetiva e alterações súbitas do humor; os efeitos psicóticos incluem alucinações; a neuropatia periférica inclui parestesia, hipoestesia e alteração da marcha; o edema inclui edema periférico e tumefação; a afeção visual inclui diplopia, fotofobia e visão turva.

Os acontecimentos de grau 3–4 foram mais frequentemente hipercolesterolemia (19,2%), hipertrigliceridemia (20,3%), aumento de peso (11%), aumento da lipase (6,8%) e hipertensão (6,0%). Outras reações importantes são os efeitos no sistema nervoso central, o bloqueio auriculoventricular, um risco de pancreatite e a doença pulmonar intersticial ou pneumonite (ver Advertências e precauções especiais).

O lorlatinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e UGT1A4. É também um indutor moderado da CYP3A e da glicoproteína P, pelo que pode diminuir os níveis de outros medicamentos.

• Indutores fortes da CYP3A4/5 (rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, erva de São João): contraindicados. Em voluntários saudáveis, a rifampicina reduziu a exposição ao lorlatinib (AUCinf) em 85% e a concentração máxima em 76%, e aumentou a AST e a ALT.
• Indutores moderados da CYP3A4/5: em voluntários saudáveis, o modafinil não alterou significativamente os níveis de lorlatinib nem os testes hepáticos.
• Inibidores fortes da CYP3A4/5 (boceprevir, cobicistato, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, troleandomicina, voriconazol, ritonavir e associações potenciadas com ritonavir): o itraconazol aumentou a exposição ao lorlatinib em 42% e a concentração máxima em 24%. Deve ser considerada uma alternativa com menor potencial inibidor; se for necessário utilizar um inibidor forte, a dose de lorlatinib é reduzida para 75 mg uma vez por dia.
• Toranja: os produtos de toranja podem aumentar os níveis de lorlatinib e devem ser evitados.
• Substratos da CYP3A4/5 com margem terapêutica estreita: o lorlatinib reduziu a exposição a um substrato sonda sensível da CYP3A em 61% (AUC) e 50% (concentração máxima). Devem evitar-se as associações com alfentanilo, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo, contracetivos hormonais, pimozida, quinidina, sirolímus e tacrolímus.
• Contracetivos hormonais: os seus níveis podem diminuir ao ponto de se tornarem ineficazes, pelo que é necessário um método não hormonal (ver Advertências e precauções especiais).
• Substratos da glicoproteína P: o lorlatinib reduziu a exposição à fexofenadina em 67% (AUC), pelo que os substratos da P-gp com margem terapêutica estreita, como a digoxina e o dabigatrano etexilato, requerem precaução.
• Efeitos mais fracos: o lorlatinib é um indutor fraco da CYP2B6, da CYP2C9 e das enzimas UGT. Não é necessária alteração da dose para os medicamentos depurados principalmente por estas vias, mas os substratos da CYP2C9 com margem terapêutica estreita (por exemplo, anticoagulantes cumarínicos) e os substratos das UGT com margem terapêutica estreita devem ser monitorizados.
• Transportadores: o lorlatinib pode inibir in vitro a BCRP, a OATP1B1, a OATP1B3, a OCT1, a MATE1 e a OAT3, pelo que os seus substratos devem ser utilizados com precaução.
• Alimentos: o lorlatinib pode ser tomado com ou sem alimentos. A toranja e a erva de São João devem ser evitadas.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O CPCNP ALK positivo tem de ser primeiro confirmado, por um laboratório com experiência comprovada na tecnologia utilizada, porque os doentes ALK positivos são os únicos em que foi demonstrado benefício. Os comprimidos são engolidos inteiros aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. Não devem ser mastigados, esmagados nem divididos, e não se deve tomar um comprimido partido, rachado ou danificado de outra forma.

Dose recomendada

• 100 mg uma vez por dia, mantida até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Reduções e modificações da dose

A dose pode ser interrompida ou reduzida de acordo com a segurança e a tolerabilidade. A primeira redução é para 75 mg uma vez por dia e a segunda para 50 mg uma vez por dia; o tratamento é descontinuado definitivamente se 50 mg uma vez por dia não for tolerado. As principais recomendações do RCM são:

• Hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia: nos aumentos ligeiros a moderados (colesterol até 400 mg/dl [10,34 mmol/l], triglicéridos até 500 mg/dl [5,7 mmol/l]), inicia-se ou ajusta-se a terapêutica hipolipemiante e continua-se o lorlatinib com a mesma dose. Nos aumentos graves (colesterol 401–500 mg/dl [10,35–12,92 mmol/l], triglicéridos 501–1000 mg/dl [5,71–11,4 mmol/l]), inicia-se ou intensifica-se a terapêutica hipolipemiante e continua-se o lorlatinib com a mesma dose, sem interrupção. Nos aumentos que põem a vida em risco (colesterol acima de 500 mg/dl, triglicéridos acima de 1000 mg/dl), intensifica-se também a terapêutica hipolipemiante, suspende-se o lorlatinib até o nível descer para moderado ou ligeiro e depois reinicia-se com a mesma dose; se os aumentos graves voltarem a ocorrer apesar da terapêutica hipolipemiante máxima, reduz-se um nível de dose.
• Efeitos no sistema nervoso central (efeitos psicóticos e alterações da cognição, do humor, do estado mental ou da fala): grau 2 ou 3, suspender até ao grau 1 ou inferior e depois retomar com um nível de dose reduzido; grau 4, descontinuar definitivamente.
• Aumento da lipase ou da amilase (grau 3 ou 4): suspender até regressarem ao valor basal e depois retomar com um nível de dose reduzido.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: grau 1 ou 2, suspender até os sintomas regressarem ao valor basal, considerar corticosteroides e retomar com um nível de dose reduzido; descontinuar definitivamente se voltar a ocorrer ou não recuperar após 6 semanas de suspensão e tratamento com esteroides. Grau 3 ou 4, descontinuar definitivamente.
• Prolongamento do intervalo PR ou bloqueio auriculoventricular (AV): bloqueio AV de primeiro grau assintomático, continuar com a mesma dose, rever os medicamentos concomitantes, corrigir o desequilíbrio eletrolítico e monitorizar rigorosamente. Bloqueio de primeiro grau sintomático, suspender e retomar com um nível de dose reduzido quando os sintomas se resolverem. Bloqueio de segundo grau assintomático, suspender e retomar com um nível de dose reduzido se um ECG posterior já não mostrar bloqueio de segundo grau. Bloqueio de segundo grau sintomático, suspender, encaminhar para observação cardíaca e considerar um pacemaker se persistir; retomar com um nível de dose reduzido se os sintomas e o bloqueio de segundo grau se resolverem ou reverterem para bloqueio AV de primeiro grau assintomático. Bloqueio AV completo, suspender e encaminhar para observação cardíaca; pode ser necessário um pacemaker. Se for colocado um pacemaker, retomar com a dose completa; caso contrário, retomar com um nível de dose reduzido apenas quando os sintomas se resolverem e o intervalo PR for inferior a 200 ms.
• Hipertensão: grau 3, suspender até ao grau 1 ou inferior (pressão sistólica inferior a 140 mmHg e diastólica inferior a 90 mmHg) e retomar com a mesma dose; se voltar a ocorrer, retomar com uma dose reduzida; descontinuar definitivamente se não for possível obter um controlo adequado com tratamento médico ótimo. Grau 4, suspender até ao grau 1 ou inferior e retomar com uma dose reduzida ou descontinuar definitivamente; descontinuar definitivamente se o grau 4 voltar a ocorrer.
• Hiperglicemia (grau 3, ou grau 4 com glicose persistentemente superior a 250 mg/dl apesar de terapêutica ótima): suspender até estar adequadamente controlada e depois retomar com a dose inferior seguinte; descontinuar definitivamente se não for possível obter controlo com tratamento médico ótimo.
• Outras reações adversas: grau 1 ou 2, considerar nenhuma alteração ou uma redução de um nível conforme clinicamente indicado; grau 3 ou superior, suspender até os sintomas serem de grau 2 ou inferior ou regressarem ao valor basal e depois retomar com um nível de dose reduzido.

Com inibidores fortes da CYP3A4/5

Se não for possível evitar um inibidor forte da CYP3A4/5 ou produtos com sumo de toranja, a dose inicial de 100 mg uma vez por dia é reduzida para 75 mg uma vez por dia. Quando o inibidor é interrompido, o lorlatinib é retomado com a dose anterior após um período de eliminação de 3 a 5 semividas do inibidor.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): dado que os dados são limitados, não é possível fazer uma recomendação posológica.
• Compromisso renal: sem ajuste na função renal normal ou no compromisso ligeiro a moderado (TFGe de 30 ml/min ou superior). No compromisso grave (TFGe inferior a 30 ml/min) recomenda-se uma dose inicial reduzida, por exemplo 75 mg uma vez por dia. Não existe informação em doentes submetidos a diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave (Child-Pugh C), a dose inicial é reduzida de 100 mg para 50 mg uma vez por dia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida

A dose esquecida deve ser tomada logo que seja recordada, a menos que a dose seguinte deva ser tomada dentro de menos de 4 horas; nesse caso, a dose esquecida é omitida. Nunca se devem tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida.

Hiperlipidemia

O lorlatinib aumenta o colesterol e os triglicéridos séricos. A mediana do tempo até um aumento grave foi de 201 dias (intervalo 29–729) para o colesterol e de 127 dias (intervalo 15–1367) para os triglicéridos. Ambos são medidos antes do início do tratamento, 2, 4 e 8 semanas após o início e, depois, regularmente. Os medicamentos hipolipemiantes são iniciados ou aumentados se indicado.

Efeitos no sistema nervoso central

Foram observados efeitos psicóticos e alterações da função cognitiva, do humor, do estado mental ou da fala. Pode ser necessária a modificação da dose ou a descontinuação do tratamento.

Bloqueio auriculoventricular

A população estudada excluiu doentes com bloqueio AV de segundo ou terceiro grau (a menos que tivessem pacemaker) ou com qualquer bloqueio AV com um intervalo PR superior a 220 ms. Foram notificados prolongamento do intervalo PR e bloqueio AV. É registado um ECG antes do início do tratamento e mensalmente depois, em especial em doentes com situações que predispõem a acontecimentos cardíacos clinicamente significativos.

Diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda

Foram notificadas diminuições da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), mas não foi possível estabelecer uma relação causal com o lorlatinib. A monitorização cardíaca, incluindo a avaliação da FEVE no início e durante o tratamento, deve ser considerada em doentes com fatores de risco cardíaco ou situações que possam afetar a FEVE e naqueles que desenvolvam sinais ou sintomas cardíacos relevantes.

Aumento da lipase e da amilase

Ocorreram aumentos da lipase e da amilase; a mediana do tempo até ao início foi de 169 dias (intervalo 1–1755) para a lipase e de 158 dias (intervalo 1–1932) para a amilase. Devido à hipertrigliceridemia concomitante e a um possível mecanismo intrínseco, o risco de pancreatite deve ser considerado. A lipase e a amilase são monitorizadas antes do tratamento e, depois, regularmente conforme clinicamente indicado.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Ocorreram reações pulmonares graves ou que põem a vida em risco, compatíveis com DPI ou pneumonite. Qualquer doente com agravamento de dispneia, tosse ou febre deve ser avaliado prontamente, e o lorlatinib é suspenso ou descontinuado definitivamente consoante a gravidade.

Hipertensão e hiperglicemia

A tensão arterial deve estar controlada antes do início do tratamento e ser verificada após 2 semanas e, depois, pelo menos mensalmente. A glicose sérica em jejum é avaliada antes do início do tratamento e monitorizada periodicamente de acordo com as orientações nacionais. Em ambos os casos, o lorlatinib é suspenso, reduzido ou descontinuado definitivamente consoante a gravidade.

Medicamentos que interagem

Os indutores fortes da CYP3A4/5 estão contraindicados: com a rifampicina, os voluntários saudáveis apresentaram aumento da ALT e da AST. Os medicamentos com margem terapêutica estreita que dependem da CYP3A4/5, incluindo os contracetivos hormonais, devem ser evitados porque o lorlatinib pode diminuir as suas concentrações.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar: devem evitar engravidar. É necessário um método contracetivo não hormonal altamente eficaz durante o tratamento, porque o lorlatinib pode tornar os contracetivos hormonais ineficazes. Se um método hormonal for inevitável, deve também ser utilizado um preservativo. A contraceção eficaz mantém-se durante pelo menos 35 dias após a última dose.
• Homens: aqueles com parceiras com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz, incluindo um preservativo, durante o tratamento e durante pelo menos 14 semanas após a última dose; aqueles com parceiras grávidas têm de utilizar preservativos.
• Gravidez: os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal e não existem dados em mulheres grávidas. O lorlatinib pode causar danos fetais e não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o lorlatinib e os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para os recém-nascidos e lactentes. O lorlatinib não deve ser utilizado durante a amamentação, que é interrompida durante o tratamento e durante 7 dias após a última dose.
• Fertilidade: com base em achados não clínicos, a fertilidade masculina pode estar comprometida, e os homens devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento. Desconhece-se se a fertilidade feminina é afetada.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose (1,58 mg no comprimido de 25 mg e 4,20 mg no comprimido de 100 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O lorlatinib tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. É necessária precaução porque os doentes podem sentir efeitos no sistema nervoso central.

Os comprimidos de Lorviqua não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de OPA/alumínio/PVC com uma folha de alumínio no verso, cada um com 10 comprimidos: embalagens de 90 comprimidos (9 blisters) para a dosagem de 25 mg e de 30 comprimidos (3 blisters) para a dosagem de 100 mg; podem não ser comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a prescrição médica restrita: o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O lorlatinib é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.