Лорлатиниб

Лорлатиниб — селективный АТФ-конкурентный ингибитор тирозинкиназ: киназы анапластической лимфомы (ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1). При ALK-положительном немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) рост опухоли обусловлен перестроенным геном ALK, например слиянием EML4-ALK. Лорлатиниб активен в отношении немутантной киназы и клинически значимых мутаций ALK, включая некоторые из тех, которые вызывают резистентность к более ранним ингибиторам ALK.

Механизм действия

• Ингибирование ALK и ROS1: лорлатиниб блокирует каталитическую активность ALK и ROS1 в ферментных и клеточных тестах, а in vitro действует и на ряд других тирозинкиназ. Его противоопухолевая активность на животных моделях была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.
• Мутации резистентности: у мышей с ксенотрансплантатами опухолей, экспрессирующих EML4-ALK вариант 1, лорлатиниб проявлял выраженную активность в отношении мутаций ALK L1196M, G1269A, G1202R и I1171T. Известно, что G1202R и I1171T вызывают резистентность к алектинибу, бригатинибу, церитинибу и кризотинибу.
• Проникновение в головной мозг: лорлатиниб проникает через гематоэнцефалический барьер и был активен у мышей с ортотопическими имплантатами опухолей головного мозга EML4-ALK или EML4-ALK L1196M.
• Сердечная проводимость: удлинение интервала PR зависит от концентрации. У 295 пациентов, получавших 100 мг в сутки, максимальное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 16,4 мс (верхняя граница 90 % доверительного интервала 19,4 мс); среди 284 пациентов с исходным интервалом PR менее 200 мс у 14 % он достиг 200 мс или более, а атриовентрикулярная блокада развилась у 1,0 %. В перекрёстном исследовании у здоровых добровольцев увеличения среднего интервала QTc не наблюдалось.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; медиана времени до достижения пиковой концентрации составила 1,2 часа после однократной дозы 100 мг и 2,0 часа при многократном приёме один раз в сутки. Абсолютная биодоступность составляет около 81 % по сравнению с внутривенным введением. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий повысил экспозицию лишь на 5 %, поэтому лорлатиниб можно принимать независимо от приёма пищи. При дозе 100 мг один раз в сутки среднее геометрическое значение пиковой концентрации составило 577 нг/мл, а AUC за 24 часа — 5 650 нг·ч/мл.
• Распределение: in vitro около 66 % связывается с белками плазмы человека; связывание с альбумином и α1-кислым гликопротеином умеренное.
• Метаболизм: окисление и глюкуронидация, главным образом при участии CYP3A4 и UGT1A4, с меньшим вкладом CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3. Основной метаболит в плазме — фармакологически неактивное производное бензойной кислоты — составляет 21 % циркулирующей радиоактивности. Лорлатиниб индуцирует собственный метаболизм (аутоиндукция), поэтому экспозиция в равновесном состоянии ниже, чем предсказывают данные однократной дозы; он также действует как индуктор через рецепторы человека PXR и CAR.
• Выведение: период полувыведения из плазмы после однократной дозы 100 мг составляет 23,6 часа, а эффективный период полувыведения в равновесном состоянии после аутоиндукции — около 14,8 часа. Пероральный клиренс составляет около 17,7 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы 47,7 % радиоактивности было обнаружено в моче (менее 1 % в виде неизменённого лорлатиниба) и 40,9 % — в кале (9,1 % в виде неизменённого лорлатиниба).
• Особые группы пациентов: возраст, пол, раса, масса тела, а также фенотип CYP3A5 или CYP2C19 не оказывают клинически значимого влияния. Лёгкая печёночная недостаточность существенно не изменила экспозицию; AUC лорлатиниба возросла на 15 % при умеренной и на 82 % при тяжёлой печёночной недостаточности. При тяжёлой почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин) AUC возросла на 41 %.

Лорлатиниб показан в качестве монотерапии у взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK):

• Первая линия: пациенты, ранее не получавшие ингибитор ALK.
• После предшествующего ингибитора ALK: пациенты, у которых заболевание прогрессировало после терапии алектинибом или церитинибом как первым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) ALK либо после кризотиниба и как минимум одного другого ИТК ALK.

• Гиперчувствительность к лорлатинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенитоина и зверобоя).

Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные реакции у 547 взрослых, получавших 100 мг один раз в сутки (три исследования), — гиперхолестеринемия (79,0 %), гипертриглицеридемия (67,5 %), отёки (55,4 %), периферическая нейропатия (44,2 %), утомляемость (30,7 %), увеличение массы тела (29,8 %), артралгия (27,8 %), когнитивные нарушения (27,4 %), диарея (22,7 %) и нарушения настроения (21,4 %). Серьёзные нежелательные реакции возникли у 9,1 % пациентов, чаще всего когнитивные нарушения и пневмонит. Снижение дозы из-за нежелательных реакций потребовалось у 20,1 % пациентов (главным образом из-за отёков, когнитивных нарушений и периферической нейропатии), а 4,0 % прекратили лечение окончательно (главным образом из-за когнитивных нарушений, периферической нейропатии, пневмонита и психотических нарушений).

Очень частые (≥1/10): анемия; гиперхолестеринемия; гипертриглицеридемия; нарушения настроения; когнитивные нарушения; периферическая нейропатия; головная боль; нарушение зрения; артериальная гипертензия; диарея, тошнота и запор; повышение АЛТ и АСТ; сыпь; артралгия и миалгия; отёки; утомляемость; увеличение массы тела; повышение липазы и амилазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипергликемия; психотические нарушения; изменения психического статуса; нарушения речи; пневмонит; протеинурия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): удлинение интервала PR на электрокардиограмме.

В SmPC родственные термины объединены под одной реакцией. Когнитивные нарушения включают ухудшение памяти, нарушение внимания и спутанность сознания; нарушения настроения включают раздражительность, тревогу, депрессию, лабильность аффекта и перепады настроения; психотические нарушения включают галлюцинации; периферическая нейропатия включает парестезию, гипестезию и нарушение походки; отёки включают периферические отёки и припухлость; нарушение зрения включает диплопию, светобоязнь и нечёткость зрения.

События степени 3–4 чаще всего представляли собой гиперхолестеринемию (19,2 %), гипертриглицеридемию (20,3 %), увеличение массы тела (11 %), повышение липазы (6,8 %) и артериальную гипертензию (6,0 %). К другим важным реакциям относятся эффекты со стороны центральной нервной системы, атриовентрикулярная блокада, риск панкреатита, а также интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (см. Особые указания).

Лорлатиниб метаболизируется главным образом CYP3A4 и UGT1A4. Он также является умеренным индуктором CYP3A и P-гликопротеина, поэтому может снижать концентрации других лекарственных препаратов.

• Сильные индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, зверобой): противопоказаны. У здоровых добровольцев рифампицин снижал экспозицию лорлатиниба (AUCinf) на 85 %, а пиковую концентрацию — на 76 %, и повышал АСТ и АЛТ.
• Умеренные индукторы CYP3A4/5: у здоровых добровольцев модафинил существенно не изменял уровни лорлатиниба и печёночные показатели.
• Сильные ингибиторы CYP3A4/5 (боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир и комбинации с бустированием ритонавиром): итраконазол повышал экспозицию лорлатиниба на 42 %, а пиковую концентрацию — на 24 %. Следует рассмотреть альтернативу с меньшим ингибирующим потенциалом; если сильный ингибитор необходимо применять, дозу лорлатиниба снижают до 75 мг один раз в сутки.
• Грейпфрут: продукты из грейпфрута могут повышать уровни лорлатиниба, их следует избегать.
• Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: лорлатиниб снижал экспозицию чувствительного субстрата-маркёра CYP3A на 61 % (AUC) и на 50 % (пиковая концентрация). Следует избегать сочетаний с альфентанилом, циклоспорином, дигидроэрготамином, эрготамином, фентанилом, гормональными контрацептивами, пимозидом, хинидином, сиролимусом и такролимусом.
• Гормональные контрацептивы: их уровни могут снизиться настолько, что они станут неэффективными, поэтому необходим негормональный метод (см. Особые указания).
• Субстраты P-гликопротеина: лорлатиниб снижал экспозицию фексофенадина на 67 % (AUC), поэтому субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом, такие как дигоксин и дабигатрана этексилат, требуют осторожности.
• Более слабые эффекты: лорлатиниб — слабый индуктор CYP2B6, CYP2C9 и ферментов UGT. Для лекарственных средств, выводимых главным образом этими путями, изменение дозы не требуется, но субстраты CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (например, кумариновые антикоагулянты) и субстраты UGT с узким терапевтическим индексом следует контролировать.
• Транспортёры: лорлатиниб in vitro может ингибировать BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3, поэтому их субстраты следует применять с осторожностью.
• Пища: лорлатиниб можно принимать независимо от приёма пищи. Грейпфрута и зверобоя следует избегать.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Сначала необходимо подтвердить ALK-положительный НМРЛ в лаборатории с доказанным опытом работы с используемой технологией, поскольку польза показана только у ALK-положительных пациентов. Таблетки проглатывают целиком примерно в одно и то же время каждый день, независимо от приёма пищи. Их нельзя разжёвывать, измельчать или делить, а сломанную, треснувшую или иным образом повреждённую таблетку принимать нельзя.

Рекомендуемая доза

• 100 мг один раз в сутки, лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Снижение и изменение дозы

Приём можно прерывать, а дозу снижать в зависимости от безопасности и переносимости. Первое снижение — до 75 мг один раз в сутки, второе — до 50 мг один раз в сутки; лечение прекращают окончательно, если 50 мг один раз в сутки не переносятся. Основные рекомендации SmPC:

• Гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия: при лёгком или умеренном повышении (холестерин до 400 мг/дл [10,34 ммоль/л], триглицериды до 500 мг/дл [5,7 ммоль/л]) начинают или корректируют гиполипидемическую терапию и продолжают лорлатиниб в прежней дозе. При выраженном повышении (холестерин 401–500 мг/дл [10,35–12,92 ммоль/л], триглицериды 501–1 000 мг/дл [5,71–11,4 ммоль/л]) начинают или усиливают гиполипидемическую терапию и продолжают лорлатиниб в прежней дозе без перерыва. При жизнеугрожающем повышении (холестерин выше 500 мг/дл, триглицериды выше 1 000 мг/дл) также усиливают гиполипидемическую терапию, приостанавливают лорлатиниб до снижения уровня до умеренного или лёгкого, затем возобновляют в прежней дозе; если выраженное повышение повторяется несмотря на максимальную гиполипидемическую терапию, дозу снижают на один уровень.
• Эффекты со стороны центральной нервной системы (психотические нарушения и изменения когнитивных функций, настроения, психического статуса или речи): степень 2 или 3 — приостановить до степени 1 или ниже, затем возобновить в дозе, сниженной на один уровень; степень 4 — окончательно прекратить.
• Повышение липазы или амилазы (степень 3 или 4): приостановить до возвращения к исходному уровню, затем возобновить в дозе, сниженной на один уровень.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: степень 1 или 2 — приостановить до возвращения симптомов к исходному уровню, рассмотреть назначение кортикостероидов и возобновить в дозе, сниженной на один уровень; окончательно прекратить, если оно рецидивирует или не разрешается через 6 недель приостановки и лечения стероидами. Степень 3 или 4 — окончательно прекратить.
• Удлинение интервала PR или атриовентрикулярная (АВ) блокада: бессимптомная АВ-блокада первой степени — продолжать в прежней дозе, пересмотреть сопутствующие препараты, скорректировать электролитные нарушения и тщательно наблюдать. Симптомная блокада первой степени — приостановить и возобновить в дозе, сниженной на один уровень, после исчезновения симптомов. Бессимптомная блокада второй степени — приостановить и возобновить в дозе, сниженной на один уровень, если на последующей ЭКГ блокада второй степени больше не выявляется. Симптомная блокада второй степени — приостановить, направить для кардиологического наблюдения и рассмотреть установку кардиостимулятора, если она сохраняется; возобновить в дозе, сниженной на один уровень, если симптомы и блокада второй степени исчезли или перешли в бессимптомную АВ-блокаду первой степени. Полная АВ-блокада — приостановить и направить для кардиологического наблюдения; может потребоваться кардиостимулятор. Если кардиостимулятор установлен, возобновить в полной дозе; если нет — возобновить в дозе, сниженной на один уровень, только после исчезновения симптомов и при интервале PR менее 200 мс.
• Артериальная гипертензия: степень 3 — приостановить до степени 1 или ниже (систолическое давление ниже 140 мм рт. ст. и диастолическое ниже 90 мм рт. ст.) и возобновить в прежней дозе; при повторении — возобновить в сниженной дозе; окончательно прекратить, если адекватного контроля не удаётся достичь при оптимальной медикаментозной терапии. Степень 4 — приостановить до степени 1 или ниже и возобновить в сниженной дозе либо окончательно прекратить; окончательно прекратить при повторении степени 4.
• Гипергликемия (степень 3 либо степень 4 со стойким уровнем глюкозы выше 250 мг/дл несмотря на оптимальную терапию): приостановить до достижения адекватного контроля, затем возобновить в следующей более низкой дозе; окончательно прекратить, если контроль не удаётся достичь при оптимальной медикаментозной терапии.
• Другие нежелательные реакции: степень 1 или 2 — рассмотреть отсутствие изменений или снижение на один уровень по клиническим показаниям; степень 3 или выше — приостановить до уменьшения симптомов до степени 2 или ниже либо до исходного уровня, затем возобновить в дозе, сниженной на один уровень.

При приёме с сильными ингибиторами CYP3A4/5

Если невозможно избежать применения сильного ингибитора CYP3A4/5 или продуктов с грейпфрутовым соком, начальную дозу 100 мг один раз в сутки снижают до 75 мг один раз в сутки. После отмены ингибитора лорлатиниб возобновляют в прежней дозе после периода вымывания продолжительностью от 3 до 5 периодов полувыведения ингибитора.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): поскольку данные ограничены, дать рекомендации по дозе невозможно.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при нормальной функции почек или лёгкой и умеренной недостаточности (рСКФ 30 мл/мин или выше). При тяжёлой недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин) рекомендуется сниженная начальная доза, например 75 мг один раз в сутки. Данных о пациентах, находящихся на диализе, нет.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности. При тяжёлой недостаточности (класс C по шкале Чайлд–Пью) начальную дозу снижают со 100 мг до 50 мг один раз в сутки.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу принимают, как только о ней вспомнили, если только до следующей дозы не остаётся менее 4 часов; в этом случае пропущенную дозу пропускают. Нельзя принимать две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Гиперлипидемия

Лорлатиниб повышает уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке. Медиана времени до выраженного повышения составила 201 день (диапазон 29–729) для холестерина и 127 дней (диапазон 15–1 367) для триглицеридов. Оба показателя определяют перед началом лечения, через 2, 4 и 8 недель после начала и далее регулярно. Гиполипидемические препараты назначают или увеличивают их дозу по показаниям.

Эффекты со стороны центральной нервной системы

Наблюдались психотические нарушения и изменения когнитивной функции, настроения, психического статуса или речи. Может потребоваться изменение дозы или прекращение лечения.

Атриовентрикулярная блокада

Исследуемая популяция не включала пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не был установлен кардиостимулятор) или с любой АВ-блокадой при интервале PR более 220 мс. Сообщалось об удлинении интервала PR и АВ-блокаде. ЭКГ регистрируют перед началом лечения и далее ежемесячно, особенно у пациентов с состояниями, предрасполагающими к клинически значимым сердечным событиям.

Снижение фракции выброса левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), однако причинно-следственную связь с лорлатинибом установить не удалось. У пациентов с факторами сердечного риска или состояниями, способными влиять на ФВЛЖ, а также у пациентов, у которых появились значимые сердечные признаки или симптомы, следует рассмотреть наблюдение за сердечной деятельностью, включая оценку ФВЛЖ в начале и в ходе лечения.

Повышение липазы и амилазы

Отмечалось повышение липазы и амилазы; медиана времени до его развития составила 169 дней (диапазон 1–1 755) для липазы и 158 дней (диапазон 1–1 932) для амилазы. Из-за сопутствующей гипертриглицеридемии и возможного внутреннего механизма следует учитывать риск панкреатита. Липазу и амилазу контролируют перед лечением и регулярно по клиническим показаниям.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

Возникали тяжёлые или жизнеугрожающие лёгочные реакции, соответствующие ИЗЛ или пневмониту. Любого пациента с нарастающей одышкой, кашлем или лихорадкой следует незамедлительно обследовать, а лорлатиниб приостанавливают или окончательно отменяют в зависимости от тяжести.

Артериальная гипертензия и гипергликемия

Артериальное давление следует контролировать до начала лечения и проверять через 2 недели и далее не реже одного раза в месяц. Уровень глюкозы сыворотки натощак оценивают перед началом лечения и периодически контролируют в соответствии с национальными рекомендациями. В обоих случаях лорлатиниб приостанавливают, снижают дозу или окончательно отменяют в зависимости от тяжести.

Взаимодействующие препараты

Сильные индукторы CYP3A4/5 противопоказаны: на фоне рифампицина у здоровых добровольцев повышались АЛТ и АСТ. Лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, зависящих от CYP3A4/5, включая гормональные контрацептивы, следует избегать, поскольку лорлатиниб может снижать их концентрации.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины с детородным потенциалом: им следует избегать наступления беременности. Во время лечения необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными. Если гормональный метод неизбежен, дополнительно необходимо использовать презерватив. Эффективная контрацепция продолжается не менее 35 дней после последней дозы.
• Мужчины: имеющие партнёрш детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию, включая презерватив, во время лечения и не менее 14 недель после последней дозы; имеющие беременных партнёрш должны использовать презервативы.
• Беременность: исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность, данных о применении у беременных женщин нет. Лорлатиниб может причинить вред плоду и не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли лорлатиниб и его метаболиты в грудное молоко, и риск для новорождённых и грудных детей исключить нельзя. Лорлатиниб не следует применять при грудном вскармливании, которое прекращают на время лечения и в течение 7 дней после последней дозы.
• Фертильность: по данным доклинических исследований, мужская фертильность может быть нарушена, и мужчинам перед лечением следует обратиться за консультацией по сохранению фертильности. Неизвестно, влияет ли препарат на женскую фертильность.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу (1,58 мг в таблетке 25 мг и 4,20 мг в таблетке 100 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией этот препарат принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на вождение

Лорлатиниб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходима осторожность, поскольку у пациентов могут возникать эффекты со стороны центральной нервной системы.

Таблетки Lorviqua не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ОПА/алюминия/ПВХ с задней стороной из алюминиевой фольги, по 10 таблеток в каждом: упаковки по 90 таблеток (9 блистеров) для дозировки 25 мг и по 30 таблеток (3 блистера) для дозировки 100 мг; не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением: лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Лорлатиниб — таблетки, принимаемые дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.