Lorlatinib

Lorlatinib es un inhibidor selectivo y competitivo con el ATP de las tirosina quinasas ALK (quinasa del linfoma anaplásico) y ROS1 (oncogén c-ros 1). En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK positivo, un gen ALK reordenado, por ejemplo la fusión EML4-ALK, impulsa el crecimiento tumoral. Lorlatinib es activo frente a la quinasa no mutada y frente a mutaciones de ALK clínicamente relevantes, incluidas algunas que causan resistencia a los inhibidores de ALK anteriores.

Mecanismo de acción

• Inhibición de ALK y ROS1: lorlatinib bloquea la actividad catalítica de ALK y ROS1 en ensayos enzimáticos y celulares, e in vitro también actúa sobre otras tirosina quinasas. Su actividad antitumoral en modelos animales fue dependiente de la dosis y se correlacionó con la inhibición de la fosforilación de ALK.
• Mutaciones de resistencia: en ratones con xenoinjertos tumorales que expresaban la variante 1 de EML4-ALK, lorlatinib fue marcadamente activo frente a las mutaciones de ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Se sabe que G1202R e I1171T causan resistencia a alectinib, brigatinib, ceritinib y crizotinib.
• Penetración cerebral: lorlatinib atraviesa la barrera hematoencefálica y fue activo en ratones con implantes ortotópicos de tumores cerebrales EML4-ALK o EML4-ALK L1196M.
• Conducción cardíaca: la prolongación del intervalo PR depende de la concentración. En 295 pacientes que recibían 100 mg al día, el cambio medio máximo respecto al valor basal fue de 16,4 ms (límite superior de confianza del 90 %: 19,4 ms); entre 284 pacientes con un intervalo PR basal inferior a 200 ms, el 14 % alcanzó 200 ms o más, y se produjo bloqueo auriculoventricular en el 1,0 %. No se observó aumento del intervalo QTc medio en un estudio cruzado en voluntarios sanos.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; la mediana del tiempo hasta la concentración máxima fue de 1,2 horas tras una dosis única de 100 mg y de 2,0 horas con dosis repetidas una vez al día. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 81 % en comparación con la administración intravenosa. Una comida rica en grasas y calorías aumentó la exposición solo un 5 %, por lo que lorlatinib puede tomarse con o sin alimentos. Con 100 mg una vez al día, la media geométrica de la concentración máxima fue de 577 ng/ml y el AUC en 24 horas de 5.650 ng·h/ml.
• Distribución: aproximadamente el 66 % se une a las proteínas plasmáticas humanas in vitro, con una unión moderada a la albúmina y a la glucoproteína ácida α1.
• Metabolismo: oxidación y glucuronidación, principalmente por CYP3A4 y UGT1A4, con contribuciones menores de CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 y UGT1A3. El principal metabolito plasmático, un derivado del ácido benzoico farmacológicamente inactivo, representa el 21 % de la radiactividad circulante. Lorlatinib induce su propio metabolismo (autoinducción), por lo que la exposición en estado estacionario es menor de lo que predicen los datos de dosis única; además, actúa como inductor a través de los receptores humanos PXR y CAR.
• Eliminación: la semivida plasmática tras una dosis única de 100 mg es de 23,6 horas, y la semivida efectiva en estado estacionario tras la autoinducción, de unas 14,8 horas. El aclaramiento oral es de unos 17,7 l/h. Tras una dosis radiomarcada, el 47,7 % de la radiactividad se recuperó en la orina (menos del 1 % como lorlatinib inalterado) y el 40,9 % en las heces (el 9,1 % como lorlatinib inalterado).
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, la raza, el peso corporal y el fenotipo de CYP3A5 o CYP2C19 no tienen un efecto clínicamente relevante. La insuficiencia hepática leve no modificó la exposición de forma significativa; el AUC de lorlatinib aumentó un 15 % en la insuficiencia hepática moderada y un 82 % en la grave. En la insuficiencia renal grave (TFGe inferior a 30 ml/min), el AUC aumentó un 41 %.

Lorlatinib está indicado en monoterapia en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK):

• Primera línea: pacientes no tratados previamente con un inhibidor de ALK.
• Tras un inhibidor de ALK previo: pacientes cuya enfermedad ha progresado tras alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (ITQ) de ALK, o tras crizotinib y al menos otro ITQ de ALK.

• Hipersensibilidad a lorlatinib o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína e hierba de San Juan).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en 547 adultos que recibieron 100 mg una vez al día (tres estudios) fueron hipercolesterolemia (79,0 %), hipertrigliceridemia (67,5 %), edema (55,4 %), neuropatía periférica (44,2 %), fatiga (30,7 %), aumento de peso (29,8 %), artralgia (27,8 %), efectos cognitivos (27,4 %), diarrea (22,7 %) y efectos sobre el estado de ánimo (21,4 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 9,1 % de los pacientes, con mayor frecuencia efectos cognitivos y neumonitis. Se necesitaron reducciones de la dosis por reacciones adversas en el 20,1 % (principalmente por edema, efectos cognitivos y neuropatía periférica), y el 4,0 % suspendió el tratamiento definitivamente (principalmente por efectos cognitivos, neuropatía periférica, neumonitis y efectos psicóticos).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia; hipercolesterolemia; hipertrigliceridemia; efectos sobre el estado de ánimo; efectos cognitivos; neuropatía periférica; cefalea; trastorno visual; hipertensión; diarrea, náuseas y estreñimiento; aumento de ALT y AST; erupción cutánea; artralgia y mialgia; edema; fatiga; aumento de peso; aumento de lipasa y amilasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hiperglucemia; efectos psicóticos; cambios en el estado mental; efectos sobre el habla; neumonitis; proteinuria.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma.

La ficha técnica agrupa los términos relacionados bajo una misma reacción. Los efectos cognitivos incluyen deterioro de la memoria, alteración de la atención y estado confusional; los efectos sobre el estado de ánimo incluyen irritabilidad, ansiedad, depresión, labilidad afectiva y cambios de humor; los efectos psicóticos incluyen alucinaciones; la neuropatía periférica incluye parestesia, hipoestesia y alteración de la marcha; el edema incluye edema periférico e hinchazón; el trastorno visual incluye diplopía, fotofobia y visión borrosa.

Los acontecimientos de grado 3–4 fueron con mayor frecuencia hipercolesterolemia (19,2 %), hipertrigliceridemia (20,3 %), aumento de peso (11 %), aumento de lipasa (6,8 %) e hipertensión (6,0 %). Otras reacciones importantes son los efectos sobre el sistema nervioso central, el bloqueo auriculoventricular, un riesgo de pancreatitis y la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (véase Precauciones especiales).

Lorlatinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y UGT1A4. También es un inductor moderado de CYP3A y de la glucoproteína P, por lo que puede reducir las concentraciones de otros medicamentos.

• Inductores potentes de CYP3A4/5 (rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, hierba de San Juan): contraindicados. En voluntarios sanos, la rifampicina redujo la exposición a lorlatinib (AUCinf) un 85 % y la concentración máxima un 76 %, y aumentó la AST y la ALT.
• Inductores moderados de CYP3A4/5: en voluntarios sanos, el modafinilo no modificó de forma significativa las concentraciones de lorlatinib ni las pruebas hepáticas.
• Inhibidores potentes de CYP3A4/5 (boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicina, voriconazol, ritonavir y combinaciones potenciadas con ritonavir): el itraconazol aumentó la exposición a lorlatinib un 42 % y la concentración máxima un 24 %. Debe considerarse una alternativa con menor potencial inhibidor; si es necesario utilizar un inhibidor potente, la dosis de lorlatinib se reduce a 75 mg una vez al día.
• Pomelo: los productos de pomelo pueden aumentar las concentraciones de lorlatinib y deben evitarse.
• Sustratos de CYP3A4/5 con un margen terapéutico estrecho: lorlatinib redujo la exposición a un sustrato sonda sensible de CYP3A un 61 % (AUC) y un 50 % (concentración máxima). Deben evitarse las combinaciones con alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus.
• Anticonceptivos hormonales: sus concentraciones pueden descender hasta el punto de que dejen de ser eficaces, por lo que se necesita un método no hormonal (véase Precauciones especiales).
• Sustratos de la glucoproteína P: lorlatinib redujo la exposición a fexofenadina un 67 % (AUC), por lo que los sustratos de P-gp con un margen terapéutico estrecho, como digoxina y dabigatrán etexilato, requieren precaución.
• Efectos más débiles: lorlatinib es un inductor débil de CYP2B6, CYP2C9 y enzimas UGT. No es necesario modificar la dosis de los medicamentos que se eliminan principalmente por estas vías, pero deben vigilarse los sustratos de CYP2C9 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, los anticoagulantes cumarínicos) y los sustratos de UGT con un margen terapéutico estrecho.
• Transportadores: lorlatinib puede inhibir in vitro BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3, por lo que sus sustratos deben utilizarse con precaución.
• Alimentos: lorlatinib puede tomarse con o sin alimentos. Deben evitarse el pomelo y la hierba de San Juan.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Primero debe confirmarse el CPNM ALK positivo, en un laboratorio con experiencia demostrada en la tecnología utilizada, porque los pacientes ALK positivos son los únicos en los que se ha demostrado beneficio. Los comprimidos se tragan enteros aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos. No deben masticarse, triturarse ni partirse, y no debe tomarse un comprimido roto, agrietado o dañado de otro modo.

Dosis recomendada

• 100 mg una vez al día, mantenida hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Reducciones y modificaciones de la dosis

La dosis puede interrumpirse o reducirse según la seguridad y la tolerabilidad. La primera reducción es de 75 mg una vez al día y la segunda de 50 mg una vez al día; el tratamiento se suspende definitivamente si no se tolera la dosis de 50 mg una vez al día. Las principales recomendaciones de la ficha técnica son:

• Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia: en los aumentos de leves a moderados (colesterol hasta 400 mg/dl [10,34 mmol/l], triglicéridos hasta 500 mg/dl [5,7 mmol/l]), se inicia o se ajusta el tratamiento hipolipemiante y se continúa con lorlatinib a la misma dosis. En los aumentos graves (colesterol 401–500 mg/dl [10,35–12,92 mmol/l], triglicéridos 501–1.000 mg/dl [5,71–11,4 mmol/l]), se inicia o se intensifica el tratamiento hipolipemiante y se continúa con lorlatinib a la misma dosis sin interrupción. En los aumentos potencialmente mortales (colesterol superior a 500 mg/dl, triglicéridos superiores a 1.000 mg/dl), también se intensifica el tratamiento hipolipemiante, se interrumpe lorlatinib hasta que el nivel descienda a moderado o leve y después se reinicia a la misma dosis; si los aumentos graves reaparecen a pesar del tratamiento hipolipemiante máximo, se reduce un nivel de dosis.
• Efectos sobre el sistema nervioso central (efectos psicóticos y cambios en la cognición, el estado de ánimo, el estado mental o el habla): grado 2 o 3, se interrumpe hasta grado 1 o inferior y después se reanuda con un nivel de dosis reducido; grado 4, se suspende definitivamente.
• Aumento de lipasa o amilasa (grado 3 o 4): se interrumpe hasta que vuelvan al valor basal y después se reanuda con un nivel de dosis reducido.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: grado 1 o 2, se interrumpe hasta que los síntomas vuelvan al valor basal, se consideran corticosteroides y se reanuda con un nivel de dosis reducido; se suspende definitivamente si reaparece o no se recupera tras 6 semanas de interrupción y tratamiento con esteroides. Grado 3 o 4, se suspende definitivamente.
• Prolongación del intervalo PR o bloqueo auriculoventricular (AV): bloqueo AV de primer grado asintomático, se continúa con la misma dosis, se revisan los medicamentos concomitantes, se corrige el desequilibrio electrolítico y se vigila estrechamente. Bloqueo de primer grado sintomático, se interrumpe y se reanuda con un nivel de dosis reducido cuando los síntomas se resuelvan. Bloqueo de segundo grado asintomático, se interrumpe y se reanuda con un nivel de dosis reducido si un ECG posterior ya no muestra bloqueo de segundo grado. Bloqueo de segundo grado sintomático, se interrumpe, se deriva para observación cardíaca y se considera un marcapasos si persiste; se reanuda con un nivel de dosis reducido si los síntomas y el bloqueo de segundo grado se resuelven o revierten a un bloqueo AV de primer grado asintomático. Bloqueo AV completo, se interrumpe y se deriva para observación cardíaca; puede ser necesario un marcapasos. Si se coloca un marcapasos, se reanuda con la dosis completa; si no, se reanuda con un nivel de dosis reducido solo cuando los síntomas se resuelvan y el intervalo PR sea inferior a 200 ms.
• Hipertensión: grado 3, se interrumpe hasta grado 1 o inferior (presión sistólica inferior a 140 mmHg y diastólica inferior a 90 mmHg) y se reanuda a la misma dosis; si reaparece, se reanuda con una dosis reducida; se suspende definitivamente si no puede lograrse un control adecuado con un tratamiento médico óptimo. Grado 4, se interrumpe hasta grado 1 o inferior y se reanuda con una dosis reducida o se suspende definitivamente; se suspende definitivamente si el grado 4 reaparece.
• Hiperglucemia (grado 3, o grado 4 con glucosa persistente superior a 250 mg/dl a pesar del tratamiento óptimo): se interrumpe hasta que esté adecuadamente controlada y después se reanuda con el siguiente nivel de dosis inferior; se suspende definitivamente si no puede lograrse el control con un tratamiento médico óptimo.
• Otras reacciones adversas: grado 1 o 2, considerar no modificar la dosis o reducirla un nivel según esté clínicamente indicado; grado 3 o superior, se interrumpe hasta que los síntomas sean de grado 2 o inferior o estén en el valor basal y después se reanuda con un nivel de dosis reducido.

Con inhibidores potentes de CYP3A4/5

Si no puede evitarse un inhibidor potente de CYP3A4/5 o los productos con zumo de pomelo, la dosis inicial de 100 mg una vez al día se reduce a 75 mg una vez al día. Cuando se suspende el inhibidor, se reanuda lorlatinib a la dosis anterior tras un periodo de lavado de 3 a 5 semividas del inhibidor.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): dado que los datos son limitados, no puede hacerse ninguna recomendación posológica.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste con función renal normal o insuficiencia leve a moderada (TFGe de 30 ml/min o más). En la insuficiencia grave (TFGe inferior a 30 ml/min) se recomienda una dosis inicial reducida, por ejemplo 75 mg una vez al día. No hay información en pacientes en diálisis.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave (Child-Pugh C) la dosis inicial se reduce de 100 mg a 50 mg una vez al día.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Dosis olvidada

Se toma la dosis olvidada en cuanto se recuerde, salvo que la siguiente dosis deba tomarse en menos de 4 horas; en ese caso se omite la dosis olvidada. No deben tomarse nunca dos dosis a la vez para compensar una dosis olvidada.

Hiperlipidemia

Lorlatinib aumenta el colesterol y los triglicéridos séricos. La mediana del tiempo hasta un aumento grave fue de 201 días (intervalo 29–729) para el colesterol y de 127 días (intervalo 15–1.367) para los triglicéridos. Ambos se miden antes de iniciar el tratamiento, a las 2, 4 y 8 semanas de iniciarlo y, después, con regularidad. Los medicamentos hipolipemiantes se inician o se aumentan si está indicado.

Efectos sobre el sistema nervioso central

Se han observado efectos psicóticos y cambios en la función cognitiva, el estado de ánimo, el estado mental o el habla. Puede ser necesaria una modificación de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Bloqueo auriculoventricular

La población estudiada excluyó a los pacientes con bloqueo AV de segundo o tercer grado (salvo con marcapasos) o con cualquier bloqueo AV con un intervalo PR superior a 220 ms. Se han notificado prolongación del intervalo PR y bloqueo AV. Se registra un ECG antes de iniciar el tratamiento y mensualmente después, especialmente en pacientes con afecciones que predisponen a acontecimientos cardíacos clínicamente significativos.

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Se han notificado disminuciones de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), pero no pudo establecerse una relación causal con lorlatinib. Debe considerarse la monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI al inicio y durante el tratamiento, en pacientes con factores de riesgo cardíaco o afecciones que puedan afectar a la FEVI, y en los que desarrollen signos o síntomas cardíacos relevantes.

Aumento de lipasa y amilasa

Se han producido aumentos de lipasa y amilasa; la mediana del tiempo hasta su aparición fue de 169 días (intervalo 1–1.755) para la lipasa y de 158 días (intervalo 1–1.932) para la amilasa. Debido a la hipertrigliceridemia concomitante y a un posible mecanismo intrínseco, debe considerarse el riesgo de pancreatitis. La lipasa y la amilasa se controlan antes del tratamiento y de forma periódica según esté clínicamente indicado.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Se han producido reacciones pulmonares graves o potencialmente mortales compatibles con EPI o neumonitis. Cualquier paciente con empeoramiento de la disnea, tos o fiebre debe ser evaluado con prontitud, y lorlatinib se interrumpe o se suspende definitivamente según la gravedad.

Hipertensión e hiperglucemia

La presión arterial debe estar controlada antes de iniciar el tratamiento y comprobarse a las 2 semanas y, después, al menos una vez al mes. La glucosa sérica en ayunas se evalúa antes de iniciar el tratamiento y se controla periódicamente según las directrices nacionales. En ambos casos lorlatinib se interrumpe, se reduce o se suspende definitivamente según la gravedad.

Medicamentos que interactúan

Los inductores potentes de CYP3A4/5 están contraindicados: con rifampicina, los voluntarios sanos presentaron aumento de ALT y AST. Deben evitarse los medicamentos con un margen terapéutico estrecho que dependan de CYP3A4/5, incluidos los anticonceptivos hormonales, porque lorlatinib puede reducir sus concentraciones.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Mujeres en edad fértil: deben evitar quedarse embarazadas. Durante el tratamiento se requiere un método anticonceptivo no hormonal muy eficaz, porque lorlatinib puede hacer ineficaces los anticonceptivos hormonales. Si no puede evitarse un método hormonal, también debe utilizarse un preservativo. La anticoncepción eficaz se mantiene durante al menos 35 días después de la última dosis.
• Hombres: los que tengan parejas femeninas en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz, incluido un preservativo, durante el tratamiento y durante al menos 14 semanas después de la última dosis; los que tengan parejas embarazadas deben utilizar preservativos.
• Embarazo: los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal y no hay datos en mujeres embarazadas. Lorlatinib puede causar daño fetal y no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para los recién nacidos y lactantes. Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia, que se suspende durante el tratamiento y durante 7 días después de la última dosis.
• Fertilidad: según los hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina puede verse comprometida, y los hombres deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento. Se desconoce si la fertilidad femenina se ve afectada.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa (1,58 mg en el comprimido de 25 mg y 4,20 mg en el de 100 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Lorlatinib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe tener precaución porque los pacientes pueden experimentar efectos sobre el sistema nervioso central.

Los comprimidos de Lorviqua no requieren ninguna condición especial de conservación. Se presentan en blísteres de OPA/aluminio/PVC con una lámina de aluminio de cierre, cada uno con 10 comprimidos: envases de 90 comprimidos (9 blísteres) para la concentración de 25 mg y de 30 comprimidos (3 blísteres) para la de 100 mg; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Lorlatinib es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.