Lorlatinib

Le lorlatinib est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’ATP des tyrosine kinases ALK (kinase du lymphome anaplasique) et ROS1 (oncogène c-ros 1). Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK positif, un gène ALK réarrangé, par exemple la fusion EML4-ALK, entraîne la croissance tumorale. Le lorlatinib est actif contre la kinase non mutée et contre des mutations d’ALK cliniquement pertinentes, y compris certaines qui provoquent une résistance aux inhibiteurs d’ALK antérieurs.

Mécanisme d’action

• Inhibition d’ALK et de ROS1 : le lorlatinib bloque l’activité catalytique d’ALK et de ROS1 dans des essais enzymatiques et cellulaires, et agit aussi in vitro sur plusieurs autres tyrosine kinases. Son activité antitumorale dans des modèles animaux était dose-dépendante et corrélée à l’inhibition de la phosphorylation d’ALK.
• Mutations de résistance : chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant le variant 1 d’EML4-ALK, le lorlatinib était nettement actif contre les mutations d’ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Il est établi que G1202R et I1171T provoquent une résistance à l’alectinib, au brigatinib, au céritinib et au crizotinib.
• Pénétration cérébrale : le lorlatinib franchit la barrière hémato-encéphalique et était actif chez des souris porteuses d’implants orthotopiques de tumeurs cérébrales EML4-ALK ou EML4-ALK L1196M.
• Conduction cardiaque : l’allongement de l’intervalle PR est dépendant de la concentration. Chez 295 patients recevant 100 mg par jour, la variation moyenne maximale par rapport à la valeur initiale était de 16,4 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % : 19,4 ms) ; parmi 284 patients dont l’intervalle PR initial était inférieur à 200 ms, 14 % ont atteint 200 ms ou plus, et un bloc auriculo-ventriculaire est survenu chez 1,0 %. Aucune augmentation de l’intervalle QTc moyen n’a été observée dans une étude croisée chez des volontaires sains.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; le délai médian avant la concentration maximale était de 1,2 heure après une dose unique de 100 mg et de 2,0 heures lors de l’administration répétée une fois par jour. La biodisponibilité absolue est d’environ 81 % par rapport à l’administration intraveineuse. Un repas riche en graisses et en calories n’a augmenté l’exposition que de 5 %, si bien que le lorlatinib peut être pris pendant ou en dehors des repas. À 100 mg une fois par jour, la concentration maximale moyenne géométrique était de 577 ng/ml et l’ASC sur 24 heures de 5 650 ng·h/ml.
• Distribution : environ 66 % sont liés aux protéines plasmatiques humaines in vitro, avec une liaison modérée à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide.
• Métabolisme : oxydation et glucuronoconjugaison, principalement par le CYP3A4 et l’UGT1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l’UGT1A3. Le principal métabolite plasmatique, un dérivé de l’acide benzoïque pharmacologiquement inactif, représente 21 % de la radioactivité circulante. Le lorlatinib induit son propre métabolisme (auto-induction), de sorte que l’exposition à l’état d’équilibre est plus faible que ne le prédisent les données après dose unique ; il agit également comme inducteur par l’intermédiaire des récepteurs humains PXR et CAR.
• Élimination : la demi-vie plasmatique après une dose unique de 100 mg est de 23,6 heures, et la demi-vie effective à l’état d’équilibre après auto-induction d’environ 14,8 heures. La clairance orale est d’environ 17,7 l/h. Après une dose radiomarquée, 47,7 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines (moins de 1 % sous forme de lorlatinib inchangé) et 40,9 % dans les fèces (9,1 % sous forme de lorlatinib inchangé).
• Populations particulières : l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le poids corporel et le phénotype CYP3A5 ou CYP2C19 n’ont pas d’effet cliniquement pertinent. Une insuffisance hépatique légère n’a pas modifié l’exposition de manière significative ; l’ASC du lorlatinib a augmenté de 15 % en cas d’insuffisance hépatique modérée et de 82 % en cas d’insuffisance hépatique sévère. En cas d’insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min), l’ASC a augmenté de 41 %.

Le lorlatinib est indiqué en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK) :

• Première ligne : patients non traités auparavant par un inhibiteur d’ALK.
• Après un inhibiteur d’ALK antérieur : patients dont la maladie a progressé après l’alectinib ou le céritinib comme premier traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) d’ALK, ou après le crizotinib et au moins un autre ITK d’ALK.

• Hypersensibilité au lorlatinib ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4/5 (par exemple la rifampicine, la carbamazépine, l’enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez 547 adultes recevant 100 mg une fois par jour (trois études) étaient l’hypercholestérolémie (79,0 %), l’hypertriglycéridémie (67,5 %), l’œdème (55,4 %), la neuropathie périphérique (44,2 %), la fatigue (30,7 %), la prise de poids (29,8 %), l’arthralgie (27,8 %), les effets cognitifs (27,4 %), la diarrhée (22,7 %) et les effets sur l’humeur (21,4 %). Des effets indésirables graves sont survenus chez 9,1 % des patients, le plus souvent des effets cognitifs et une pneumopathie inflammatoire. Des réductions de dose pour effets indésirables ont été nécessaires chez 20,1 % des patients (principalement pour œdème, effets cognitifs et neuropathie périphérique), et 4,0 % ont arrêté définitivement le traitement (principalement pour effets cognitifs, neuropathie périphérique, pneumopathie inflammatoire et effets psychotiques).

Très fréquents (≥1/10) : anémie ; hypercholestérolémie ; hypertriglycéridémie ; effets sur l’humeur ; effets cognitifs ; neuropathie périphérique ; céphalées ; trouble de la vision ; hypertension ; diarrhée, nausées et constipation ; augmentation de l’ALAT et de l’ASAT ; éruption cutanée ; arthralgie et myalgie ; œdème ; fatigue ; prise de poids ; augmentation de la lipase et de l’amylase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyperglycémie ; effets psychotiques ; modifications de l’état mental ; effets sur la parole ; pneumopathie inflammatoire ; protéinurie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : allongement de l’intervalle PR à l’électrocardiogramme.

Le RCP regroupe des termes apparentés sous une même réaction. Les effets cognitifs comprennent les troubles de la mémoire, les troubles de l’attention et l’état confusionnel ; les effets sur l’humeur comprennent l’irritabilité, l’anxiété, la dépression, la labilité émotionnelle et les sautes d’humeur ; les effets psychotiques comprennent les hallucinations ; la neuropathie périphérique comprend la paresthésie, l’hypoesthésie et les troubles de la marche ; l’œdème comprend l’œdème périphérique et le gonflement ; le trouble de la vision comprend la diplopie, la photophobie et la vision floue.

Les événements de grade 3–4 étaient le plus souvent l’hypercholestérolémie (19,2 %), l’hypertriglycéridémie (20,3 %), la prise de poids (11 %), l’augmentation de la lipase (6,8 %) et l’hypertension (6,0 %). Parmi les autres effets importants figurent les effets sur le système nerveux central, le bloc auriculo-ventriculaire, un risque de pancréatite, et la pneumopathie interstitielle diffuse ou la pneumopathie inflammatoire (voir Précautions particulières).

Le lorlatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et l’UGT1A4. C’est aussi un inducteur modéré du CYP3A et de la glycoprotéine P, de sorte qu’il peut diminuer les concentrations d’autres médicaments.

• Inducteurs puissants du CYP3A4/5 (rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, millepertuis) : contre-indiqués. Chez des volontaires sains, la rifampicine a réduit l’exposition au lorlatinib (ASCinf) de 85 % et la concentration maximale de 76 %, et a augmenté l’ASAT et l’ALAT.
• Inducteurs modérés du CYP3A4/5 : chez des volontaires sains, le modafinil n’a pas modifié de façon significative les concentrations de lorlatinib ni les tests hépatiques.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (bocéprévir, cobicistat, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, troléandomycine, voriconazole, ritonavir et associations potentialisées par le ritonavir) : l’itraconazole a augmenté l’exposition au lorlatinib de 42 % et la concentration maximale de 24 %. Une alternative à plus faible potentiel inhibiteur doit être envisagée ; si un inhibiteur puissant doit être utilisé, la dose de lorlatinib est réduite à 75 mg une fois par jour.
• Pamplemousse : les produits à base de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations de lorlatinib et doivent être évités.
• Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit : le lorlatinib a diminué l’exposition d’un substrat sonde sensible du CYP3A de 61 % (ASC) et de 50 % (concentration maximale). Les associations avec l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus doivent être évitées.
• Contraceptifs hormonaux : leurs concentrations peuvent baisser au point qu’ils deviennent inefficaces ; une méthode non hormonale est donc nécessaire (voir Précautions particulières).
• Substrats de la glycoprotéine P : le lorlatinib a diminué l’exposition à la fexofénadine de 67 % (ASC) ; les substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit, tels que la digoxine et l’étexilate de dabigatran, nécessitent donc de la prudence.
• Effets plus faibles : le lorlatinib est un inducteur faible du CYP2B6, du CYP2C9 et des enzymes UGT. Aucune modification de dose n’est nécessaire pour les médicaments éliminés principalement par ces voies, mais les substrats du CYP2C9 à index thérapeutique étroit (par exemple les anticoagulants coumariniques) et les substrats des UGT à index thérapeutique étroit doivent être surveillés.
• Transporteurs : le lorlatinib peut inhiber in vitro la BCRP, l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT1, la MATE1 et l’OAT3 ; leurs substrats doivent donc être utilisés avec prudence.
• Aliments : le lorlatinib peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le pamplemousse et le millepertuis doivent être évités.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le CBNPC ALK positif doit d’abord être confirmé, par un laboratoire ayant une expérience avérée de la technique utilisée, car les patients ALK positifs sont les seuls chez lesquels un bénéfice a été démontré. Les comprimés sont avalés entiers à peu près à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas. Ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ni coupés, et un comprimé cassé, fissuré ou autrement endommagé ne doit pas être pris.

Dose recommandée

• 100 mg une fois par jour, poursuivie jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Réductions et modifications de dose

La dose peut être interrompue ou réduite selon la sécurité et la tolérance. La première réduction est de 75 mg une fois par jour et la seconde de 50 mg une fois par jour ; le traitement est arrêté définitivement si 50 mg une fois par jour ne sont pas tolérés. Les principales recommandations du RCP sont les suivantes :

• Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie : en cas d’augmentations légères à modérées (cholestérol jusqu’à 400 mg/dl [10,34 mmol/l], triglycérides jusqu’à 500 mg/dl [5,7 mmol/l]), instaurer ou adapter un traitement hypolipémiant et poursuivre le lorlatinib à la même dose. En cas d’augmentations sévères (cholestérol 401–500 mg/dl [10,35–12,92 mmol/l], triglycérides 501–1 000 mg/dl [5,71–11,4 mmol/l]), instaurer ou intensifier un traitement hypolipémiant et poursuivre le lorlatinib à la même dose sans interruption. En cas d’augmentations mettant en jeu le pronostic vital (cholestérol supérieur à 500 mg/dl, triglycérides supérieurs à 1 000 mg/dl), intensifier également le traitement hypolipémiant, suspendre le lorlatinib jusqu’à ce que le taux redescende à un niveau modéré ou léger, puis le reprendre à la même dose ; si des augmentations sévères réapparaissent malgré un traitement hypolipémiant maximal, réduire d’un niveau de dose.
• Effets sur le système nerveux central (effets psychotiques et modifications de la cognition, de l’humeur, de l’état mental ou de la parole) : grade 2 ou 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à un niveau de dose réduit ; grade 4, arrêter définitivement.
• Augmentation de la lipase ou de l’amylase (grade 3 ou 4) : suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale, puis reprendre à un niveau de dose réduit.
• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire : grade 1 ou 2, suspendre jusqu’au retour des symptômes à la valeur initiale, envisager des corticoïdes et reprendre à un niveau de dose réduit ; arrêter définitivement en cas de récidive ou d’absence de rétablissement après 6 semaines de suspension et de traitement par corticoïdes. Grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Allongement de l’intervalle PR ou bloc auriculo-ventriculaire (BAV) : BAV du premier degré asymptomatique, poursuivre à la même dose, revoir les médicaments concomitants, corriger le déséquilibre électrolytique et surveiller étroitement. BAV du premier degré symptomatique, suspendre et reprendre à un niveau de dose réduit lorsque les symptômes disparaissent. BAV du second degré asymptomatique, suspendre et reprendre à un niveau de dose réduit si un ECG ultérieur ne montre plus de BAV du second degré. BAV du second degré symptomatique, suspendre, adresser pour une surveillance cardiaque et envisager un stimulateur cardiaque s’il persiste ; reprendre à un niveau de dose réduit si les symptômes et le BAV du second degré disparaissent ou reviennent à un BAV du premier degré asymptomatique. BAV complet, suspendre et adresser pour une surveillance cardiaque ; un stimulateur cardiaque peut être nécessaire. Si un stimulateur cardiaque est posé, reprendre à la dose complète ; sinon, reprendre à un niveau de dose réduit uniquement lorsque les symptômes disparaissent et que l’intervalle PR est inférieur à 200 ms.
• Hypertension : grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur (pression systolique inférieure à 140 mmHg et diastolique inférieure à 90 mmHg) et reprendre à la même dose ; en cas de récidive, reprendre à une dose réduite ; arrêter définitivement si un contrôle adéquat ne peut être obtenu avec une prise en charge médicale optimale. Grade 4, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à une dose réduite ou arrêter définitivement ; arrêter définitivement si le grade 4 récidive.
• Hyperglycémie (grade 3, ou grade 4 avec une glycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement optimal) : suspendre jusqu’à un contrôle adéquat, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure ; arrêter définitivement si le contrôle ne peut être obtenu avec une prise en charge médicale optimale.
• Autres effets indésirables : grade 1 ou 2, envisager l’absence de changement ou une réduction d’un niveau selon l’indication clinique ; grade 3 ou supérieur, suspendre jusqu’à ce que les symptômes soient de grade 2 ou inférieur ou à la valeur initiale, puis reprendre à un niveau de dose réduit.

Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4/5

Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 ou des produits à base de jus de pamplemousse ne peuvent pas être évités, la dose initiale de 100 mg une fois par jour est réduite à 75 mg une fois par jour. À l’arrêt de l’inhibiteur, le lorlatinib est repris à la dose précédente après une période de sevrage de 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : les données étant limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas de fonction rénale normale ou d’insuffisance légère à modérée (DFGe de 30 ml/min ou plus). En cas d’insuffisance sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min), une dose initiale réduite est recommandée, par exemple 75 mg une fois par jour. Il n’existe pas d’information pour les patients dialysés.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), la dose initiale est réduite de 100 mg à 50 mg une fois par jour.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée

La dose oubliée est prise dès qu’on s’en souvient, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 4 heures ; dans ce cas, la dose oubliée est sautée. Ne jamais prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

Hyperlipidémie

Le lorlatinib augmente le cholestérol et les triglycérides sériques. Le délai médian avant une augmentation sévère était de 201 jours (intervalle 29–729) pour le cholestérol et de 127 jours (intervalle 15–1 367) pour les triglycérides. Les deux sont mesurés avant le début du traitement, 2, 4 et 8 semaines après le début, puis régulièrement. Les médicaments hypolipémiants sont instaurés ou augmentés si nécessaire.

Effets sur le système nerveux central

Des effets psychotiques et des modifications de la fonction cognitive, de l’humeur, de l’état mental ou de la parole ont été observés. Une modification de la dose ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire.

Bloc auriculo-ventriculaire

La population étudiée excluait les patients présentant un BAV du second ou du troisième degré (sauf s’ils étaient stimulés) ou tout BAV avec un intervalle PR supérieur à 220 ms. Un allongement de l’intervalle PR et un BAV ont été rapportés. Un ECG est enregistré avant le début du traitement puis tous les mois, en particulier chez les patients présentant des affections prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs.

Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Des diminutions de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportées, mais un lien de causalité avec le lorlatinib n’a pas pu être établi. Une surveillance cardiaque, comprenant une évaluation de la FEVG à l’inclusion et pendant le traitement, doit être envisagée chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou des affections pouvant affecter la FEVG, et chez ceux qui développent des signes ou symptômes cardiaques pertinents.

Augmentation de la lipase et de l’amylase

Des augmentations de la lipase et de l’amylase sont survenues ; le délai médian d’apparition était de 169 jours (intervalle 1–1 755) pour la lipase et de 158 jours (intervalle 1–1 932) pour l’amylase. En raison de l’hypertriglycéridémie concomitante et d’un possible mécanisme intrinsèque, le risque de pancréatite doit être pris en considération. La lipase et l’amylase sont surveillées avant le traitement puis régulièrement selon l’indication clinique.

Pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire

Des réactions pulmonaires sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, compatibles avec une PID ou une pneumopathie inflammatoire, sont survenues. Tout patient présentant un essoufflement croissant, une toux ou de la fièvre doit être évalué sans délai, et le lorlatinib est suspendu ou arrêté définitivement selon la gravité.

Hypertension et hyperglycémie

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement et vérifiée après 2 semaines puis au moins une fois par mois. La glycémie à jeun est évaluée avant le début du traitement et surveillée périodiquement selon les recommandations nationales. Dans les deux cas, le lorlatinib est suspendu, réduit ou arrêté définitivement selon la gravité.

Médicaments en interaction

Les inducteurs puissants du CYP3A4/5 sont contre-indiqués : sous rifampicine, des volontaires sains ont présenté une augmentation de l’ALAT et de l’ASAT. Les médicaments à index thérapeutique étroit dépendant du CYP3A4/5, y compris les contraceptifs hormonaux, doivent être évités car le lorlatinib peut diminuer leurs concentrations.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Femmes en âge de procréer : elles doivent éviter de débuter une grossesse. Une méthode de contraception non hormonale hautement efficace est requise pendant le traitement, car le lorlatinib peut rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces. Si une méthode hormonale est inévitable, un préservatif doit également être utilisé. Une contraception efficace est poursuivie pendant au moins 35 jours après la dernière dose.
• Hommes : ceux dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris un préservatif, pendant le traitement et pendant au moins 14 semaines après la dernière dose ; ceux dont les partenaires sont enceintes doivent utiliser des préservatifs.
• Grossesse : les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale et il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Le lorlatinib peut être nocif pour le fœtus et n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ignore si le lorlatinib et ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Le lorlatinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, qui est interrompu pendant le traitement et pendant 7 jours après la dernière dose.
• Fertilité : d’après les données non cliniques, la fertilité masculine peut être altérée, et les hommes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement. On ignore si la fertilité féminine est affectée.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose (1,58 mg dans le comprimé à 25 mg et 4,20 mg dans le comprimé à 100 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le lorlatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence est de mise car les patients peuvent présenter des effets sur le système nerveux central.

Les comprimés de Lorviqua ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes OPA/aluminium/PVC avec un opercule en aluminium, contenant chacune 10 comprimés : boîtes de 90 comprimés (9 plaquettes) pour le dosage à 25 mg et de 30 comprimés (3 plaquettes) pour le dosage à 100 mg ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte : le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le lorlatinib est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.