Lorlatinib

Lorlatinib è un inibitore selettivo e competitivo con l’ATP delle tirosin-chinasi ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e ROS1 (oncogene c-ros 1). Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo, un gene ALK riarrangiato, ad esempio la fusione EML4-ALK, guida la crescita del tumore. Lorlatinib è attivo contro la chinasi non mutata e contro mutazioni di ALK clinicamente rilevanti, comprese alcune che causano resistenza agli inibitori di ALK precedenti.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di ALK e ROS1: lorlatinib blocca l’attività catalitica di ALK e ROS1 in saggi enzimatici e cellulari e in vitro agisce anche su diverse altre tirosin-chinasi. La sua attività antitumorale nei modelli animali era dose-dipendente e correlata all’inibizione della fosforilazione di ALK.
• Mutazioni di resistenza: nei topi con xenotrapianti tumorali che esprimevano la variante 1 di EML4-ALK, lorlatinib è risultato marcatamente attivo contro le mutazioni di ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. È noto che G1202R e I1171T causano resistenza ad alectinib, brigatinib, ceritinib e crizotinib.
• Penetrazione cerebrale: lorlatinib attraversa la barriera ematoencefalica ed è risultato attivo nei topi con impianti ortotopici di tumori cerebrali EML4-ALK o EML4-ALK L1196M.
• Conduzione cardiaca: il prolungamento dell’intervallo PR è dipendente dalla concentrazione. In 295 pazienti trattati con 100 mg al giorno, la variazione media massima rispetto al basale è stata di 16,4 ms (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% 19,4 ms); tra 284 pazienti con un intervallo PR basale inferiore a 200 ms, il 14% ha raggiunto 200 ms o più e si è verificato blocco atrioventricolare nell’1,0%. In uno studio crossover in volontari sani non è stato osservato alcun aumento dell’intervallo QTc medio.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; il tempo mediano al picco è stato di 1,2 ore dopo una singola dose da 100 mg e di 2,0 ore con somministrazioni ripetute una volta al giorno. La biodisponibilità assoluta è di circa l’81% rispetto alla somministrazione endovenosa. Un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie ha aumentato l’esposizione solo del 5%, perciò lorlatinib può essere assunto con o senza cibo. A 100 mg una volta al giorno la concentrazione di picco media geometrica è stata di 577 ng/ml e l’AUC nelle 24 ore di 5.650 ng·h/ml.
• Distribuzione: legato per circa il 66% alle proteine plasmatiche umane in vitro, con legame moderato all’albumina e alla glicoproteina acida α1.
• Metabolismo: ossidazione e glucuronidazione, principalmente a opera di CYP3A4 e UGT1A4, con contributi minori di CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3. Il principale metabolita plasmatico, un derivato dell’acido benzoico farmacologicamente inattivo, rappresenta il 21% della radioattività circolante. Lorlatinib induce il proprio metabolismo (autoinduzione), perciò l’esposizione allo stato stazionario è inferiore a quella prevista dai dati della dose singola; agisce inoltre come induttore attraverso i recettori umani PXR e CAR.
• Eliminazione: l’emivita plasmatica dopo una singola dose da 100 mg è di 23,6 ore e l’emivita effettiva allo stato stazionario dopo autoinduzione di circa 14,8 ore. La clearance orale è di circa 17,7 l/h. Dopo una dose radiomarcata, il 47,7% della radioattività è stato recuperato nelle urine (meno dell’1% come lorlatinib immodificato) e il 40,9% nelle feci (il 9,1% come lorlatinib immodificato).
• Popolazioni speciali: età, sesso, razza, peso corporeo e fenotipo di CYP3A5 o CYP2C19 non hanno un effetto clinicamente rilevante. La compromissione epatica lieve non ha modificato in modo significativo l’esposizione; l’AUC di lorlatinib è aumentata del 15% nella compromissione epatica moderata e dell’82% in quella grave. Nella compromissione renale grave (eGFR inferiore a 30 ml/min) l’AUC è aumentata del 41%.

Lorlatinib è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK):

• Prima linea: pazienti non precedentemente trattati con un inibitore di ALK.
• Dopo un precedente inibitore di ALK: pazienti la cui malattia è progredita dopo alectinib o ceritinib come primo trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di ALK, oppure dopo crizotinib e almeno un altro TKI di ALK.

• Ipersensibilità a lorlatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante di forti induttori del CYP3A4/5 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni).

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in 547 adulti trattati con 100 mg una volta al giorno (tre studi) sono state ipercolesterolemia (79,0%), ipertrigliceridemia (67,5%), edema (55,4%), neuropatia periferica (44,2%), affaticamento (30,7%), aumento di peso (29,8%), artralgia (27,8%), effetti cognitivi (27,4%), diarrea (22,7%) ed effetti sull’umore (21,4%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 9,1% dei pazienti, più spesso effetti cognitivi e pneumonite. Sono state necessarie riduzioni della dose per reazioni avverse nel 20,1% (principalmente per edema, effetti cognitivi e neuropatia periferica) e il 4,0% ha interrotto definitivamente il trattamento (principalmente per effetti cognitivi, neuropatia periferica, pneumonite ed effetti psicotici).

Molto comuni (≥1/10): anemia; ipercolesterolemia; ipertrigliceridemia; effetti sull’umore; effetti cognitivi; neuropatia periferica; cefalea; disturbo visivo; ipertensione; diarrea, nausea e stipsi; aumento di ALT e AST; eruzione cutanea; artralgia e mialgia; edema; affaticamento; aumento di peso; aumento di lipasi e amilasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): iperglicemia; effetti psicotici; alterazioni dello stato mentale; effetti sul linguaggio; pneumonite; proteinuria.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): prolungamento dell’intervallo PR all’elettrocardiogramma.

L’RCP raggruppa termini correlati sotto un’unica reazione. Gli effetti cognitivi comprendono compromissione della memoria, disturbo dell’attenzione e stato confusionale; gli effetti sull’umore comprendono irritabilità, ansia, depressione, labilità affettiva e sbalzi d’umore; gli effetti psicotici comprendono allucinazioni; la neuropatia periferica comprende parestesia, ipoestesia e disturbo dell’andatura; l’edema comprende edema periferico e tumefazione; il disturbo visivo comprende diplopia, fotofobia e visione offuscata.

Gli eventi di grado 3–4 sono stati più spesso ipercolesterolemia (19,2%), ipertrigliceridemia (20,3%), aumento di peso (11%), aumento della lipasi (6,8%) e ipertensione (6,0%). Altre reazioni importanti sono gli effetti sul sistema nervoso centrale, il blocco atrioventricolare, un rischio di pancreatite e la malattia polmonare interstiziale o pneumonite (vedere Avvertenze speciali).

Lorlatinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e UGT1A4. È inoltre un induttore moderato di CYP3A e della glicoproteina P, perciò può ridurre i livelli di altri medicinali.

• Forti induttori del CYP3A4/5 (rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, erba di San Giovanni): controindicati. Nei volontari sani la rifampicina ha ridotto l’esposizione a lorlatinib (AUCinf) dell’85% e la concentrazione di picco del 76% e ha aumentato AST e ALT.
• Induttori moderati del CYP3A4/5: nei volontari sani modafinil non ha modificato in modo significativo i livelli di lorlatinib né i test epatici.
• Forti inibitori del CYP3A4/5 (boceprevir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, troleandomicina, voriconazolo, ritonavir e associazioni potenziate con ritonavir): itraconazolo ha aumentato l’esposizione a lorlatinib del 42% e la concentrazione di picco del 24%. Deve essere presa in considerazione un’alternativa con minore potenziale inibitorio; se è necessario utilizzare un forte inibitore, la dose di lorlatinib viene ridotta a 75 mg una volta al giorno.
• Pompelmo: i prodotti a base di pompelmo possono aumentare i livelli di lorlatinib e devono essere evitati.
• Substrati del CYP3A4/5 con indice terapeutico ristretto: lorlatinib ha ridotto l’esposizione a un substrato sonda sensibile del CYP3A del 61% (AUC) e del 50% (picco). Le associazioni con alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, contraccettivi ormonali, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus devono essere evitate.
• Contraccettivi ormonali: i loro livelli possono ridursi al punto da renderli inefficaci, perciò è necessario un metodo non ormonale (vedere Avvertenze speciali).
• Substrati della glicoproteina P: lorlatinib ha ridotto l’esposizione a fexofenadina del 67% (AUC), perciò i substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, come digossina e dabigatran etexilato, richiedono cautela.
• Effetti più deboli: lorlatinib è un debole induttore di CYP2B6, CYP2C9 e degli enzimi UGT. Non è necessaria alcuna modifica della dose per i medicinali eliminati principalmente attraverso queste vie, ma i substrati del CYP2C9 con indice terapeutico ristretto (ad esempio gli anticoagulanti cumarinici) e i substrati delle UGT con indice terapeutico ristretto devono essere monitorati.
• Trasportatori: lorlatinib può inibire in vitro BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 e OAT3, perciò i loro substrati devono essere usati con cautela.
• Cibo: lorlatinib può essere assunto con o senza cibo. Pompelmo ed erba di San Giovanni devono essere evitati.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Il NSCLC ALK-positivo deve essere prima confermato, da un laboratorio con comprovata esperienza nella tecnologia utilizzata, perché i pazienti ALK-positivi sono gli unici in cui è stato dimostrato un beneficio. Le compresse vengono deglutite intere circa alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Non devono essere masticate, frantumate o divise e una compressa rotta, incrinata o altrimenti danneggiata non deve essere assunta.

Dose raccomandata

• 100 mg una volta al giorno, proseguita fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Riduzioni e modifiche della dose

La dose può essere interrotta o ridotta in base alla sicurezza e alla tollerabilità. La prima riduzione è a 75 mg una volta al giorno e la seconda a 50 mg una volta al giorno; il trattamento viene interrotto definitivamente se 50 mg una volta al giorno non sono tollerati. Le principali raccomandazioni dell’RCP sono:

• Ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia: per aumenti da lievi a moderati (colesterolo fino a 400 mg/dl [10,34 mmol/l], trigliceridi fino a 500 mg/dl [5,7 mmol/l]), iniziare o adattare la terapia ipolipemizzante e proseguire lorlatinib alla stessa dose. Per aumenti gravi (colesterolo 401–500 mg/dl [10,35–12,92 mmol/l], trigliceridi 501–1.000 mg/dl [5,71–11,4 mmol/l]), iniziare o intensificare la terapia ipolipemizzante e proseguire lorlatinib alla stessa dose senza interruzione. Per aumenti potenzialmente letali (colesterolo superiore a 500 mg/dl, trigliceridi superiori a 1.000 mg/dl), intensificare anche la terapia ipolipemizzante, sospendere lorlatinib finché il livello non scende a moderato o lieve, quindi riprenderlo alla stessa dose; se gli aumenti gravi si ripresentano nonostante la terapia ipolipemizzante massima, ridurre di un livello di dose.
• Effetti sul sistema nervoso centrale (effetti psicotici e alterazioni della cognizione, dell’umore, dello stato mentale o del linguaggio): grado 2 o 3, sospendere fino al grado 1 o inferiore, quindi riprendere a un livello di dose ridotto; grado 4, interrompere definitivamente.
• Aumento di lipasi o amilasi (grado 3 o 4): sospendere fino al ritorno ai valori basali, quindi riprendere a un livello di dose ridotto.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: grado 1 o 2, sospendere fino al ritorno dei sintomi ai valori basali, valutare i corticosteroidi e riprendere a un livello di dose ridotto; interrompere definitivamente se si ripresenta o non si risolve dopo 6 settimane di sospensione e trattamento con steroidi. Grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Prolungamento dell’intervallo PR o blocco atrioventricolare (AV): blocco AV di primo grado asintomatico, proseguire alla stessa dose, rivedere i medicinali concomitanti, correggere lo squilibrio elettrolitico e monitorare attentamente. Blocco di primo grado sintomatico, sospendere e riprendere a un livello di dose ridotto quando i sintomi si risolvono. Blocco di secondo grado asintomatico, sospendere e riprendere a un livello di dose ridotto se un ECG successivo non mostra più blocco di secondo grado. Blocco di secondo grado sintomatico, sospendere, inviare all’osservazione cardiaca e considerare un pacemaker se persiste; riprendere a un livello di dose ridotto se i sintomi e il blocco di secondo grado si risolvono o regrediscono a un blocco AV di primo grado asintomatico. Blocco AV completo, sospendere e inviare all’osservazione cardiaca; può essere necessario un pacemaker. Se viene impiantato un pacemaker, riprendere alla dose piena; in caso contrario, riprendere a un livello di dose ridotto solo quando i sintomi si risolvono e l’intervallo PR è inferiore a 200 ms.
• Ipertensione: grado 3, sospendere fino al grado 1 o inferiore (pressione sistolica inferiore a 140 mmHg e diastolica inferiore a 90 mmHg) e riprendere alla stessa dose; se si ripresenta, riprendere a una dose ridotta; interrompere definitivamente se non si riesce a ottenere un controllo adeguato con una gestione medica ottimale. Grado 4, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere a una dose ridotta oppure interrompere definitivamente; interrompere definitivamente se il grado 4 si ripresenta.
• Iperglicemia (grado 3, o grado 4 con glucosio persistentemente superiore a 250 mg/dl nonostante la terapia ottimale): sospendere fino a controllo adeguato, quindi riprendere alla dose inferiore successiva; interrompere definitivamente se non si riesce a ottenere il controllo con una gestione medica ottimale.
• Altre reazioni avverse: grado 1 o 2, considerare nessuna modifica o una riduzione di un livello come clinicamente indicato; grado 3 o superiore, sospendere fino a quando i sintomi sono di grado 2 o inferiore o ai valori basali, quindi riprendere a un livello di dose ridotto.

Con forti inibitori del CYP3A4/5

Se non è possibile evitare un forte inibitore del CYP3A4/5 o prodotti a base di succo di pompelmo, la dose iniziale di 100 mg una volta al giorno viene ridotta a 75 mg una volta al giorno. Quando l’inibitore viene sospeso, lorlatinib viene ripreso alla dose precedente dopo un periodo di washout da 3 a 5 emivite dell’inibitore.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): poiché i dati sono limitati, non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di funzione renale normale o compromissione da lieve a moderata (eGFR pari o superiore a 30 ml/min). In caso di compromissione grave (eGFR inferiore a 30 ml/min) si raccomanda una dose iniziale ridotta, ad esempio 75 mg una volta al giorno. Non ci sono informazioni per i pazienti in dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata. In caso di compromissione grave (Child-Pugh C) la dose iniziale viene ridotta da 100 mg a 50 mg una volta al giorno.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata

La dose dimenticata va assunta non appena ci si ricorda, a meno che la dose successiva non sia prevista tra meno di 4 ore; in tal caso la dose dimenticata viene saltata. Non assumere mai due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata.

Iperlipidemia

Lorlatinib aumenta colesterolo e trigliceridi sierici. Il tempo mediano a un aumento grave è stato di 201 giorni (intervallo 29–729) per il colesterolo e di 127 giorni (intervallo 15–1.367) per i trigliceridi. Entrambi vengono misurati prima dell’inizio, a 2, 4 e 8 settimane dall’inizio e successivamente con regolarità. I medicinali ipolipemizzanti vengono iniziati o aumentati se indicato.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Sono stati osservati effetti psicotici e alterazioni della funzione cognitiva, dell’umore, dello stato mentale o del linguaggio. Può essere necessaria una modifica della dose o l’interruzione del trattamento.

Blocco atrioventricolare

La popolazione studiata escludeva i pazienti con blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non fossero stimolati) o con qualsiasi blocco AV con intervallo PR superiore a 220 ms. Sono stati segnalati prolungamento dell’intervallo PR e blocco AV. Un ECG viene registrato prima dell’inizio e successivamente ogni mese, in particolare nei pazienti con condizioni che predispongono a eventi cardiaci clinicamente significativi.

Diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra

Sono state segnalate diminuzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), ma non è stato possibile stabilire una relazione causale con lorlatinib. Il monitoraggio cardiaco, compresa la valutazione della FEVS al basale e durante il trattamento, deve essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio cardiaco o condizioni che possono influire sulla FEVS e in quelli che sviluppano segni o sintomi cardiaci rilevanti.

Aumento di lipasi e amilasi

Si sono verificati aumenti di lipasi e amilasi; il tempo mediano all’insorgenza è stato di 169 giorni (intervallo 1–1.755) per la lipasi e di 158 giorni (intervallo 1–1.932) per l’amilasi. A causa della concomitante ipertrigliceridemia e di un possibile meccanismo intrinseco, deve essere considerato il rischio di pancreatite. Lipasi e amilasi vengono monitorate prima del trattamento e successivamente con regolarità come clinicamente indicato.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

Si sono verificate reazioni polmonari gravi o potenzialmente letali compatibili con ILD o pneumonite. Qualsiasi paziente con dispnea ingravescente, tosse o febbre deve essere valutato tempestivamente e lorlatinib viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità.

Ipertensione e iperglicemia

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio e verificata dopo 2 settimane e successivamente almeno una volta al mese. La glicemia a digiuno viene valutata prima dell’inizio e monitorata periodicamente secondo le linee guida nazionali. In entrambi i casi lorlatinib viene sospeso, ridotto o interrotto definitivamente in base alla gravità.

Medicinali che interagiscono

I forti induttori del CYP3A4/5 sono controindicati: con rifampicina, i volontari sani hanno presentato aumenti di ALT e AST. I medicinali con indice terapeutico ristretto che dipendono dal CYP3A4/5, compresi i contraccettivi ormonali, devono essere evitati perché lorlatinib può ridurne le concentrazioni.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Donne in età fertile: devono evitare di iniziare una gravidanza. Durante il trattamento è richiesto un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, perché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Se un metodo ormonale è inevitabile, deve essere utilizzato anche un preservativo. La contraccezione efficace prosegue per almeno 35 giorni dopo l’ultima dose.
• Uomini: quelli con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace, compreso un preservativo, durante il trattamento e per almeno 14 settimane dopo l’ultima dose; quelli con partner in gravidanza devono utilizzare preservativi.
• Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale e non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Lorlatinib può causare danno al feto e non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se lorlatinib e i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti. Lorlatinib non deve essere usato durante l’allattamento, che viene interrotto durante il trattamento e per 7 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: sulla base dei dati non clinici, la fertilità maschile può essere compromessa e gli uomini devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima del trattamento. Non è noto se la fertilità femminile sia influenzata.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio (1,58 mg nella compressa da 25 mg e 4,20 mg in quella da 100 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Lorlatinib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. È necessaria cautela perché i pazienti possono manifestare effetti sul sistema nervoso centrale.

Le compresse di Lorviqua non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di OPA/alluminio/PVC con un foglio di alluminio sul retro, ciascuno contenente 10 compresse: confezioni da 90 compresse (9 blister) per il dosaggio da 25 mg e da 30 compresse (3 blister) per il dosaggio da 100 mg; non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lorlatinib è una compressa assunta a domicilio, perciò viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.