Lorlatinib

Lorlatinib ist ein selektiver, ATP-kompetitiver Inhibitor der Tyrosinkinasen anaplastische Lymphomkinase (ALK) und c-ros-Onkogen 1 (ROS1). Beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) treibt ein umgelagertes ALK-Gen, zum Beispiel die EML4-ALK-Fusion, das Tumorwachstum an. Lorlatinib ist gegen die nicht mutierte Kinase und gegen klinisch relevante ALK-Mutationen wirksam, darunter einige, die eine Resistenz gegen frühere ALK-Inhibitoren verursachen.

Wirkmechanismus

• ALK- und ROS1-Hemmung: Lorlatinib blockiert die katalytische Aktivität von ALK und ROS1 in Enzym- und zellbasierten Assays und wirkt in vitro auch auf mehrere andere Tyrosinkinasen. Seine antitumorale Aktivität in Tiermodellen war dosisabhängig und korrelierte mit der Hemmung der ALK-Phosphorylierung.
• Resistenzmutationen: Bei Mäusen mit Tumor-Xenotransplantaten, die die EML4-ALK-Variante 1 exprimierten, war Lorlatinib gegen die ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T deutlich wirksam. Von G1202R und I1171T ist bekannt, dass sie eine Resistenz gegen Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib verursachen.
• Hirngängigkeit: Lorlatinib passiert die Blut-Hirn-Schranke und war bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALK-L1196M-Hirntumor-Implantaten wirksam.
• Kardiale Erregungsleitung: Die Verlängerung des PR-Intervalls ist konzentrationsabhängig. Bei 295 Patienten unter 100 mg täglich betrug die maximale mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert 16,4 ms (obere 90-%-Konfidenzgrenze 19,4 ms); von 284 Patienten mit einem PR-Intervall unter 200 ms zu Beginn erreichten 14 % 200 ms oder mehr, und ein atrioventrikulärer Block trat bei 1,0 % auf. In einer Crossover-Studie an gesunden Probanden wurde kein Anstieg des mittleren QTc-Intervalls beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell; die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration betrug 1,2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2,0 Stunden bei wiederholter einmal täglicher Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt im Vergleich zur intravenösen Gabe etwa 81 %. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit erhöhte die Exposition nur um 5 %, daher kann Lorlatinib mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei 100 mg einmal täglich betrug die geometrisch gemittelte Spitzenkonzentration 577 ng/ml und die AUC über 24 Stunden 5.650 ng·h/ml.
• Verteilung: in vitro zu etwa 66 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit mäßiger Bindung an Albumin und α1-saures Glykoprotein.
• Metabolismus: Oxidation und Glucuronidierung, hauptsächlich durch CYP3A4 und UGT1A4, mit geringeren Beiträgen von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. Der wichtigste Plasmametabolit, ein pharmakologisch inaktives Benzoesäurederivat, macht 21 % der zirkulierenden Radioaktivität aus. Lorlatinib induziert seinen eigenen Metabolismus (Autoinduktion), sodass die Exposition im Steady State niedriger ist, als die Daten nach Einzeldosis vorhersagen; außerdem wirkt es über die humanen Rezeptoren PXR und CAR als Induktor.
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit nach einer Einzeldosis von 100 mg beträgt 23,6 Stunden, die effektive Halbwertszeit im Steady State nach Autoinduktion etwa 14,8 Stunden. Die orale Clearance beträgt etwa 17,7 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 47,7 % der Radioaktivität im Urin (unter 1 % als unverändertes Lorlatinib) und 40,9 % in den Fäzes (9,1 % als unverändertes Lorlatinib) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht und CYP3A5- oder CYP2C19-Phänotyp haben keinen klinisch relevanten Einfluss. Eine leichte Leberfunktionsstörung veränderte die Exposition nicht bedeutsam; die AUC von Lorlatinib stieg bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 15 % und bei schwerer um 82 %. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min) stieg die AUC um 41 %.

Lorlatinib ist als Monotherapie angezeigt bei Erwachsenen mit Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC):

• Erstlinie: Patienten, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden.
• Nach einem vorherigen ALK-Inhibitor: Patienten, deren Erkrankung nach Alectinib oder Ceritinib als erster Therapie mit einem ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder nach Crizotinib und mindestens einem weiteren ALK-TKI fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei 547 Erwachsenen unter 100 mg einmal täglich (drei Studien) waren Hypercholesterinämie (79,0 %), Hypertriglyzeridämie (67,5 %), Ödeme (55,4 %), periphere Neuropathie (44,2 %), Fatigue (30,7 %), Gewichtszunahme (29,8 %), Arthralgie (27,8 %), kognitive Effekte (27,4 %), Diarrhö (22,7 %) und Stimmungseffekte (21,4 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 9,1 % der Patienten auf, am häufigsten kognitive Effekte und Pneumonitis. Dosisreduktionen wegen Nebenwirkungen waren bei 20,1 % erforderlich (hauptsächlich wegen Ödemen, kognitiven Effekten und peripherer Neuropathie), und 4,0 % brachen die Behandlung dauerhaft ab (hauptsächlich wegen kognitiven Effekten, peripherer Neuropathie, Pneumonitis und psychotischen Effekten).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie; Hypercholesterinämie; Hypertriglyzeridämie; Stimmungseffekte; kognitive Effekte; periphere Neuropathie; Kopfschmerzen; Sehstörung; Hypertonie; Diarrhö, Übelkeit und Obstipation; erhöhte ALT und AST; Hautausschlag; Arthralgie und Myalgie; Ödeme; Fatigue; Gewichtszunahme; erhöhte Lipase und Amylase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyperglykämie; psychotische Effekte; Veränderungen des mentalen Zustands; Effekte auf die Sprache; Pneumonitis; Proteinurie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Verlängerung des PR-Intervalls im Elektrokardiogramm.

Die Fachinformation fasst verwandte Begriffe unter einer Reaktion zusammen. Kognitive Effekte umfassen Gedächtnisstörung, Aufmerksamkeitsstörung und Verwirrtheitszustand; Stimmungseffekte umfassen Reizbarkeit, Angst, Depression, Affektlabilität und Stimmungsschwankungen; psychotische Effekte umfassen Halluzinationen; periphere Neuropathie umfasst Parästhesie, Hypästhesie und Gangstörung; Ödeme umfassen periphere Ödeme und Schwellung; Sehstörung umfasst Diplopie, Photophobie und verschwommenes Sehen.

Ereignisse vom Grad 3–4 waren am häufigsten Hypercholesterinämie (19,2 %), Hypertriglyzeridämie (20,3 %), Gewichtszunahme (11 %), erhöhte Lipase (6,8 %) und Hypertonie (6,0 %). Weitere wichtige Reaktionen sind Effekte auf das zentrale Nervensystem, atrioventrikulärer Block, ein Pankreatitisrisiko sowie interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (siehe Besondere Hinweise).

Lorlatinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert. Es ist außerdem ein mäßiger Induktor von CYP3A und P-Glykoprotein und kann daher die Spiegel anderer Arzneimittel senken.

• Starke CYP3A4/5-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Johanniskraut): kontraindiziert. Bei gesunden Probanden verringerte Rifampicin die Lorlatinib-Exposition (AUCinf) um 85 % und die Spitzenkonzentration um 76 % und erhöhte AST und ALT.
• Mäßige CYP3A4/5-Induktoren: Modafinil veränderte bei gesunden Probanden weder die Lorlatinib-Spiegel noch die Leberwerte bedeutsam.
• Starke CYP3A4/5-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Troleandomycin, Voriconazol, Ritonavir und mit Ritonavir geboosterte Kombinationen): Itraconazol erhöhte die Lorlatinib-Exposition um 42 % und die Spitzenkonzentration um 24 %. Eine Alternative mit geringerem Hemmpotenzial sollte erwogen werden; falls ein starker Inhibitor angewendet werden muss, wird Lorlatinib auf 75 mg einmal täglich reduziert.
• Grapefruit: Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Spiegel erhöhen und sollten vermieden werden.
• CYP3A4/5-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Lorlatinib senkte die Exposition eines empfindlichen CYP3A-Sondensubstrats um 61 % (AUC) und 50 % (Spitzenkonzentration). Kombinationen mit Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, hormonellen Kontrazeptiva, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus sollten vermieden werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Ihre Spiegel können so weit sinken, dass sie unwirksam werden, daher ist eine nicht hormonelle Methode erforderlich (siehe Besondere Hinweise).
• P-Glykoprotein-Substrate: Lorlatinib senkte die Fexofenadin-Exposition um 67 % (AUC), daher ist bei P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wie Digoxin und Dabigatranetexilat, Vorsicht geboten.
• Schwächere Effekte: Lorlatinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6, CYP2C9 und UGT-Enzymen. Für Arzneimittel, die überwiegend über diese Wege eliminiert werden, ist keine Dosisänderung nötig, aber CYP2C9-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Cumarin-Antikoagulanzien) und UGT-Substrate mit enger therapeutischer Breite sollten überwacht werden.
• Transporter: Lorlatinib kann in vitro BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 hemmen, daher sollten deren Substrate mit Vorsicht angewendet werden.
• Nahrung: Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruit und Johanniskraut sollten vermieden werden.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Zuerst muss das ALK-positive NSCLC durch ein Labor mit nachgewiesener Erfahrung in der verwendeten Technologie bestätigt werden, da nur bei ALK-positiven Patienten ein Nutzen gezeigt wurde. Die Tabletten werden jeden Tag etwa zur gleichen Zeit im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Sie dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden, und eine zerbrochene, rissige oder anderweitig beschädigte Tablette darf nicht eingenommen werden.

Empfohlene Dosis

• 100 mg einmal täglich, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Dosisreduktionen und -anpassungen

Die Dosis kann je nach Sicherheit und Verträglichkeit unterbrochen oder reduziert werden. Die erste Reduktion beträgt 75 mg einmal täglich und die zweite 50 mg einmal täglich; die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn 50 mg einmal täglich nicht vertragen werden. Die wichtigsten Empfehlungen der Fachinformation sind:

• Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie: Bei leichtem bis mäßigem Anstieg (Cholesterin bis 400 mg/dl [10,34 mmol/l], Triglyzeride bis 500 mg/dl [5,7 mmol/l]) wird eine lipidsenkende Therapie begonnen oder angepasst und Lorlatinib in derselben Dosis fortgesetzt. Bei schwerem Anstieg (Cholesterin 401–500 mg/dl [10,35–12,92 mmol/l], Triglyzeride 501–1.000 mg/dl [5,71–11,4 mmol/l]) wird eine lipidsenkende Therapie begonnen oder verstärkt und Lorlatinib in derselben Dosis ohne Unterbrechung fortgesetzt. Bei lebensbedrohlichem Anstieg (Cholesterin über 500 mg/dl, Triglyzeride über 1.000 mg/dl) wird die lipidsenkende Therapie ebenfalls verstärkt, Lorlatinib so lange unterbrochen, bis der Wert auf ein mäßiges oder leichtes Niveau gesunken ist, und dann in derselben Dosis wieder begonnen; falls trotz maximaler lipidsenkender Therapie erneut schwere Anstiege auftreten, wird um eine Dosisstufe reduziert.
• Effekte auf das zentrale Nervensystem (psychotische Effekte und Veränderungen von Kognition, Stimmung, mentalem Zustand oder Sprache): Grad 2 oder 3: unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen; Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Erhöhte Lipase oder Amylase (Grad 3 oder 4): unterbrechen, bis die Werte wieder den Ausgangswert erreicht haben, dann mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: Grad 1 oder 2: unterbrechen, bis die Symptome auf den Ausgangswert zurückgegangen sind, Kortikosteroide erwägen und mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen; dauerhaft absetzen, wenn die Erkrankung erneut auftritt oder sich nach 6 Wochen Unterbrechung und Steroidbehandlung nicht erholt. Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• PR-Intervall-Verlängerung oder atrioventrikulärer (AV-) Block: asymptomatischer AV-Block ersten Grades: in derselben Dosis fortsetzen, Begleitmedikation überprüfen, Elektrolytstörungen korrigieren und engmaschig überwachen. Symptomatischer AV-Block ersten Grades: unterbrechen und mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen, wenn die Symptome abgeklungen sind. Asymptomatischer AV-Block zweiten Grades: unterbrechen und mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen, wenn ein späteres EKG keinen AV-Block zweiten Grades mehr zeigt. Symptomatischer AV-Block zweiten Grades: unterbrechen, zur kardialen Beobachtung überweisen und einen Schrittmacher erwägen, falls er fortbesteht; mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen, wenn sich die Symptome und der AV-Block zweiten Grades zurückbilden oder in einen asymptomatischen AV-Block ersten Grades übergehen. Kompletter AV-Block: unterbrechen und zur kardialen Beobachtung überweisen; ein Schrittmacher kann erforderlich sein. Wird ein Schrittmacher implantiert, wird die volle Dosis wieder aufgenommen; andernfalls wird erst dann mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufgenommen, wenn die Symptome abgeklungen sind und das PR-Intervall unter 200 ms liegt.
• Hypertonie: Grad 3: unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist (systolisch unter 140 mmHg und diastolisch unter 90 mmHg), und in derselben Dosis wieder aufnehmen; bei erneutem Auftreten mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen; dauerhaft absetzen, wenn mit optimaler medizinischer Behandlung keine ausreichende Kontrolle erreicht werden kann. Grad 4: unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen oder dauerhaft absetzen; dauerhaft absetzen, wenn Grad 4 erneut auftritt.
• Hyperglykämie (Grad 3 oder Grad 4 mit anhaltender Glukose über 250 mg/dl trotz optimaler Therapie): unterbrechen, bis eine ausreichende Kontrolle erreicht ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen; dauerhaft absetzen, wenn mit optimaler medizinischer Behandlung keine Kontrolle erreicht werden kann.
• Sonstige Nebenwirkungen: Grad 1 oder 2: keine Änderung oder eine Reduktion um eine Dosisstufe erwägen, wie klinisch angezeigt; Grad 3 oder höher: unterbrechen, bis die Symptome Grad 2 oder niedriger oder den Ausgangswert erreicht haben, dann mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis wieder aufnehmen.

Mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren

Wenn ein starker CYP3A4/5-Inhibitor oder Grapefruitsaftprodukte nicht vermieden werden können, wird die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert. Wird der Inhibitor abgesetzt, wird Lorlatinib nach einer Auswaschphase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des Inhibitors mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): Da nur begrenzte Daten vorliegen, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei normaler Nierenfunktion oder leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung (eGFR 30 ml/min oder mehr). Bei schwerer Funktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min) wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen, zum Beispiel 75 mg einmal täglich. Für Dialysepatienten liegen keine Informationen vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) wird die Anfangsdosis von 100 mg auf 50 mg einmal täglich reduziert.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis wird eingenommen, sobald man sich daran erinnert, es sei denn, die nächste Dosis ist in weniger als 4 Stunden fällig; in diesem Fall wird die vergessene Dosis ausgelassen. Es dürfen nie zwei Dosen gleichzeitig eingenommen werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Hyperlipidämie

Lorlatinib erhöht Cholesterin und Triglyzeride im Serum. Die mediane Zeit bis zu einem schweren Anstieg betrug 201 Tage (Bereich 29–729) für Cholesterin und 127 Tage (Bereich 15–1.367) für Triglyzeride. Beide werden vor Behandlungsbeginn, 2, 4 und 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach regelmäßig gemessen. Lipidsenkende Arzneimittel werden, falls indiziert, begonnen oder erhöht.

Effekte auf das zentrale Nervensystem

Es wurden psychotische Effekte und Veränderungen der kognitiven Funktion, der Stimmung, des mentalen Zustands oder der Sprache beobachtet. Eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein.

Atrioventrikulärer Block

Die untersuchte Population schloss Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades (außer bei Schrittmacherversorgung) oder mit jedem AV-Block bei einem PR-Intervall über 220 ms aus. Verlängerungen des PR-Intervalls und AV-Block wurden berichtet. Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich wird ein EKG aufgezeichnet, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen, die für klinisch bedeutsame kardiale Ereignisse prädisponieren.

Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion

Verminderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) wurden berichtet, ein ursächlicher Zusammenhang mit Lorlatinib konnte jedoch nicht belegt werden. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren oder Erkrankungen, die die LVEF beeinflussen können, sowie bei Patienten, die relevante kardiale Anzeichen oder Symptome entwickeln, sollte eine kardiale Überwachung einschließlich einer LVEF-Bestimmung zu Beginn und im Verlauf der Behandlung erwogen werden.

Anstieg von Lipase und Amylase

Anstiege von Lipase und Amylase sind aufgetreten; die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 169 Tage (Bereich 1–1.755) für Lipase und 158 Tage (Bereich 1–1.932) für Amylase. Wegen der gleichzeitigen Hypertriglyzeridämie und eines möglichen intrinsischen Mechanismus sollte das Risiko einer Pankreatitis berücksichtigt werden. Lipase und Amylase werden vor der Behandlung und danach regelmäßig, wie klinisch angezeigt, kontrolliert.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Es sind schwere oder lebensbedrohliche Lungenreaktionen aufgetreten, die mit einer ILD oder Pneumonitis vereinbar sind. Jeder Patient mit zunehmender Atemnot, Husten oder Fieber sollte umgehend untersucht werden, und Lorlatinib wird je nach Schweregrad unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt.

Hypertonie und Hyperglykämie

Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn eingestellt und nach 2 Wochen sowie danach mindestens monatlich kontrolliert werden. Die Nüchternglukose im Serum wird vor Behandlungsbeginn bestimmt und gemäß nationalen Leitlinien regelmäßig überwacht. In beiden Fällen wird Lorlatinib je nach Schweregrad unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt.

Wechselwirkende Arzneimittel

Starke CYP3A4/5-Induktoren sind kontraindiziert: Unter Rifampicin hatten gesunde Probanden erhöhte ALT- und AST-Werte. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die von CYP3A4/5 abhängen, einschließlich hormoneller Kontrazeptiva, sollten vermieden werden, da Lorlatinib deren Konzentrationen senken kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen im gebärfähigen Alter: Sie sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung ist eine hochwirksame nicht hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, da Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva unwirksam machen kann. Ist eine hormonelle Methode unvermeidbar, muss zusätzlich ein Kondom verwendet werden. Eine wirksame Verhütung wird noch mindestens 35 Tage nach der letzten Dosis fortgesetzt.
• Männer: Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und noch mindestens 14 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode einschließlich eines Kondoms anwenden; Männer mit schwangeren Partnerinnen müssen Kondome verwenden.
• Schwangerschaft: Tierstudien zeigten eine embryo-fetale Toxizität, und es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Lorlatinib kann den Fetus schädigen und wird in der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Lorlatinib darf während der Stillzeit nicht angewendet werden; das Stillen wird während der Behandlung und für 7 Tage nach der letzten Dosis ausgesetzt.
• Fertilität: Aufgrund nicht klinischer Befunde kann die männliche Fertilität beeinträchtigt sein, und Männer sollten sich vor der Behandlung zur Fertilitätserhaltung beraten lassen. Es ist nicht bekannt, ob die weibliche Fertilität beeinträchtigt wird.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose (1,58 mg in der 25-mg-Tablette und 4,20 mg in der 100-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Lorlatinib hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist geboten, da bei Patienten Effekte auf das zentrale Nervensystem auftreten können.

Lorviqua-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in OPA/Aluminium/PVC-Blisterpackungen mit Rückseite aus Aluminiumfolie geliefert, die jeweils 10 Tabletten enthalten: Packungen mit 90 Tabletten (9 Blisterpackungen) für die 25-mg-Stärke und 30 Tabletten (3 Blisterpackungen) für die 100-mg-Stärke; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung: Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Lorlatinib ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.