Lorlatinib

Lorlatinib is een selectieve, ATP-competitieve remmer van de tyrosinekinasen anaplastisch-lymfoomkinase (ALK) en c-ros-oncogen 1 (ROS1). Bij ALK-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) stimuleert een herschikt ALK-gen, bijvoorbeeld de EML4-ALK-fusie, de groei van de tumor. Lorlatinib is actief tegen de niet-gemuteerde kinase en tegen klinisch relevante ALK-mutaties, waaronder sommige die resistentie tegen eerdere ALK-remmers veroorzaken.

Werkingsmechanisme

• ALK- en ROS1-remming: lorlatinib blokkeert de katalytische activiteit van ALK en ROS1 in enzymatische en celgebaseerde assays en werkt in vitro ook op verschillende andere tyrosinekinasen. De antitumoractiviteit in diermodellen was dosisafhankelijk en correleerde met remming van de ALK-fosforylering.
• Resistentiemutaties: bij muizen met tumorxenotransplantaten die EML4-ALK-variant 1 tot expressie brachten, was lorlatinib duidelijk actief tegen de ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib veroorzaken.
• Doordringing in de hersenen: lorlatinib passeert de bloed-hersenbarrière en was actief bij muizen met orthotope EML4-ALK- of EML4-ALK-L1196M-hersentumorimplantaten.
• Hartgeleiding: verlenging van het PR-interval is concentratieafhankelijk. Bij 295 patiënten die dagelijks 100 mg kregen, bedroeg de maximale gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde 16,4 ms (bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval 19,4 ms); van 284 patiënten met een PR-interval van minder dan 200 ms bij aanvang bereikte 14% 200 ms of meer, en een atrioventriculair blok trad op bij 1,0%. In een cross-overstudie bij gezonde vrijwilligers werd geen toename van het gemiddelde QTc-interval gezien.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; de mediane tijd tot de piekconcentratie was 1,2 uur na een enkelvoudige dosis van 100 mg en 2,0 uur bij herhaalde eenmaaldaagse toediening. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 81% in vergelijking met intraveneuze toediening. Een vetrijke, calorierijke maaltijd verhoogde de blootstelling slechts met 5%, dus lorlatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bij 100 mg eenmaal daags was de geometrisch gemiddelde piekconcentratie 577 ng/ml en de AUC over 24 uur 5.650 ng·h/ml.
• Distributie: ongeveer 66% is in vitro gebonden aan humane plasma-eiwitten, met matige binding aan albumine en α1-zuur glycoproteïne.
• Metabolisme: oxidatie en glucuronidering, hoofdzakelijk door CYP3A4 en UGT1A4, met kleinere bijdragen van CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 en UGT1A3. De belangrijkste plasmametaboliet, een farmacologisch inactief benzoëzuurderivaat, is goed voor 21% van de circulerende radioactiviteit. Lorlatinib induceert zijn eigen metabolisme (auto-inductie), waardoor de blootstelling bij steady state lager is dan op basis van gegevens na een enkelvoudige dosis wordt voorspeld; het werkt ook als inductor via de humane PXR- en CAR-receptoren.
• Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd na een enkelvoudige dosis van 100 mg is 23,6 uur en de effectieve halfwaardetijd bij steady state na auto-inductie ongeveer 14,8 uur. De orale klaring is ongeveer 17,7 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd 47,7% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine (minder dan 1% als onveranderd lorlatinib) en 40,9% in de feces (9,1% als onveranderd lorlatinib).
• Speciale populaties: leeftijd, geslacht, ras, lichaamsgewicht en CYP3A5- of CYP2C19-fenotype hebben geen klinisch relevant effect. Lichte leverfunctiestoornis veranderde de blootstelling niet betekenisvol; de AUC van lorlatinib nam met 15% toe bij matige en met 82% bij ernstige leverfunctiestoornis. Bij ernstige nierfunctiestoornis (eGFR minder dan 30 ml/min) nam de AUC met 41% toe.

Lorlatinib is geïndiceerd als monotherapie voor volwassenen met anaplastisch-lymfoomkinase(ALK)-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC):

• Eerstelijns: patiënten die niet eerder met een ALK-remmer zijn behandeld.
• Na een eerdere ALK-remmer: patiënten bij wie de ziekte is geprogredieerd na alectinib of ceritinib als eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI), of na crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.

• Overgevoeligheid voor lorlatinib of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/5-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid).

De vaakst gemelde bijwerkingen bij 547 volwassenen die eenmaal daags 100 mg kregen (drie onderzoeken) waren hypercholesterolemie (79,0%), hypertriglyceridemie (67,5%), oedeem (55,4%), perifere neuropathie (44,2%), vermoeidheid (30,7%), gewichtstoename (29,8%), artralgie (27,8%), cognitieve effecten (27,4%), diarree (22,7%) en effecten op de stemming (21,4%). Ernstige bijwerkingen traden op bij 9,1% van de patiënten, meestal cognitieve effecten en pneumonitis. Dosisverlagingen wegens bijwerkingen waren nodig bij 20,1% (voornamelijk wegens oedeem, cognitieve effecten en perifere neuropathie), en 4,0% stopte definitief (voornamelijk wegens cognitieve effecten, perifere neuropathie, pneumonitis en psychotische effecten).

Zeer vaak (≥1/10): anemie; hypercholesterolemie; hypertriglyceridemie; effecten op de stemming; cognitieve effecten; perifere neuropathie; hoofdpijn; visusstoornis; hypertensie; diarree, misselijkheid en constipatie; verhoogde ALAT en ASAT; huiduitslag; artralgie en myalgie; oedeem; vermoeidheid; gewichtstoename; verhoogde lipase en amylase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hyperglykemie; psychotische effecten; veranderingen in de mentale status; effecten op de spraak; pneumonitis; proteïnurie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): verlenging van het PR-interval op het elektrocardiogram.

De SmPC groepeert verwante termen onder één reactie. Cognitieve effecten omvatten geheugenstoornis, aandachtsstoornis en verwardheid; effecten op de stemming omvatten prikkelbaarheid, angst, depressie, affectlabiliteit en stemmingswisselingen; psychotische effecten omvatten hallucinaties; perifere neuropathie omvat paresthesie, hypo-esthesie en loopstoornis; oedeem omvat perifeer oedeem en zwelling; visusstoornis omvat diplopie, fotofobie en wazig zien.

Gebeurtenissen van graad 3–4 waren meestal hypercholesterolemie (19,2%), hypertriglyceridemie (20,3%), gewichtstoename (11%), verhoogde lipase (6,8%) en hypertensie (6,0%). Andere belangrijke reacties zijn effecten op het centrale zenuwstelsel, atrioventriculair blok, een risico op pancreatitis, en interstitiële longziekte of pneumonitis (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Lorlatinib wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en UGT1A4. Het is ook een matige inductor van CYP3A en P-glycoproteïne en kan daardoor de spiegels van andere geneesmiddelen verlagen.

• Sterke CYP3A4/5-inductoren (rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, sint-janskruid): gecontra-indiceerd. Bij gezonde vrijwilligers verlaagde rifampicine de blootstelling aan lorlatinib (AUCinf) met 85% en de piekconcentratie met 76%, en verhoogde het ASAT en ALAT.
• Matige CYP3A4/5-inductoren: modafinil veranderde bij gezonde vrijwilligers de lorlatinibspiegels of de leverwaarden niet betekenisvol.
• Sterke CYP3A4/5-remmers (boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomycine, voriconazol, ritonavir en met ritonavir geboosterde combinaties): itraconazol verhoogde de blootstelling aan lorlatinib met 42% en de piekconcentratie met 24%. Een alternatief met een lager remmend vermogen moet worden overwogen; als een sterke remmer moet worden gebruikt, wordt lorlatinib verlaagd tot 75 mg eenmaal daags.
• Grapefruit: grapefruitproducten kunnen de lorlatinibspiegels verhogen en moeten worden vermeden.
• CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische breedte: lorlatinib verlaagde de blootstelling aan een gevoelig CYP3A-probesubstraat met 61% (AUC) en 50% (piek). Combinaties met alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, hormonale anticonceptiva, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus moeten worden vermeden.
• Hormonale anticonceptiva: hun spiegels kunnen zo ver dalen dat ze niet meer werkzaam zijn, dus een niet-hormonale methode is nodig (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• P-glycoproteïnesubstraten: lorlatinib verlaagde de blootstelling aan fexofenadine met 67% (AUC), dus bij P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatranetexilaat, is voorzichtigheid geboden.
• Zwakkere effecten: lorlatinib is een zwakke inductor van CYP2B6, CYP2C9 en UGT-enzymen. Voor geneesmiddelen die hoofdzakelijk via deze routes worden geklaard, is geen dosisaanpassing nodig, maar CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld coumarine-anticoagulantia) en UGT-substraten met een smalle therapeutische breedte moeten worden gemonitord.
• Transporters: lorlatinib kan in vitro BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3 remmen, dus hun substraten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt.
• Voedsel: lorlatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Grapefruit en sint-janskruid moeten worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-positieve NSCLC moet eerst worden bevestigd door een laboratorium met bewezen ervaring met de gebruikte technologie, omdat ALK-positieve patiënten de enigen zijn bij wie voordeel is aangetoond. De tabletten worden elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in zijn geheel doorgeslikt, met of zonder voedsel. Ze mogen niet worden fijngekauwd, fijngemaakt of gedeeld, en een gebroken, gebarsten of anderszins beschadigde tablet mag niet worden ingenomen.

Aanbevolen dosis

• 100 mg eenmaal daags, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlagingen en -aanpassingen

De dosis kan worden onderbroken of verlaagd op basis van veiligheid en verdraagbaarheid. De eerste verlaging is 75 mg eenmaal daags en de tweede 50 mg eenmaal daags; de behandeling wordt definitief gestaakt als 50 mg eenmaal daags niet wordt verdragen. De belangrijkste aanbevelingen in de SmPC zijn:

• Hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie: bij milde tot matige stijgingen (cholesterol tot 400 mg/dl [10,34 mmol/l], triglyceriden tot 500 mg/dl [5,7 mmol/l]) wordt een lipidenverlagende behandeling gestart of aangepast en lorlatinib in dezelfde dosis voortgezet. Bij ernstige stijgingen (cholesterol 401–500 mg/dl [10,35–12,92 mmol/l], triglyceriden 501–1.000 mg/dl [5,71–11,4 mmol/l]) wordt een lipidenverlagende behandeling gestart of opgevoerd en lorlatinib in dezelfde dosis zonder onderbreking voortgezet. Bij levensbedreigende stijgingen (cholesterol boven 500 mg/dl, triglyceriden boven 1.000 mg/dl) wordt de lipidenverlagende behandeling eveneens opgevoerd, lorlatinib onderbroken tot het niveau is gedaald tot matig of mild, en daarna in dezelfde dosis hervat; als ondanks maximale lipidenverlagende behandeling opnieuw ernstige stijgingen optreden, wordt met één dosisniveau verlaagd.
• Effecten op het centrale zenuwstelsel (psychotische effecten en veranderingen in cognitie, stemming, mentale status of spraak): graad 2 of 3: onderbreken tot graad 1 of lager, daarna hervatten op een verlaagd dosisniveau; graad 4: definitief stoppen.
• Verhoogde lipase of amylase (graad 3 of 4): onderbreken tot terug op de uitgangswaarde, daarna hervatten op een verlaagd dosisniveau.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: graad 1 of 2: onderbreken tot de symptomen terug zijn op de uitgangswaarde, corticosteroïden overwegen en hervatten op een verlaagd dosisniveau; definitief stoppen als het terugkeert of niet herstelt na 6 weken onderbreking en behandeling met steroïden. Graad 3 of 4: definitief stoppen.
• Verlenging van het PR-interval of atrioventriculair (AV-)blok: asymptomatisch AV-blok van de eerste graad: in dezelfde dosis voortzetten, comedicatie nagaan, elektrolytenstoornis corrigeren en nauwlettend controleren. Symptomatisch blok van de eerste graad: onderbreken en hervatten op een verlaagd dosisniveau wanneer de symptomen verdwenen zijn. Asymptomatisch blok van de tweede graad: onderbreken en hervatten op een verlaagd dosisniveau als een latere ECG geen blok van de tweede graad meer laat zien. Symptomatisch blok van de tweede graad: onderbreken, doorverwijzen voor cardiale observatie en een pacemaker overwegen als het aanhoudt; hervatten op een verlaagd dosisniveau als de symptomen en het blok van de tweede graad verdwijnen of terugkeren naar een asymptomatisch AV-blok van de eerste graad. Compleet AV-blok: onderbreken en doorverwijzen voor cardiale observatie; een pacemaker kan nodig zijn. Als een pacemaker wordt geplaatst, wordt in de volledige dosis hervat; zo niet, dan wordt pas op een verlaagd dosisniveau hervat wanneer de symptomen verdwenen zijn en het PR-interval korter is dan 200 ms.
• Hypertensie: graad 3: onderbreken tot graad 1 of lager (systolisch onder 140 mmHg en diastolisch onder 90 mmHg) en in dezelfde dosis hervatten; bij terugkeer hervatten in een verlaagde dosis; definitief stoppen als met optimale medische behandeling geen adequate controle kan worden bereikt. Graad 4: onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten in een verlaagde dosis of definitief stoppen; definitief stoppen als graad 4 terugkeert.
• Hyperglykemie (graad 3, of graad 4 met aanhoudende glucose boven 250 mg/dl ondanks optimale behandeling): onderbreken tot adequaat onder controle, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; definitief stoppen als met optimale medische behandeling geen controle kan worden bereikt.
• Overige bijwerkingen: graad 1 of 2: geen verandering of een verlaging met één niveau overwegen zoals klinisch geïndiceerd; graad 3 of hoger: onderbreken tot de symptomen graad 2 of lager zijn of terug op de uitgangswaarde, daarna hervatten op een verlaagd dosisniveau.

Met sterke CYP3A4/5-remmers

Als een sterke CYP3A4/5-remmer of grapefruitsapproducten niet kunnen worden vermeden, wordt de startdosis van 100 mg eenmaal daags verlaagd tot 75 mg eenmaal daags. Wanneer de remmer wordt gestaakt, wordt lorlatinib hervat in de vorige dosis na een uitwasperiode van 3 tot 5 halfwaardetijden van de remmer.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): omdat de gegevens beperkt zijn, kan geen doseringsadvies worden gegeven.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een normale nierfunctie of een lichte tot matige stoornis (eGFR 30 ml/min of hoger). Bij een ernstige stoornis (eGFR minder dan 30 ml/min) wordt een verlaagde startdosis aanbevolen, bijvoorbeeld 75 mg eenmaal daags. Er is geen informatie voor patiënten die dialyse ondergaan.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis. Bij een ernstige stoornis (Child-Pugh C) wordt de startdosis verlaagd van 100 mg naar 50 mg eenmaal daags.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste dosis

Neem de gemiste dosis in zodra dit wordt opgemerkt, tenzij de volgende dosis binnen minder dan 4 uur moet worden ingenomen; in dat geval wordt de gemiste dosis overgeslagen. Neem nooit twee doses tegelijk om een gemiste dosis in te halen.

Hyperlipidemie

Lorlatinib verhoogt het serumcholesterol en de serumtriglyceriden. De mediane tijd tot een ernstige stijging was 201 dagen (bereik 29–729) voor cholesterol en 127 dagen (bereik 15–1.367) voor triglyceriden. Beide worden gemeten vóór de start, 2, 4 en 8 weken na de start en daarna regelmatig. Lipidenverlagende geneesmiddelen worden zo nodig gestart of verhoogd.

Effecten op het centrale zenuwstelsel

Er zijn psychotische effecten en veranderingen in cognitieve functie, stemming, mentale status of spraak waargenomen. Dosisaanpassing of stopzetting kan nodig zijn.

Atrioventriculair blok

De onderzochte populatie sloot patiënten uit met een AV-blok van de tweede of derde graad (tenzij gepaced) of met een AV-blok met een PR-interval boven 220 ms. Verlenging van het PR-interval en AV-blok zijn gemeld. Vóór de start en daarna maandelijks wordt een ECG opgenomen, vooral bij patiënten met aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante hartgebeurtenissen.

Daling van de linkerventrikelejectiefractie

Dalingen van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) zijn gemeld, maar een oorzakelijk verband met lorlatinib kon niet worden vastgesteld. Cardiale monitoring, waaronder beoordeling van de LVEF bij aanvang en tijdens de behandeling, moet worden overwogen bij patiënten met cardiale risicofactoren of aandoeningen die de LVEF kunnen beïnvloeden, en bij patiënten die relevante cardiale tekenen of symptomen ontwikkelen.

Verhoging van lipase en amylase

Verhogingen van lipase en amylase zijn opgetreden; de mediane tijd tot het optreden was 169 dagen (bereik 1–1.755) voor lipase en 158 dagen (bereik 1–1.932) voor amylase. Vanwege de gelijktijdige hypertriglyceridemie en een mogelijk intrinsiek mechanisme moet het risico op pancreatitis worden overwogen. Lipase en amylase worden vóór de behandeling en daarna regelmatig gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Ernstige of levensbedreigende longreacties die passen bij ILD of pneumonitis zijn opgetreden. Iedereen met toenemende kortademigheid, hoest of koorts moet onmiddellijk worden onderzocht, en lorlatinib wordt naargelang de ernst onderbroken of definitief gestaakt.

Hypertensie en hyperglykemie

De bloeddruk moet vóór de start onder controle zijn en na 2 weken en daarna ten minste maandelijks worden gecontroleerd. Het nuchtere serumglucose wordt vóór de start beoordeeld en periodiek gemonitord volgens nationale richtlijnen. In beide gevallen wordt lorlatinib naargelang de ernst onderbroken, verlaagd of definitief gestaakt.

Geneesmiddelen met interacties

Sterke CYP3A4/5-inductoren zijn gecontra-indiceerd: met rifampicine hadden gezonde vrijwilligers verhoogde ALAT en ASAT. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die afhankelijk zijn van CYP3A4/5, waaronder hormonale anticonceptiva, moeten worden vermeden omdat lorlatinib hun concentraties kan verlagen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen die zwanger kunnen worden: zij moeten voorkomen dat ze zwanger worden. Tijdens de behandeling is een zeer effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode vereist, omdat lorlatinib hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken. Als een hormonale methode onvermijdelijk is, moet ook een condoom worden gebruikt. Effectieve anticonceptie wordt voortgezet gedurende ten minste 35 dagen na de laatste dosis.
• Mannen: zij met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 14 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken, waaronder een condoom; zij met zwangere partners moeten condooms gebruiken.
• Zwangerschap: dierstudies toonden embryofoetale toxiciteit en er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Lorlatinib kan schade aan de foetus veroorzaken en wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of lorlatinib en zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Lorlatinib mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding, die tijdens de behandeling en gedurende 7 dagen na de laatste dosis wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: op basis van niet-klinische bevindingen kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderd zijn, en mannen dienen vóór de behandeling advies in te winnen over het behoud van vruchtbaarheid. Het is niet bekend of de vrouwelijke vruchtbaarheid wordt beïnvloed.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose (1,58 mg in de tablet van 25 mg en 4,20 mg in de tablet van 100 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit middel niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij is.

Effect op het rijden

Lorlatinib heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden omdat patiënten effecten op het centrale zenuwstelsel kunnen ervaren.

Lorviqua-tabletten vereisen geen bijzondere bewaarcondities. Ze worden geleverd in OPA/aluminium/PVC-blisters met een achterzijde van aluminiumfolie, elk met 10 tabletten: verpakkingen van 90 tabletten (9 blisters) voor de sterkte van 25 mg en 30 tabletten (3 blisters) voor de sterkte van 100 mg; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Lorlatinib is een tablet die thuis wordt ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.