Лорлатиніб

Лорлатиніб — селективний АТФ-конкурентний інгібітор тирозинкіназ: кінази анапластичної лімфоми (ALK) та онкогена c-ros 1 (ROS1). При ALK-позитивному недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) ріст пухлини зумовлений перебудованим геном ALK, наприклад злиттям EML4-ALK. Лорлатиніб активний щодо немутованої кінази та клінічно значущих мутацій ALK, зокрема деяких, які спричиняють резистентність до попередніх інгібіторів ALK.

Механізм дії

• Інгібування ALK і ROS1: лорлатиніб блокує каталітичну активність ALK і ROS1 у ферментних і клітинних тестах, а in vitro також діє на низку інших тирозинкіназ. Його протипухлинна активність на тваринних моделях була дозозалежною та корелювала з інгібуванням фосфорилювання ALK.
• Мутації резистентності: у мишей із ксенотрансплантатами пухлин, що експресують EML4-ALK варіант 1, лорлатиніб виявляв виражену активність щодо мутацій ALK L1196M, G1269A, G1202R та I1171T. Відомо, що G1202R та I1171T спричиняють резистентність до алектинібу, бригатинібу, церитинібу та кризотинібу.
• Проникнення в головний мозок: лорлатиніб проникає через гематоенцефалічний бар’єр і був активним у мишей з ортотопічними імплантатами пухлин головного мозку EML4-ALK або EML4-ALK L1196M.
• Серцева провідність: подовження інтервалу PR залежить від концентрації. У 295 пацієнтів, які отримували 100 мг на добу, максимальна середня зміна порівняно з вихідним рівнем становила 16,4 мс (верхня межа 90 % довірчого інтервалу 19,4 мс); серед 284 пацієнтів із вихідним інтервалом PR менше 200 мс у 14 % він досяг 200 мс або більше, а атріовентрикулярна блокада виникла в 1,0 %. У перехресному дослідженні за участю здорових добровольців збільшення середнього інтервалу QTc не спостерігалося.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; медіана часу до досягнення піка становила 1,2 години після одноразової дози 100 мг і 2,0 години при багаторазовому прийомі один раз на добу. Абсолютна біодоступність становить близько 81 % порівняно з внутрішньовенним введенням. Їжа з високим вмістом жирів і калорій підвищила експозицію лише на 5 %, тому лорлатиніб можна приймати незалежно від прийому їжі. При дозі 100 мг один раз на добу середнє геометричне значення пікової концентрації становило 577 нг/мл, а AUC за 24 години — 5 650 нг·год/мл.
• Розподіл: in vitro близько 66 % зв’язується з білками плазми людини; зв’язування з альбуміном та α1-кислим глікопротеїном помірне.
• Метаболізм: окиснення та глюкуронідація, переважно за участю CYP3A4 та UGT1A4, з меншим внеском CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 та UGT1A3. Основний метаболіт у плазмі — фармакологічно неактивна похідна бензойної кислоти — становить 21 % циркулюючої радіоактивності. Лорлатиніб індукує власний метаболізм (автоіндукція), тому експозиція в рівноважному стані нижча, ніж передбачають дані одноразової дози; він також діє як індуктор через рецептори людини PXR та CAR.
• Виведення: період напіввиведення з плазми після одноразової дози 100 мг становить 23,6 години, а ефективний період напіввиведення в рівноважному стані після автоіндукції — близько 14,8 години. Пероральний кліренс становить близько 17,7 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози 47,7 % радіоактивності виявлено в сечі (менше 1 % у вигляді незміненого лорлатинібу) та 40,9 % — у калі (9,1 % у вигляді незміненого лорлатинібу).
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать, раса, маса тіла, а також фенотип CYP3A5 або CYP2C19 не мають клінічно значущого впливу. Легка печінкова недостатність суттєво не змінила експозицію; AUC лорлатинібу зросла на 15 % при помірній і на 82 % при тяжкій печінковій недостатності. При тяжкій нирковій недостатності (рШКФ менше 30 мл/хв) AUC зросла на 41 %.

Лорлатиніб показаний як монотерапія дорослим із поширеним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ), позитивним щодо кінази анапластичної лімфоми (ALK):

• Перша лінія: пацієнти, які раніше не отримували інгібітор ALK.
• Після попереднього інгібітора ALK: пацієнти, у яких захворювання прогресувало після терапії алектинібом або церитинібом як першим інгібітором тирозинкінази (ІТК) ALK, або після кризотинібу та принаймні одного іншого ІТК ALK.

• Гіперчутливість до лорлатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4/5 (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, ензалутаміду, мітотану, фенітоїну та звіробою).

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції у 547 дорослих, які отримували 100 мг один раз на добу (три дослідження): гіперхолестеринемія (79,0 %), гіпертригліцеридемія (67,5 %), набряки (55,4 %), периферична нейропатія (44,2 %), втома (30,7 %), збільшення маси тіла (29,8 %), артралгія (27,8 %), когнітивні порушення (27,4 %), діарея (22,7 %) та порушення настрою (21,4 %). Серйозні побічні реакції виникли у 9,1 % пацієнтів, найчастіше когнітивні порушення та пневмоніт. Зниження дози через побічні реакції знадобилося 20,1 % пацієнтів (переважно через набряки, когнітивні порушення та периферичну нейропатію), а 4,0 % остаточно припинили лікування (переважно через когнітивні порушення, периферичну нейропатію, пневмоніт та психотичні порушення).

Дуже часті (≥1/10): анемія; гіперхолестеринемія; гіпертригліцеридемія; порушення настрою; когнітивні порушення; периферична нейропатія; головний біль; порушення зору; артеріальна гіпертензія; діарея, нудота та запор; підвищення АЛТ і АСТ; висип; артралгія та міалгія; набряки; втома; збільшення маси тіла; підвищення ліпази й амілази.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперглікемія; психотичні порушення; зміни психічного стану; порушення мовлення; пневмоніт; протеїнурія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): подовження інтервалу PR на електрокардіограмі.

У SmPC споріднені терміни об’єднано під однією реакцією. Когнітивні порушення включають погіршення пам’яті, порушення уваги та сплутаність свідомості; порушення настрою включають дратівливість, тривожність, депресію, лабільність афекту та перепади настрою; психотичні порушення включають галюцинації; периферична нейропатія включає парестезію, гіпестезію та порушення ходи; набряки включають периферичні набряки та припухлість; порушення зору включає диплопію, світлобоязнь та нечіткість зору.

Події ступеня 3–4 найчастіше становили гіперхолестеринемія (19,2 %), гіпертригліцеридемія (20,3 %), збільшення маси тіла (11 %), підвищення ліпази (6,8 %) та артеріальна гіпертензія (6,0 %). До інших важливих реакцій належать ефекти з боку центральної нервової системи, атріовентрикулярна блокада, ризик панкреатиту, а також інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт (див. Особливі застереження).

Лорлатиніб метаболізується переважно CYP3A4 та UGT1A4. Він також є помірним індуктором CYP3A і P-глікопротеїну, тому може знижувати концентрації інших лікарських засобів.

• Сильні індуктори CYP3A4/5 (рифампіцин, карбамазепін, ензалутамід, мітотан, фенітоїн, звіробій): протипоказані. У здорових добровольців рифампіцин знижував експозицію лорлатинібу (AUCinf) на 85 %, а пікову концентрацію — на 76 %, і підвищував АСТ та АЛТ.
• Помірні індуктори CYP3A4/5: у здорових добровольців модафініл суттєво не змінював рівні лорлатинібу та печінкові показники.
• Сильні інгібітори CYP3A4/5 (боцепревір, кобіцистат, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, тролеандоміцин, вориконазол, ритонавір та комбінації з бустуванням ритонавіром): ітраконазол підвищував експозицію лорлатинібу на 42 %, а пікову концентрацію — на 24 %. Слід розглянути альтернативу з меншим інгібуючим потенціалом; якщо необхідно застосовувати сильний інгібітор, дозу лорлатинібу знижують до 75 мг один раз на добу.
• Грейпфрут: продукти з грейпфрута можуть підвищувати рівні лорлатинібу, їх слід уникати.
• Субстрати CYP3A4/5 із вузьким терапевтичним індексом: лорлатиніб знижував експозицію чутливого субстрату-маркера CYP3A на 61 % (AUC) та на 50 % (пікова концентрація). Слід уникати комбінацій з альфентанілом, циклоспорином, дигідроерготаміном, ерготаміном, фентанілом, гормональними контрацептивами, пімозидом, хінідином, сиролімусом і такролімусом.
• Гормональні контрацептиви: їхні рівні можуть знизитися настільки, що вони стануть неефективними, тому потрібен негормональний метод (див. Особливі застереження).
• Субстрати P-глікопротеїну: лорлатиніб знижував експозицію фексофенадину на 67 % (AUC), тому субстрати P-gp із вузьким терапевтичним індексом, такі як дигоксин і дабігатрану етексилат, потребують обережності.
• Слабші ефекти: лорлатиніб є слабким індуктором CYP2B6, CYP2C9 та ферментів UGT. Для лікарських засобів, які виводяться переважно цими шляхами, зміна дози не потрібна, але субстрати CYP2C9 із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, кумаринові антикоагулянти) та субстрати UGT із вузьким терапевтичним індексом слід контролювати.
• Транспортери: лорлатиніб in vitro може інгібувати BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 та OAT3, тому їхні субстрати слід застосовувати з обережністю.
• Їжа: лорлатиніб можна приймати незалежно від прийому їжі. Грейпфрута та звіробою слід уникати.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Спочатку необхідно підтвердити ALK-позитивний НДРЛ у лабораторії з доведеним досвідом роботи з використовуваною технологією, оскільки користь показано лише в ALK-позитивних пацієнтів. Таблетки ковтають цілими приблизно в один і той самий час щодня, незалежно від прийому їжі. Їх не можна розжовувати, подрібнювати чи ділити, а зламану, тріснуту або іншим чином пошкоджену таблетку приймати не можна.

Рекомендована доза

• 100 мг один раз на добу, лікування продовжують до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.

Зниження та зміна дози

Прийом можна переривати, а дозу знижувати залежно від безпеки та переносимості. Перше зниження — до 75 мг один раз на добу, друге — до 50 мг один раз на добу; лікування остаточно припиняють, якщо 50 мг один раз на добу не переносяться. Основні рекомендації SmPC:

• Гіперхолестеринемія або гіпертригліцеридемія: при легкому або помірному підвищенні (холестерин до 400 мг/дл [10,34 ммоль/л], тригліцериди до 500 мг/дл [5,7 ммоль/л]) починають або коригують гіполіпідемічну терапію та продовжують лорлатиніб у попередній дозі. При вираженому підвищенні (холестерин 401–500 мг/дл [10,35–12,92 ммоль/л], тригліцериди 501–1 000 мг/дл [5,71–11,4 ммоль/л]) починають або посилюють гіполіпідемічну терапію та продовжують лорлатиніб у попередній дозі без перерви. При життєзагрозливому підвищенні (холестерин понад 500 мг/дл, тригліцериди понад 1 000 мг/дл) також посилюють гіполіпідемічну терапію, призупиняють лорлатиніб до зниження рівня до помірного або легкого, потім відновлюють у попередній дозі; якщо виражене підвищення повторюється незважаючи на максимальну гіполіпідемічну терапію, дозу знижують на один рівень.
• Ефекти з боку центральної нервової системи (психотичні порушення та зміни когнітивних функцій, настрою, психічного стану або мовлення): ступінь 2 або 3 — призупинити до ступеня 1 або нижче, потім відновити у дозі, зниженій на один рівень; ступінь 4 — остаточно припинити.
• Підвищення ліпази або амілази (ступінь 3 або 4): призупинити до повернення до вихідного рівня, потім відновити у дозі, зниженій на один рівень.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: ступінь 1 або 2 — призупинити до повернення симптомів до вихідного рівня, розглянути призначення кортикостероїдів і відновити у дозі, зниженій на один рівень; остаточно припинити, якщо воно рецидивує або не минає через 6 тижнів призупинення та лікування стероїдами. Ступінь 3 або 4 — остаточно припинити.
• Подовження інтервалу PR або атріовентрикулярна (АВ) блокада: безсимптомна АВ-блокада першого ступеня — продовжувати у попередній дозі, переглянути супутні препарати, скоригувати електролітні порушення та ретельно спостерігати. Симптомна блокада першого ступеня — призупинити та відновити у дозі, зниженій на один рівень, після зникнення симптомів. Безсимптомна блокада другого ступеня — призупинити та відновити у дозі, зниженій на один рівень, якщо на подальшій ЕКГ блокада другого ступеня більше не виявляється. Симптомна блокада другого ступеня — призупинити, направити для кардіологічного спостереження та розглянути встановлення кардіостимулятора, якщо вона зберігається; відновити у дозі, зниженій на один рівень, якщо симптоми та блокада другого ступеня зникли або перейшли в безсимптомну АВ-блокаду першого ступеня. Повна АВ-блокада — призупинити та направити для кардіологічного спостереження; може знадобитися кардіостимулятор. Якщо кардіостимулятор встановлено, відновити в повній дозі; якщо ні — відновити у дозі, зниженій на один рівень, лише після зникнення симптомів і за інтервалу PR менше 200 мс.
• Артеріальна гіпертензія: ступінь 3 — призупинити до ступеня 1 або нижче (систолічний тиск нижче 140 мм рт. ст. і діастолічний нижче 90 мм рт. ст.) та відновити у попередній дозі; у разі повторення — відновити у зниженій дозі; остаточно припинити, якщо адекватного контролю не вдається досягти за оптимальної медикаментозної терапії. Ступінь 4 — призупинити до ступеня 1 або нижче та відновити у зниженій дозі або остаточно припинити; остаточно припинити у разі повторення ступеня 4.
• Гіперглікемія (ступінь 3 або ступінь 4 зі стійким рівнем глюкози вище 250 мг/дл попри оптимальну терапію): призупинити до досягнення адекватного контролю, потім відновити у наступній нижчій дозі; остаточно припинити, якщо контролю не вдається досягти за оптимальної медикаментозної терапії.
• Інші побічні реакції: ступінь 1 або 2 — розглянути відсутність змін або зниження на один рівень за клінічними показаннями; ступінь 3 або вище — призупинити до зменшення симптомів до ступеня 2 або нижче чи до вихідного рівня, потім відновити у дозі, зниженій на один рівень.

З сильними інгібіторами CYP3A4/5

Якщо неможливо уникнути застосування сильного інгібітора CYP3A4/5 або продуктів з грейпфрутовим соком, початкову дозу 100 мг один раз на добу знижують до 75 мг один раз на добу. Після скасування інгібітора лорлатиніб відновлюють у попередній дозі після періоду вимивання тривалістю від 3 до 5 періодів напіввиведення інгібітора.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): оскільки дані обмежені, надати рекомендації щодо дози неможливо.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при нормальній функції нирок або легкій чи помірній недостатності (рШКФ 30 мл/хв або вище). При тяжкій недостатності (рШКФ менше 30 мл/хв) рекомендується знижена початкова доза, наприклад 75 мг один раз на добу. Даних щодо пацієнтів, які перебувають на діалізі, немає.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності. При тяжкій недостатності (клас C за шкалою Чайлд–П’ю) початкову дозу знижують зі 100 мг до 50 мг один раз на добу.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлені.

Пропущена доза

Пропущену дозу приймають, щойно про неї згадали, якщо тільки до наступної дози не лишається менше 4 годин; у такому разі пропущену дозу пропускають. Ніколи не приймайте дві дози одночасно, щоб компенсувати пропущену дозу.

Гіперліпідемія

Лорлатиніб підвищує рівень холестерину та тригліцеридів у сироватці. Медіана часу до вираженого підвищення становила 201 день (діапазон 29–729) для холестерину та 127 днів (діапазон 15–1 367) для тригліцеридів. Обидва показники визначають перед початком лікування, через 2, 4 та 8 тижнів після початку та надалі регулярно. Гіполіпідемічні препарати призначають або збільшують їхню дозу за показаннями.

Ефекти з боку центральної нервової системи

Спостерігалися психотичні порушення та зміни когнітивної функції, настрою, психічного стану або мовлення. Може знадобитися зміна дози або припинення лікування.

Атріовентрикулярна блокада

Досліджувана популяція не включала пацієнтів з АВ-блокадою другого або третього ступеня (якщо не було встановлено кардіостимулятор) чи будь-якою АВ-блокадою за інтервалу PR понад 220 мс. Повідомлялося про подовження інтервалу PR та АВ-блокаду. ЕКГ реєструють перед початком лікування та надалі щомісяця, особливо в пацієнтів зі станами, що схиляють до клінічно значущих серцевих подій.

Зниження фракції викиду лівого шлуночка

Повідомлялося про зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), проте причинно-наслідковий зв’язок з лорлатинібом встановити не вдалося. У пацієнтів із факторами серцевого ризику або станами, що можуть впливати на ФВЛШ, а також у пацієнтів, у яких з’явилися значущі серцеві ознаки чи симптоми, слід розглянути спостереження за серцевою діяльністю, включно з оцінкою ФВЛШ на початку та під час лікування.

Підвищення ліпази та амілази

Спостерігалося підвищення ліпази та амілази; медіана часу до його виникнення становила 169 днів (діапазон 1–1 755) для ліпази та 158 днів (діапазон 1–1 932) для амілази. Через супутню гіпертригліцеридемію та можливий внутрішній механізм слід враховувати ризик панкреатиту. Ліпазу й амілазу контролюють перед лікуванням та регулярно за клінічними показаннями.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Виникали тяжкі або життєзагрозливі легеневі реакції, що відповідають ІЗЛ або пневмоніту. Будь-якого пацієнта з наростаючою задишкою, кашлем або гарячкою слід негайно обстежити, а лорлатиніб призупиняють або остаточно скасовують залежно від тяжкості.

Артеріальна гіпертензія та гіперглікемія

Артеріальний тиск слід контролювати до початку лікування та перевіряти через 2 тижні й надалі не рідше одного разу на місяць. Рівень глюкози в сироватці натще оцінюють перед початком лікування та періодично контролюють відповідно до національних рекомендацій. В обох випадках лорлатиніб призупиняють, знижують дозу або остаточно скасовують залежно від тяжкості.

Лікарські засоби, що взаємодіють

Сильні індуктори CYP3A4/5 протипоказані: на тлі рифампіцину у здорових добровольців підвищувалися АЛТ та АСТ. Лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом, що залежать від CYP3A4/5, включно з гормональними контрацептивами, слід уникати, оскільки лорлатиніб може знижувати їхні концентрації.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Жінки репродуктивного віку: їм слід уникати настання вагітності. Під час лікування необхідний високоефективний негормональний метод контрацепції, оскільки лорлатиніб може зробити гормональні контрацептиви неефективними. Якщо гормональний метод неминучий, додатково необхідно використовувати презерватив. Ефективна контрацепція триває щонайменше 35 днів після останньої дози.
• Чоловіки: ті, хто має партнерок репродуктивного віку, повинні використовувати ефективну контрацепцію, включно з презервативом, під час лікування та щонайменше 14 тижнів після останньої дози; ті, чиї партнерки вагітні, повинні використовувати презервативи.
• Вагітність: дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність, даних щодо вагітних жінок немає. Лорлатиніб може завдати шкоди плоду і не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають лорлатиніб та його метаболіти в грудне молоко, і ризик для новонароджених та немовлят не можна виключити. Лорлатиніб не слід застосовувати під час годування груддю, яке припиняють на час лікування та протягом 7 днів після останньої дози.
• Фертильність: за даними доклінічних досліджень, чоловіча фертильність може бути порушена, і чоловікам перед лікуванням слід звернутися за консультацією щодо збереження фертильності. Невідомо, чи впливає препарат на жіночу фертильність.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактозу (1,58 мг у таблетці 25 мг та 4,20 мг у таблетці 100 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією цей препарат приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Лорлатиніб чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Необхідна обережність, оскільки у пацієнтів можуть виникати ефекти з боку центральної нервової системи.

Таблетки Lorviqua не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з ОПА/алюмінію/ПВХ із задньою стороною з алюмінієвої фольги, по 10 таблеток у кожному: упаковки по 90 таблеток (9 блістерів) для дозування 25 мг та по 30 таблеток (3 блістери) для дозування 100 мг; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу. Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим призначенням лікаря: лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Лорлатиніб — таблетки, що приймаються вдома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.