Loncastuximab tesirina

O loncastuximab tesirina é um conjugado anticorpo-fármaco (CAF) dirigido contra o CD19. Combina um anticorpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, produzido em células do ovário de hamster chinês, com o SG3199, um dímero de pirrolobenzodiazepina (PBD) que atua como agente alquilante citotóxico. Os dois estão unidos por um ligante valina-alanina clivável por proteases; o SG3199 com o seu ligante designa-se tesirina (SG3249).

Mecanismo de ação

• Direcionamento ao CD19: o anticorpo liga-se ao CD19 humano, uma proteína transmembranar na superfície das células da linhagem B e na maioria das neoplasias malignas de células B. O CD19 é rapidamente internalizado e não é libertado para a circulação, o que o torna um alvo adequado para um CAF (DrugBank).
• Internalização e libertação: após a ligação, o conjugado é internalizado na célula e as proteases clivam o ligante, libertando o SG3199.
• Lesão do ADN: o SG3199 liga-se ao sulco menor do ADN e forma ligações cruzadas intercadeia altamente citotóxicas, o que conduz à morte celular.
• Exposição e resposta: no intervalo de 0,015–0,2 mg/kg, uma exposição mais elevada no ciclo 1 foi associada a maior eficácia e a mais reações adversas de grau 2 ou superior, incluindo reações cutâneas e das unhas, anomalias nos testes da função hepática e aumento da γ-glutamiltransferase.
• Eletrofisiologia cardíaca: com 0,15 mg/kg nos ciclos 1 e 2, não houve aumentos médios grandes (superiores a 20 ms) do intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorção: administrado em perfusão intravenosa; não foram estudadas outras vias. Com a dose aprovada, a Cmax média geométrica foi de 2795 ng/ml e a AUCtau de 22 082 ng·dia/ml no ciclo 2, e de 1705 ng/ml e 16 265 ng·dia/ml no estado estacionário. A Cmax no estado estacionário foi 39,0% inferior à observada após a segunda dose, e o estado estacionário é atingido ao fim de cerca de 15 semanas.
• Distribuição: média geométrica do volume de distribuição de 7,14 l. In vitro, o SG3199 é substrato da glicoproteína P, mas não da BCRP, da OATP1B1, da OATP1B3 nem da OCT1, e não inibe os transportadores testados em concentrações clinicamente relevantes.
• Metabolismo: espera-se que a parte do anticorpo seja degradada em pequenos péptidos pelas vias catabólicas normais. O SG3199 é metabolizado pelas CYP3A4/5 in vitro e não inibe as principais enzimas CYP em concentrações clinicamente relevantes.
• Eliminação: a depuração diminuiu de 0,34 l/dia após uma dose única para 0,26 l/dia no estado estacionário. A semivida média foi de 15,8 dias no ciclo 1 e de 20,5 dias no estado estacionário. As principais vias de excreção do SG3199 não foram estudadas no ser humano; os dados em ratos mostram excreção renal mínima.
• Populações especiais: não se observaram diferenças clinicamente significativas por idade (20–94 anos) ou sexo. Para o compromisso renal e hepático, ver Administração e posologia.

• LDGCB e HGBL recidivantes ou refratários: Zynlonta em monoterapia para doentes adultos com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e linfoma de células B de alto grau (HGBL) recidivantes ou refratários, após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

As frequências abaixo provêm de 215 doentes com LDGCB recidivante ou refratário que receberam Zynlonta em monoterapia a 0,15 mg/kg em dois estudos de monoterapia. As reações adversas mais frequentes foram aumento da γ-glutamiltransferase (35,8%), neutropenia (34,9%), fadiga (30,2%), anemia (28,8%), trombocitopenia (28,4%), náuseas (26,5%), edema periférico (23,3%) e erupção cutânea (20,0%). As reações graves mais frequentes (Grau 3 ou superior) foram neutropenia (24,2%), aumento da γ-glutamiltransferase (17,2%), trombocitopenia (15,8%), anemia (11,6%) e infeções (9,8%).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, neutropenia, trombocitopenia; diminuição do apetite; efusão pleural, dispneia; dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, obstipação; erupção cutânea, prurido, eritema; edema periférico, fadiga; aumento da γ-glutamiltransferase, da aspartato aminotransferase, da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia (incluindo infeção pulmonar), infeção do trato respiratório superior e inferior, sépsis; neutropenia febril; retenção de líquidos; letargia; efusão pericárdica; ascite; dermatite bolhosa, reação de fotossensibilidade, inchaço da face, erupção maculopapular, erupção prurítica, hiperpigmentação cutânea; dor no pescoço, dor nas extremidades, dor lombar, dor musculosquelética, mialgia, dor torácica musculosquelética; edema da face, astenia, inchaço periférico, inchaço, dor torácica não cardíaca.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sobrecarga de fluidos; pericardite; erupção pustular; desconforto musculosquelético, desconforto nos membros; edema generalizado, edema.

Desconhecido (identificado após a comercialização): telangiectasia, bolhas, erupção vesicular, vasculopatia colagenosa cutânea.

Reações graves a vigiar:

• Efusão e edema: Grau 3 ou superior em 5,6% dos doentes; levaram à descontinuação em 5,1%, e nenhuma foi fatal.
• Mielossupressão: neutropenia de Grau 3 ou 4 em 24,2%, trombocitopenia em 15,8% e anemia em 11,6%; neutropenia febril em 3,3%.
• Infeções: Grau 3 ou superior em 9,8%, com uma infeção fatal (infeção pulmonar) em 0,5%.
• Reações cutâneas: Grau 3 em 3,7% (reação de fotossensibilidade 1,4%), nenhuma de Grau 4 ou 5.
• Testes hepáticos: anomalias de Grau 3 ou superior em 19,5%, sobretudo aumento da γ-glutamiltransferase (17,2%), que causou atraso da dose em 17,7%, redução da dose em 3,3% e retirada do tratamento em 8,8%.

No conjunto, 47,4% dos doentes necessitaram de uma modificação ou interrupção da dose devido a reações adversas.

• Não foram realizados estudos de interação no ser humano com loncastuximab tesirina, tesirina livre, SG3199 ou metabolitos relacionados, e não se preveem interações farmacocinéticas clinicamente importantes.
• Dados in vitro: o SG3199 é metabolizado pelas CYP3A4/5 e é substrato da glicoproteína P. O RCM não dá orientações específicas sobre moduladores da CYP3A4 ou da glicoproteína P.
• A dexametasona faz parte do esquema como pré-medicação (ver Administração e posologia).

Zynlonta só pode ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e no tratamento de doentes oncológicos. Destina-se exclusivamente à via intravenosa.

Dose recomendada

• 0,15 mg/kg a cada 21 dias durante 2 ciclos, seguida de 0,075 mg/kg a cada 21 dias nos ciclos seguintes, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Pré-medicação com dexametasona

Salvo contraindicação, são administrados 4 mg de dexametasona por via oral ou intravenosa duas vezes por dia durante 3 dias, com início no dia anterior a Zynlonta, para reduzir as toxicidades relacionadas com a pirrolobenzodiazepina. Se não for iniciada no dia anterior, a dexametasona oral ou intravenosa deve começar pelo menos 2 horas antes de Zynlonta.

Preparação e perfusão

• A perfusão decorre ao longo de 30 minutos através de uma linha intravenosa, utilizando uma linha de perfusão específica com um filtro estéril, apirogénico, de baixa ligação às proteínas, em linha ou complementar (com tamanho de poros de 0,2 ou 0,22 micrómetros) e um cateter.
• O medicamento é reconstituído e diluído com técnica asséptica sob a supervisão de um profissional de saúde; ver secção 6.6 do RCM. Contém um componente citotóxico ligado covalentemente ao anticorpo, pelo que se aplicam procedimentos especiais de manuseamento e eliminação.
• O extravasamento foi associado a irritação, edema, dor e/ou danos nos tecidos, que podem ser graves, pelo que o local da perfusão deve ser vigiado quanto a infiltração subcutânea durante a perfusão.

Modificação da dose

• Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1 × 10⁹/l): suspender até a contagem regressar a 1 × 10⁹/l ou superior.
• Trombocitopenia (plaquetas inferiores a 50 000/µl): suspender até a contagem regressar a 50 000/µl ou superior.
• Edema ou efusão de Grau 2 ou superior: suspender até a toxicidade regressar a Grau 1 ou inferior.
• Outras reações adversas de Grau 3 ou superior: suspender até a toxicidade regressar a Grau 1 ou inferior.
• Se a administração for atrasada em mais de 3 semanas devido a toxicidade, as doses seguintes são reduzidas em 50%. Se a toxicidade exigir a redução da dose depois da segunda dose de 0,15 mg/kg (Ciclo 2), o Ciclo 3 é administrado a 0,075 mg/kg.
• Se a toxicidade voltar a ocorrer após duas reduções da dose, deve considerar-se a descontinuação permanente.

Dose em atraso ou omitida

Uma dose omitida é administrada logo que possível, e o plano de administração é ajustado para manter um intervalo de 21 dias entre doses.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. Zynlonta não foi estudado no compromisso renal grave (depuração da creatinina de 15 a 29 ml/min); o seu efeito no compromisso grave e na doença renal terminal, com ou sem hemodiálise, é desconhecido, e pode justificar-se uma monitorização adicional das reações adversas.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total igual ou inferior ao limite superior do normal com AST acima desse limite, ou bilirrubina total acima de 1 a 1,5 vezes o limite superior com qualquer AST). Não foi estudado no compromisso moderado ou grave (bilirrubina total acima de 1,5 vezes o limite superior com qualquer AST); recomenda-se a monitorização de reações adversas.
• Crianças e adolescentes com menos de 18 anos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

Dado que Zynlonta é um medicamento biológico, o seu nome e número de lote devem ser registados de forma clara para cada doente.

Efusão e edema

Foram notificados efusão e edema graves. Os doentes devem ser monitorizados quanto a edemas ou efusões novos ou em agravamento, e Zynlonta deve ser suspenso no Grau 2 ou superior até a toxicidade se resolver. Deve considerar-se a imagiologia de diagnóstico perante sintomas de efusão pleural ou pericárdica, como dispneia nova ou em agravamento, dor torácica ou inchaço e distensão do abdómen (ascite), e deve iniciar-se tratamento médico adequado. Se a efusão ou o edema se agravarem com aumento de peso, hipotensão grave, albumina baixa e/ou hemoconcentração (hemoglobina ou hematócrito elevados), deve considerar-se a síndrome de extravasamento capilar.

Mielossupressão

Zynlonta pode causar mielossupressão séria ou grave, incluindo neutropenia, trombocitopenia e anemia. A contagem completa de células sanguíneas deve ser verificada antes de cada dose; a citopenia pode exigir uma monitorização mais frequente, interrupção, redução da dose ou descontinuação. Deve considerar-se, se aplicável, a administração profilática de fator estimulador de colónias de granulócitos.

Infeções

Foram notificadas infeções fatais e graves, incluindo infeções oportunistas e sépsis. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infeção novos ou em agravamento, e Zynlonta deve ser suspenso perante uma infeção de Grau 3 ou 4 até à sua resolução.

Fotossensibilidade e reações cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas graves; nos estudos, foram tratadas com corticosteroides orais e tópicos e tratamento antiprurítico. Os doentes devem ser monitorizados quanto a reações cutâneas novas ou em agravamento, incluindo fotossensibilidade, e Zynlonta deve ser suspenso perante reações graves (Grau 3) até à resolução. Os doentes devem minimizar ou evitar a luz solar direta natural ou artificial, incluindo através de janelas de vidro, e proteger a pele com vestuário de proteção solar e/ou protetor solar. Deve considerar-se a consulta de um dermatologista se surgir uma reação ou erupção cutânea.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução em animais. Zynlonta pode causar danos embriofetais porque contém um composto genotóxico (SG3199) que afeta as células em divisão ativa. Não é recomendado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mulher supere o risco para o feto, nem em mulheres em idade fértil que não utilizem contraceção. Antes de iniciar o tratamento, é aconselhável um teste de gravidez.
• Contraceção: as mulheres em idade fértil devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 10 meses após a última dose. Os homens com parceiras em idade fértil devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose.
• Amamentação: não é possível excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Fertilidade: estudos em animais mostraram toxicidade testicular, pelo que o loncastuximab tesirina pode comprometer a fertilidade masculina. Os homens devem ser aconselhados a considerar a preservação e conservação de amostras de esperma antes de iniciar o tratamento.

Polissorbato

Cada frasco para injetáveis contém 0,4 mg de polissorbato 20 (0,2 mg/ml). Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Efeito na condução

Zynlonta tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, o que deve ser tido em consideração ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Sendo um medicamento refrigerado, deve ser transportado e conservado numa cadeia de frio ininterrupta. A conservação após reconstituição e diluição está descrita em Prazo de validade. O frasco para injetáveis (vidro transparente de tipo 1, 10 mg) é fornecido numa embalagem de um.

• Frasco para injetáveis fechado: 6 anos.
• Solução reconstituída: utilizar imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, o armazenamento durante a utilização é da responsabilidade do utilizador e não deve exceder 4 horas no frigorífico (2–8 °C) ou 4 horas à temperatura ambiente (20–25 °C), a menos que a reconstituição tenha decorrido em condições assépticas controladas e validadas. A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante até 4 horas em qualquer uma das condições.
• Solução diluída para perfusão: utilizar imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, o armazenamento durante a utilização não deve exceder 24 horas no frigorífico (2–8 °C) ou 8 horas à temperatura ambiente (20–25 °C), a menos que a diluição tenha decorrido em condições assépticas controladas e validadas. A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante até 24 horas à temperatura ambiente (20–25 °C).
• Não utilizar o medicamento se as condições de conservação excederem os limites.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado). Zynlonta é reconstituído, diluído e administrado em perfusão intravenosa sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento do cancro, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.