Loncastuximab Tesirin

Loncastuximab tesirin ist ein gegen CD19 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es kombiniert einen humanisierten monoklonalen IgG1-Kappa-Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird, mit SG3199, einem Pyrrolobenzodiazepin-Dimer (PBD), das als zytotoxisches alkylierendes Agens wirkt. Beide sind durch einen von Proteasen spaltbaren Valin-Alanin-Linker verbunden; SG3199 mit seinem Linker wird Tesirin (SG3249) genannt.

Wirkmechanismus

• Zielbindung an CD19: Der Antikörper bindet an humanes CD19, ein Transmembranprotein auf der Oberfläche von Zellen der B-Zell-Linie und auf den meisten B-Zell-Malignomen. CD19 wird rasch internalisiert und nicht in die Blutbahn abgegeben, was es zu einer geeigneten Zielstruktur für ADC macht (DrugBank).
• Internalisierung und Freisetzung: Nach der Bindung wird das Konjugat in die Zelle aufgenommen, und Proteasen spalten den Linker, wodurch SG3199 freigesetzt wird.
• DNA-Schädigung: SG3199 bindet an die kleine Furche der DNA und bildet stark zytotoxische Interstrang-Quervernetzungen, die zum Zelltod führen.
• Exposition und Ansprechen: Im Dosisbereich von 0,015–0,2 mg/kg war eine höhere Exposition in Zyklus 1 mit einer höheren Wirksamkeit und mit mehr Nebenwirkungen vom Grad 2 oder höher verbunden, darunter Haut- und Nagelreaktionen, Auffälligkeiten der Leberfunktionstests und erhöhte γ-Glutamyltransferase.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 0,15 mg/kg in den Zyklen 1 und 2 gab es keine großen mittleren Anstiege (mehr als 20 ms) des QTc-Intervalls.

Pharmakokinetik

• Resorption: Wird als intravenöse Infusion gegeben; andere Wege wurden nicht untersucht. Bei der zugelassenen Dosis betrug der geometrische Mittelwert der Cmax in Zyklus 2 2.795 ng/ml und der AUCtau 22.082 ng·Tag/ml, im Steady State 1.705 ng/ml und 16.265 ng·Tag/ml. Die Cmax im Steady State war um 39,0 % niedriger als nach der zweiten Dosis, und der Steady State wird nach etwa 15 Wochen erreicht.
• Verteilung: Das geometrische Mittel des Verteilungsvolumens beträgt 7,14 l. In vitro ist SG3199 ein Substrat von P-Glykoprotein, aber nicht von BCRP, OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1, und es hemmt die untersuchten Transporter bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
• Metabolismus: Der Antikörperanteil wird voraussichtlich über normale katabole Wege in kleine Peptide abgebaut. SG3199 wird in vitro durch CYP3A4/5 metabolisiert und hemmt die wichtigsten CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
• Elimination: Die Clearance sank von 0,34 l/Tag nach einer Einzeldosis auf 0,26 l/Tag im Steady State. Die mittlere Halbwertszeit betrug 15,8 Tage in Zyklus 1 und 20,5 Tage im Steady State. Die wichtigsten Ausscheidungswege von SG3199 wurden beim Menschen nicht untersucht; Daten an Ratten zeigen eine minimale renale Ausscheidung.
• Besondere Patientengruppen: Nach Alter (20–94 Jahre) oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet. Zur Nieren- und Leberfunktionsstörung siehe Verabreichung und Dosierung.

• Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL und HGBL: Zynlonta als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL) nach zwei oder mehr systemischen Behandlungslinien.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von 215 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die in zwei Monotherapie-Studien Zynlonta allein mit 0,15 mg/kg erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren erhöhte γ-Glutamyltransferase (35,8 %), Neutropenie (34,9 %), Fatigue (30,2 %), Anämie (28,8 %), Thrombozytopenie (28,4 %), Übelkeit (26,5 %), periphere Ödeme (23,3 %) und Ausschlag (20,0 %). Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Neutropenie (24,2 %), erhöhte γ-Glutamyltransferase (17,2 %), Thrombozytopenie (15,8 %), Anämie (11,6 %) und Infektionen (9,8 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie; verminderter Appetit; Pleuraerguss, Dyspnoe; Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation; Ausschlag, Pruritus, Erythem; periphere Ödeme, Fatigue; erhöhte γ-Glutamyltransferase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase und alkalische Phosphatase im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie (einschließlich Lungeninfektion), Infektion der oberen und unteren Atemwege, Sepsis; febrile Neutropenie; Flüssigkeitsretention; Lethargie; Perikarderguss; Aszites; bullöse Dermatitis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Schwellung des Gesichts, makulopapulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Hauthyperpigmentierung; Nackenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Brustschmerzen des Muskel- und Skelettsystems; Gesichtsödem, Asthenie, periphere Schwellung, Schwellung, Thoraxschmerz nicht-kardialen Ursprungs.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überwässerung; Perikarditis; pustulöser Ausschlag; muskuloskelettale Beschwerden, Gliederbeschwerden; generalisiertes Ödem, Ödem.

Nicht bekannt (nach der Markteinführung festgestellt): Teleangiektasie, Blase, blasiger Ausschlag, kutane kollagenöse Vaskulopathie.

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist:

• Erguss und Ödem: Grad 3 oder höher bei 5,6 % der Patienten; sie führten bei 5,1 % zum Abbruch der Behandlung, und keine verlief tödlich.
• Myelosuppression: Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 24,2 %, Thrombozytopenie bei 15,8 % und Anämie bei 11,6 %; febrile Neutropenie bei 3,3 %.
• Infektionen: Grad 3 oder höher bei 9,8 %, mit einer tödlichen Infektion (Lungeninfektion) bei 0,5 %.
• Hautreaktionen: Grad 3 bei 3,7 % (Lichtempfindlichkeitsreaktion 1,4 %), keine vom Grad 4 oder 5.
• Leberwerte: Auffälligkeiten vom Grad 3 oder höher bei 19,5 %, überwiegend erhöhte γ-Glutamyltransferase (17,2 %), die bei 17,7 % zu einer Dosisverzögerung, bei 3,3 % zu einer Dosisreduktion und bei 8,8 % zum Absetzen der Behandlung führte.

Insgesamt benötigten 47,4 % der Patienten wegen Nebenwirkungen eine Dosisanpassung oder -unterbrechung.

• Für Loncastuximab tesirin, freies Tesirin, SG3199 oder zugehörige Metaboliten wurden keine Wechselwirkungsstudien beim Menschen durchgeführt, und es werden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen erwartet.
• In-vitro-Daten: SG3199 wird durch CYP3A4/5 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Die Fachinformation enthält keine spezifischen Hinweise zu Modulatoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein.
• Dexamethason ist als Prämedikation Teil des Behandlungsschemas (siehe Verabreichung und Dosierung).

Zynlonta darf nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft gegeben werden, die in der Diagnose und Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Es ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Empfohlene Dosis

• 0,15 mg/kg alle 21 Tage über 2 Zyklen, gefolgt von 0,075 mg/kg alle 21 Tage in den folgenden Zyklen, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität.

Prämedikation mit Dexamethason

Sofern nicht kontraindiziert, werden 4 mg Dexamethason oral oder intravenös zweimal täglich über 3 Tage gegeben, beginnend am Tag vor Zynlonta, um die mit dem Pyrrolobenzodiazepin verbundenen Toxizitäten zu verringern. Wird am Vortag nicht begonnen, sollte orales oder intravenöses Dexamethason mindestens 2 Stunden vor Zynlonta begonnen werden.

Zubereitung und Infusion

• Die Infusion läuft über 30 Minuten über einen intravenösen Zugang, wobei ein eigenes Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-line- oder Add-on-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 oder 0,22 Mikrometer) und Katheter verwendet wird.
• Das Arzneimittel wird unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft mit aseptischer Technik rekonstituiert und verdünnt; siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation. Es enthält eine zytotoxische Komponente, die kovalent an den Antikörper gebunden ist, sodass besondere Handhabungs- und Entsorgungsverfahren gelten.
• Die Extravasation wurde mit Reizung, Schwellung, Schmerzen und/oder Gewebeschädigung in Verbindung gebracht, die schwerwiegend sein können; daher sollte die Infusionsstelle während der Infusion auf subkutane Infiltration beobachtet werden.

Dosisanpassung

• Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl unter 1 × 10⁹/l): aussetzen, bis die Zahl wieder 1 × 10⁹/l oder höher beträgt.
• Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 50.000/µl): aussetzen, bis die Zahl wieder 50.000/µl oder höher beträgt.
• Ödem oder Erguss vom Grad 2 oder höher: aussetzen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist.
• Andere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher: aussetzen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist.
• Verzögert sich die Dosierung toxizitätsbedingt um mehr als 3 Wochen, werden die folgenden Dosen um 50 % reduziert. Ist nach der zweiten Dosis von 0,15 mg/kg (Zyklus 2) wegen Toxizität eine Dosisreduktion erforderlich, wird Zyklus 3 mit 0,075 mg/kg gegeben.
• Tritt die Toxizität nach zwei Dosisreduktionen erneut auf, sollte ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden.

Verzögerte oder versäumte Dosis

Eine versäumte Dosis wird so bald wie möglich gegeben, und der Zeitplan wird so angepasst, dass ein Abstand von 21 Tagen zwischen den Dosen eingehalten wird.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung. Zynlonta wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) nicht untersucht; die Wirkung bei schwerer Funktionsstörung und bei terminaler Niereninsuffizienz, mit oder ohne Hämodialyse, ist nicht bekannt, und eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen kann gerechtfertigt sein.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Gesamtbilirubin bis zur oberen Normgrenze bei AST oberhalb davon, oder Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der oberen Normgrenze bei beliebiger AST). Bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze bei beliebiger AST) wurde es nicht untersucht; eine Überwachung auf Nebenwirkungen wird empfohlen.
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen; es liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Da Zynlonta ein biologisches Arzneimittel ist, sollten Name und Chargenbezeichnung für jeden Patienten deutlich dokumentiert werden.

Erguss und Ödem

Es wurden schwerwiegende Ergüsse und Ödeme berichtet. Die Patienten sollten auf neue oder sich verschlechternde Ödeme oder Ergüsse überwacht werden, und Zynlonta sollte bei Grad 2 oder höher ausgesetzt werden, bis die Toxizität abgeklungen ist. Bei Symptomen eines Pleura- oder Perikardergusses, wie neu auftretender oder sich verschlechternder Atemnot, Brustschmerzen oder Schwellung und Blähung des Bauches (Aszites), sollte eine bildgebende Diagnostik erwogen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden. Verschlechtern sich Erguss oder Ödem mit Gewichtszunahme, schwerer Hypotonie, niedrigem Albumin und/oder Hämokonzentration (erhöhtes Hämoglobin oder Hämatokrit), sollte ein Kapillarlecksyndrom in Betracht gezogen werden.

Myelosuppression

Zynlonta kann eine schwerwiegende oder schwere Myelosuppression verursachen, einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Vor jeder Dosis sollte ein großes Blutbild kontrolliert werden; Zytopenien können häufigere Kontrollen, eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erforderlich machen. Gegebenenfalls sollte eine prophylaktische Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor erwogen werden.

Infektionen

Es wurden tödliche und schwerwiegende Infektionen berichtet, einschließlich opportunistischer Infektionen und Sepsis. Die Patienten sollten auf neue oder sich verschlechternde Anzeichen einer Infektion überwacht werden, und Zynlonta sollte bei einer Infektion vom Grad 3 oder 4 ausgesetzt werden, bis sie abgeklungen ist.

Lichtempfindlichkeit und Hautreaktionen

Es wurden schwerwiegende Hautreaktionen berichtet; in den Studien wurden sie mit oralen und topischen Kortikosteroiden und juckreizstillender Therapie behandelt. Die Patienten sollten auf neue oder sich verschlechternde Hautreaktionen, einschließlich Lichtempfindlichkeit, überwacht werden, und Zynlonta sollte bei schweren Reaktionen (Grad 3) bis zum Abklingen ausgesetzt werden. Die Patienten sollten direktes natürliches oder künstliches Sonnenlicht, auch durch Fensterglas, minimieren oder meiden und ihre Haut durch Sonnenschutzkleidung und/oder Sonnenschutzmittel schützen. Bei einer Hautreaktion oder einem Ausschlag sollte eine dermatologische Konsultation erwogen werden.

Schwangerschaft, Kontrazeption, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Zynlonta kann embryofetale Schäden verursachen, da es eine genotoxische Verbindung (SG3199) enthält, die aktiv sich teilende Zellen beeinflusst. Es wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Frau überwiegt das Risiko für den Fötus, und nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden. Vor Beginn der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 10 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Stillzeit: Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis abgebrochen werden.
• Fertilität: Tierstudien zeigten eine testikuläre Toxizität, sodass Loncastuximab tesirin die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Männern sollte geraten werden, vor Beginn der Behandlung die Aufbewahrung und Lagerung von Spermaproben in Betracht zu ziehen.

Polysorbat

Jede Durchstechflasche enthält 0,4 mg Polysorbat 20 (0,2 mg/ml). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Zynlonta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Fatigue berichtet, was beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen ist.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Als gekühltes Produkt sollte es in einer lückenlosen Kühlkette transportiert und gelagert werden. Die Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben. Die Durchstechflasche (Typ-1-Klarglas, 10 mg) wird in einer Packung mit einer Durchstechflasche geliefert.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 6 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: sofort verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrung während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollte 4 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) oder 4 Stunden bei Raumtemperatur (20–25 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für bis zu 4 Stunden unter beiden Bedingungen nachgewiesen.
• Verdünnte Infusionslösung: sofort verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, sollte die Aufbewahrung während der Anwendung 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) oder 8 Stunden bei Raumtemperatur (20–25 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (20–25 °C) nachgewiesen.
• Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lagerungsbedingungen die Grenzwerte überschreiten.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Zulassung). Zynlonta wird rekonstituiert, verdünnt und als intravenöse Infusion unter Aufsicht einer in der Krebsbehandlung erfahrenen medizinischen Fachkraft gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.