Loncastuximab tesirine

Le loncastuximab tesirine est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre CD19. Il associe un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, au SG3199, un dimère de pyrrolobenzodiazépine (PBD) qui agit comme agent alkylant cytotoxique. Les deux sont reliés par un lieur valine-alanine clivable par des protéases ; le SG3199 avec son lieur est appelé tesirine (SG3249).

Mécanisme d’action

• Ciblage de CD19 : l’anticorps se lie au CD19 humain, une protéine transmembranaire présente à la surface des cellules de lignée B et de la plupart des hémopathies malignes à cellules B. Le CD19 est rapidement internalisé et n’est pas libéré dans la circulation, ce qui en fait une cible adaptée pour un ADC (DrugBank).
• Internalisation et libération : après la liaison, le conjugué est internalisé dans la cellule et des protéases clivent le lieur, libérant le SG3199.
• Dommages à l’ADN : le SG3199 se lie au petit sillon de l’ADN et forme des pontages interbrins hautement cytotoxiques, ce qui entraîne la mort cellulaire.
• Exposition et réponse : sur l’intervalle de 0,015–0,2 mg/kg, une exposition plus élevée au cours du cycle 1 a été associée à une efficacité plus grande et à davantage d’effets indésirables de grade 2 ou supérieur, notamment des réactions cutanées et unguéales, des anomalies des tests de la fonction hépatique et une γ-glutamyltransférase augmentée.
• Électrophysiologie cardiaque : à 0,15 mg/kg aux cycles 1 et 2, il n’y a pas eu de forte augmentation moyenne (plus de 20 ms) de l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré en perfusion intraveineuse ; les autres voies n’ont pas été étudiées. À la dose autorisée, la Cmax moyenne géométrique était de 2 795 ng/ml et l’ASCtau de 22 082 ng·jour/ml au cycle 2, et de 1 705 ng/ml et 16 265 ng·jour/ml à l’état d’équilibre. La Cmax à l’état d’équilibre était inférieure de 39,0 % à celle observée après la deuxième dose, et l’état d’équilibre est atteint après environ 15 semaines.
• Distribution : volume de distribution moyen géométrique de 7,14 l. In vitro, le SG3199 est un substrat de la glycoprotéine P mais pas de BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1, et il n’inhibe pas les transporteurs testés à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Métabolisme : la partie anticorps devrait être dégradée en petits peptides par les voies cataboliques normales. Le SG3199 est métabolisé par les CYP3A4/5 in vitro et n’inhibe pas les principales enzymes CYP à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Élimination : la clairance est passée de 0,34 l/jour après une dose unique à 0,26 l/jour à l’état d’équilibre. La demi-vie moyenne était de 15,8 jours au cycle 1 et de 20,5 jours à l’état d’équilibre. Les principales voies d’excrétion du SG3199 n’ont pas été étudiées chez l’homme ; les données chez le rat montrent une excrétion rénale minimale.
• Populations particulières : aucune différence cliniquement significative n’a été observée selon l’âge (20–94 ans) ou le sexe. Pour l’insuffisance rénale et hépatique, voir Administration et posologie.

• DLBCL et HGBL récidivants ou réfractaires : Zynlonta en monothérapie chez les patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et d’un lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) récidivants ou réfractaires, après deux lignes de traitement systémique ou plus.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Les fréquences ci-dessous proviennent de 215 patients atteints d’un DLBCL récidivant ou réfractaire ayant reçu Zynlonta seul à 0,15 mg/kg dans deux études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ont été une γ-glutamyltransférase augmentée (35,8 %), une neutropénie (34,9 %), une fatigue (30,2 %), une anémie (28,8 %), une thrombopénie (28,4 %), des nausées (26,5 %), un œdème périphérique (23,3 %) et un rash (20,0 %). Les réactions sévères les plus fréquentes (grade 3 ou supérieur) ont été une neutropénie (24,2 %), une γ-glutamyltransférase augmentée (17,2 %), une thrombopénie (15,8 %), une anémie (11,6 %) et des infections (9,8 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, neutropénie, thrombopénie ; appétit diminué ; épanchement pleural, dyspnée ; douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements, constipation ; rash, prurit, érythème ; œdème périphérique, fatigue ; γ-glutamyltransférase, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase et phosphatase alcaline sanguine augmentées.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie (y compris infection pulmonaire), infection des voies aériennes supérieures et inférieures, sepsis ; neutropénie fébrile ; rétention liquidienne ; léthargie ; épanchement péricardique ; ascite ; dermatite bulleuse, réaction de photosensibilité, gonflement du visage, rash maculopapuleux, rash prurigineux, hyperpigmentation cutanée ; cervicalgie, douleur d’une extrémité, dorsalgie, douleur musculosquelettique, myalgie, douleur thoracique musculosquelettique ; œdème de la face, asthénie, gonflement périphérique, gonflement, douleur thoracique non cardiaque.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : surcharge liquidienne ; péricardite ; rash pustuleux ; gêne musculosquelettique, gêne dans un membre ; œdème généralisé, œdème.

Fréquence indéterminée (identifiée après la commercialisation) : télangiectasie, cloques, rash vésiculeux, vasculopathie cutanée collagénique.

Réactions graves à surveiller :

• Épanchement et œdème : grade 3 ou supérieur chez 5,6 % des patients ; ils ont entraîné l’arrêt du traitement chez 5,1 %, et aucun n’a été fatal.
• Myélosuppression : neutropénie de grade 3 ou 4 chez 24,2 %, thrombopénie chez 15,8 % et anémie chez 11,6 % ; neutropénie fébrile chez 3,3 %.
• Infections : grade 3 ou supérieur chez 9,8 %, avec une infection fatale (infection pulmonaire) chez 0,5 %.
• Réactions cutanées : grade 3 chez 3,7 % (réaction de photosensibilité 1,4 %), aucune de grade 4 ou 5.
• Tests hépatiques : anomalies de grade 3 ou supérieur chez 19,5 %, surtout une γ-glutamyltransférase augmentée (17,2 %), qui a entraîné un report de la dose chez 17,7 %, une réduction de la dose chez 3,3 % et un arrêt chez 8,8 %.

Au total, 47,4 % des patients ont eu besoin d’une modification ou d’une interruption de la dose en raison d’effets indésirables.

• Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme avec le loncastuximab tesirine, la tesirine libre, le SG3199 ou les métabolites associés, et aucune interaction pharmacocinétique importante sur le plan clinique n’est attendue.
• Données in vitro : le SG3199 est métabolisé par les CYP3A4/5 et est un substrat de la glycoprotéine P. Le RCP ne donne pas de conseil précis concernant les modulateurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P.
• La dexaméthasone fait partie du schéma comme prémédication (voir Administration et posologie).

Zynlonta doit être administré uniquement sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients cancéreux. Il est réservé à la voie intraveineuse.

Dose recommandée

• 0,15 mg/kg toutes les 21 jours pendant 2 cycles, suivis de 0,075 mg/kg toutes les 21 jours pour les cycles suivants, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Prémédication par dexaméthasone

Sauf contre-indication, 4 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse deux fois par jour pendant 3 jours, en commençant la veille de Zynlonta, afin de réduire les toxicités liées à la pyrrolobenzodiazépine. Si elle n’est pas commencée la veille, la dexaméthasone orale ou intraveineuse doit débuter au moins 2 heures avant Zynlonta.

Préparation et perfusion

• La perfusion dure 30 minutes par une voie intraveineuse, avec une tubulure de perfusion dédiée équipée d’un filtre en ligne ou additionnel stérile, non pyrogène et à faible liaison aux protéines (taille des pores de 0,2 ou 0,22 micromètre) et d’un cathéter.
• Le médicament est reconstitué et dilué selon une technique aseptique sous la surveillance d’un professionnel de santé ; voir la rubrique 6.6 du RCP. Il contient un composant cytotoxique lié de façon covalente à l’anticorps, de sorte que des procédures particulières de manipulation et d’élimination s’appliquent.
• L’extravasation a été associée à une irritation, un gonflement, une douleur et/ou une lésion tissulaire, pouvant être sévères ; le site de perfusion doit donc être surveillé afin de détecter une infiltration sous-cutanée pendant la perfusion.

Modification de la dose

• Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 × 10⁹/l) : suspendre jusqu’à ce que le nombre revienne à 1 × 10⁹/l ou plus.
• Thrombopénie (plaquettes inférieures à 50 000/µl) : suspendre jusqu’à ce que le nombre revienne à 50 000/µl ou plus.
• Œdème ou épanchement de grade 2 ou supérieur : suspendre jusqu’à ce que la toxicité revienne au grade 1 ou moins.
• Autres effets indésirables de grade 3 ou supérieur : suspendre jusqu’à ce que la toxicité revienne au grade 1 ou moins.
• Si l’administration est retardée de plus de 3 semaines en raison d’une toxicité, les doses suivantes sont réduites de 50 %. Si la toxicité impose une réduction de dose après la deuxième dose de 0,15 mg/kg (cycle 2), le cycle 3 est administré à 0,075 mg/kg.
• Si la toxicité réapparaît après deux réductions de dose, un arrêt définitif doit être envisagé.

Dose retardée ou oubliée

Une dose oubliée est administrée dès que possible, et le calendrier est ajusté afin de conserver un intervalle de 21 jours entre les doses.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée. Zynlonta n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) ; son effet en cas d’insuffisance sévère et d’insuffisance rénale terminale, avec ou sans hémodialyse, est inconnu, et une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être justifiée.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale avec des ASAT au-dessus de celle-ci, ou bilirubine totale supérieure à 1 à 1,5 fois la limite supérieure quelles que soient les ASAT). Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère (bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la limite supérieure quelles que soient les ASAT) ; une surveillance des effets indésirables est recommandée.
• Enfants et adolescents de moins de 18 ans : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Traçabilité

Zynlonta étant un médicament biologique, son nom et son numéro de lot doivent être clairement enregistrés pour chaque patient.

Épanchement et œdème

Des épanchements et des œdèmes graves ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition ou l’aggravation d’œdèmes ou d’épanchements, et Zynlonta doit être suspendu en cas de grade 2 ou supérieur jusqu’à résolution de la toxicité. Une imagerie diagnostique doit être envisagée en cas de symptômes d’épanchement pleural ou péricardique, tels qu’une dyspnée nouvelle ou aggravée, une douleur thoracique, ou un gonflement et des ballonnements de l’abdomen (ascite), et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. Si l’épanchement ou l’œdème s’aggrave avec une prise de poids, une hypotension sévère, une albumine basse et/ou une hémoconcentration (hémoglobine ou hématocrite augmentés), un syndrome de fuite capillaire doit être envisagé.

Myélosuppression

Zynlonta peut provoquer une myélosuppression grave ou sévère, notamment une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. La numération formule sanguine complète doit être contrôlée avant chaque dose ; une cytopénie peut nécessiter des contrôles plus fréquents, une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt. L’administration prophylactique de facteur de croissance granulocytaire doit être envisagée, le cas échéant.

Infections

Des infections fatales et graves, y compris des infections opportunistes et des sepsis, ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes d’infection nouveaux ou qui s’aggravent, et Zynlonta doit être suspendu en cas d’infection de grade 3 ou 4 jusqu’à sa résolution.

Photosensibilité et réactions cutanées

Des réactions cutanées graves ont été rapportées ; dans les études, elles ont été traitées par des corticoïdes oraux et topiques et un traitement antiprurigineux. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des réactions cutanées nouvelles ou qui s’aggravent, y compris une photosensibilité, et Zynlonta doit être suspendu en cas de réactions sévères (grade 3) jusqu’à résolution. Les patients doivent limiter ou éviter l’exposition directe à la lumière du soleil naturelle ou artificielle, y compris à travers les vitres, et protéger leur peau avec des vêtements de protection solaire et/ou un écran solaire. Une consultation dermatologique doit être envisagée en cas de réaction cutanée ou de rash.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte et aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée. Zynlonta peut entraîner un préjudice embryo-fœtal car il contient un composé génotoxique (SG3199) qui affecte les cellules en division active. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice pour la femme l’emporte sur le risque pour le fœtus, ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Un test de grossesse est conseillé avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 mois après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.
• Allaitement : un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Fertilité : des études chez l’animal ont montré une toxicité testiculaire, de sorte que le loncastuximab tesirine pourrait altérer la fertilité masculine. Il convient de conseiller aux hommes d’envisager la conservation et le stockage d’échantillons de sperme avant le début du traitement.

Polysorbate

Chaque flacon contient 0,4 mg de polysorbate 20 (0,2 mg/ml). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Zynlonta n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée, ce dont il faut tenir compte lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. S’agissant d’un produit réfrigéré, il doit être transporté et conservé dans une chaîne du froid ininterrompue. La conservation après reconstitution et dilution est décrite sous Durée de conservation. Le flacon (verre transparent de type 1, 10 mg) est fourni en boîte d’un flacon.

• Flacon non ouvert : 6 ans.
• Solution reconstituée : à utiliser immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures au réfrigérateur (2–8 °C) ou 4 heures à température ambiante (20–25 °C), sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant jusqu’à 4 heures dans l’une ou l’autre de ces conditions.
• Solution diluée pour perfusion : à utiliser immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la conservation en cours d’utilisation ne doit pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C) ou 8 heures à température ambiante (20–25 °C), sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant jusqu’à 24 heures à température ambiante (20–25 °C).
• Ne pas utiliser le médicament si les conditions de conservation dépassent les limites.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Zynlonta est reconstitué, dilué et administré en perfusion intraveineuse sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté dans le traitement du cancer ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.