Лонкастуксимаб тезирин

Лонкастуксимаб тезирин — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), направленный на CD19. Он сочетает гуманизированное моноклональное антитело IgG1 каппа, полученное в клетках яичника китайского хомячка, с SG3199 — димером пирролобензодиазепина (PBD), действующим как цитотоксический алкилирующий агент. Они соединены расщепляемым протеазами валин-аланиновым линкером; SG3199 вместе с линкером называется тезирином (SG3249).

Механизм действия

• Нацеливание на CD19: антитело связывается с человеческим CD19 — трансмембранным белком на поверхности клеток В-клеточной линии и большинства В-клеточных злокачественных опухолей. CD19 быстро интернализуется и не выделяется в кровоток, что делает его подходящей мишенью для ADC (DrugBank).
• Интернализация и высвобождение: после связывания конъюгат поглощается клеткой, а протеазы расщепляют линкер, высвобождая SG3199.
• Повреждение ДНК: SG3199 связывается с малой бороздкой ДНК и образует высокоцитотоксичные межцепочечные сшивки, что приводит к гибели клетки.
• Экспозиция и ответ: в диапазоне 0,015–0,2 мг/кг более высокая экспозиция в цикле 1 была связана с более высокой эффективностью и с большим числом нежелательных реакций степени 2 или выше, включая кожные реакции и реакции со стороны ногтей, отклонения печёночных проб и повышение гамма-глутамилтрансферазы.
• Электрофизиология сердца: при дозе 0,15 мг/кг в циклах 1 и 2 не было значительного среднего увеличения (более 20 мс) интервала QTc.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится в виде внутривенной инфузии; другие пути введения не изучались. При одобренной дозе среднее геометрическое Cmax составило 2 795 нг/мл, а AUCtau — 22 082 нг·сут/мл в цикле 2, и 1 705 нг/мл и 16 265 нг·сут/мл в равновесном состоянии. Cmax в равновесном состоянии была на 39,0 % ниже, чем после второй дозы, а равновесное состояние достигается примерно через 15 недель.
• Распределение: среднее геометрическое объёма распределения — 7,14 л. In vitro SG3199 является субстратом P-гликопротеина, но не BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1 и не ингибирует изученные транспортёры в клинически значимых концентрациях.
• Метаболизм: ожидается, что антительная часть расщепляется до небольших пептидов по обычным катаболическим путям. SG3199 метаболизируется CYP3A4/5 in vitro и не ингибирует основные ферменты CYP в клинически значимых концентрациях.
• Выведение: клиренс снизился с 0,34 л/сут после однократной дозы до 0,26 л/сут в равновесном состоянии. Средний период полувыведения составил 15,8 суток в цикле 1 и 20,5 суток в равновесном состоянии. Основные пути выведения SG3199 у человека не изучались; данные, полученные на крысах, показывают минимальное почечное выведение.
• Особые группы пациентов: клинически значимых различий по возрасту (20–94 года) или полу не выявлено. О почечной и печёночной недостаточности см. «Применение и дозировка».

• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ и HGBL: Zynlonta в монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ) и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности (HGBL) после двух или более линий системной терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Приведённые ниже частоты получены по данным 215 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, получавших Zynlonta в монотерапии в дозе 0,15 мг/кг в двух исследованиях монотерапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (35,8 %), нейтропения (34,9 %), утомляемость (30,2 %), анемия (28,8 %), тромбоцитопения (28,4 %), тошнота (26,5 %), периферические отёки (23,3 %) и сыпь (20,0 %). Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (степени 3 или выше) были нейтропения (24,2 %), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (17,2 %), тромбоцитопения (15,8 %), анемия (11,6 %) и инфекции (9,8 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, нейтропения, тромбоцитопения; снижение аппетита; плевральный выпот, одышка; боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор; сыпь, зуд, эритема; периферические отёки, утомляемость; повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония (включая инфекцию лёгких), инфекции верхних и нижних дыхательных путей, сепсис; фебрильная нейтропения; задержка жидкости; летаргия; перикардиальный выпот; асцит; буллёзный дерматит, реакция фотосенсибилизации, припухлость лица, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, гиперпигментация кожи; боль в шее, боль в конечности, боль в спине, скелетно-мышечная боль, миалгия, скелетно-мышечная боль в грудной клетке; отёк лица, астения, периферическая припухлость, припухлость, некардиальная боль в грудной клетке.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): перегрузка жидкостью; перикардит; пустулёзная сыпь; скелетно-мышечный дискомфорт, дискомфорт в конечностях; генерализованный отёк, отёк.

Частота неизвестна (выявлено после выхода препарата на рынок): телеангиэктазия, пузырь, везикулярная сыпь, кожная коллагеновая васкулопатия.

Серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание:

• Выпот и отёк: степени 3 или выше у 5,6 % пациентов; они привели к прекращению лечения у 5,1 %, и ни один случай не закончился смертью.
• Миелосупрессия: нейтропения степени 3 или 4 у 24,2 %, тромбоцитопения у 15,8 % и анемия у 11,6 %; фебрильная нейтропения у 3,3 %.
• Инфекции: степени 3 или выше у 9,8 %, со смертельной инфекцией (инфекция лёгких) у 0,5 %.
• Кожные реакции: степени 3 у 3,7 % (реакция фотосенсибилизации — 1,4 %), степени 4 или 5 не было.
• Печёночные пробы: отклонения степени 3 или выше у 19,5 %, преимущественно повышение гамма-глутамилтрансферазы (17,2 %), которое привело к задержке дозы у 17,7 %, снижению дозы у 3,3 % и отмене лечения у 8,8 %.

В целом 47,4 % пациентов потребовались изменение дозы или перерыв в лечении из-за нежелательных реакций.

• Исследования взаимодействий у человека для лонкастуксимаба тезирина, свободного тезирина, SG3199 или родственных метаболитов не проводились, и клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.
• Данные in vitro: SG3199 метаболизируется CYP3A4/5 и является субстратом P-гликопротеина. В SmPC нет конкретных рекомендаций по модуляторам CYP3A4 или P-гликопротеина.
• Дексаметазон входит в схему лечения в качестве премедикации (см. «Применение и дозировка»).

Zynlonta должен вводиться только под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт диагностики и лечения онкологических пациентов. Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Рекомендуемая доза

• 0,15 мг/кг каждые 21 день в течение 2 циклов, затем 0,075 мг/кг каждые 21 день в последующих циклах до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Премедикация дексаметазоном

Если нет противопоказаний, дексаметазон по 4 мг принимают внутрь или вводят внутривенно два раза в сутки в течение 3 дней, начиная за день до введения Zynlonta, чтобы уменьшить токсичность, связанную с пирролобензодиазепином. Если введение не начато накануне, пероральный или внутривенный дексаметазон следует начать не менее чем за 2 часа до введения Zynlonta.

Приготовление и инфузия

• Инфузия проводится в течение 30 минут через внутривенную линию с использованием отдельной инфузионной линии со стерильным, апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (встроенным в линию или дополнительным; размер пор 0,2 или 0,22 микрометра) и катетера.
• Препарат восстанавливают и разводят с соблюдением правил асептики под наблюдением медицинского работника; см. раздел 6.6 SmPC. Он содержит цитотоксический компонент, ковалентно связанный с антителом, поэтому действуют особые правила обращения и утилизации.
• Экстравазация сопровождалась раздражением, отёком, болью и/или повреждением тканей, которые могут быть тяжёлыми, поэтому во время инфузии необходимо следить за местом введения на предмет подкожной инфильтрации.

Изменение дозы

• Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л): приостановить введение до тех пор, пока число не вернётся к 1 × 10⁹/л или выше.
• Тромбоцитопения (тромбоциты менее 50 000/мкл): приостановить введение до тех пор, пока число не вернётся к 50 000/мкл или выше.
• Отёк или выпот степени 2 или выше: приостановить введение до разрешения токсичности до степени 1 или ниже.
• Другие нежелательные реакции степени 3 или выше: приостановить введение до разрешения токсичности до степени 1 или ниже.
• Если введение откладывается более чем на 3 недели из-за токсичности, последующие дозы уменьшают на 50 %. Если токсичность требует снижения дозы после второй дозы 0,15 мг/кг (цикл 2), цикл 3 проводят в дозе 0,075 мг/кг.
• Если токсичность возвращается после двух снижений дозы, следует рассмотреть окончательное прекращение лечения.

Задержка или пропуск дозы

Пропущенную дозу вводят как можно скорее, а график корректируют так, чтобы между дозами сохранялся интервал 21 день.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции при лёгкой и умеренной недостаточности не требуется. Zynlonta не изучали при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин); его действие при тяжёлой недостаточности и терминальной стадии почечной болезни, с гемодиализом или без него, неизвестно, и может быть оправдано дополнительное наблюдение за нежелательными реакциями.
• Печёночная недостаточность: коррекции при лёгкой недостаточности не требуется (общий билирубин не выше верхней границы нормы при АСТ выше неё или общий билирубин выше верхней границы нормы в 1–1,5 раза при любом уровне АСТ). При умеренной или тяжёлой недостаточности (общий билирубин более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы при любом уровне АСТ) препарат не изучали; рекомендуется наблюдение за нежелательными реакциями.
• Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Прослеживаемость

Поскольку Zynlonta является биологическим лекарственным препаратом, для каждого пациента следует чётко фиксировать его название и номер серии.

Выпот и отёк

Сообщалось о тяжёлых выпотах и отёках. За пациентами следует наблюдать на предмет новых или усиливающихся отёков или выпотов, а Zynlonta при степени 2 или выше следует приостановить до разрешения токсичности. При симптомах плеврального или перикардиального выпота, таких как новая или усиливающаяся одышка, боль в груди или отёк и вздутие живота (асцит), следует рассмотреть визуализирующую диагностику и начать соответствующее лечение. Если выпот или отёк нарастают с увеличением массы тела, тяжёлой гипотензией, низким уровнем альбумина и/или гемоконцентрацией (повышение гемоглобина или гематокрита), следует рассмотреть синдром повышенной проницаемости капилляров.

Миелосупрессия

Zynlonta может вызывать серьёзную или тяжёлую миелосупрессию, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Перед каждой дозой следует проверять общий анализ крови; цитопения может потребовать более частых анализов, перерыва, снижения дозы или отмены. При необходимости следует рассмотреть профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Инфекции

Сообщалось о смертельных и серьёзных инфекциях, включая оппортунистические инфекции и сепсис. За пациентами следует наблюдать на предмет новых или нарастающих признаков инфекции, а Zynlonta при инфекции степени 3 или 4 следует приостановить до её разрешения.

Фотосенсибилизация и кожные реакции

Сообщалось о серьёзных кожных реакциях; в исследованиях их лечили пероральными и местными кортикостероидами и противозудной терапией. За пациентами следует наблюдать на предмет новых или усиливающихся кожных реакций, включая фотосенсибилизацию, а Zynlonta при тяжёлых (степени 3) реакциях следует приостановить до их разрешения. Пациентам следует свести к минимуму или избегать прямого естественного или искусственного солнечного света, в том числе через оконное стекло, и защищать кожу солнцезащитной одеждой и/или солнцезащитным средством. При появлении кожной реакции или сыпи следует рассмотреть консультацию дерматолога.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились. Zynlonta может вызывать эмбриофетальный вред, поскольку содержит генотоксичное соединение (SG3199), действующее на активно делящиеся клетки. Его не рекомендуется применять во время беременности, если только польза для женщины не превышает риск для плода, а также у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию. Перед началом лечения рекомендуется тест на беременность.
• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 10 месяцев после последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых имеют детородный потенциал, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы.
• Грудное вскармливание: риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 3 месяца после последней дозы.
• Фертильность: исследования на животных выявили токсическое действие на яички, поэтому лонкастуксимаб тезирин может ухудшать мужскую фертильность. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность сохранения и хранения образцов спермы до начала лечения.

Полисорбат

Каждый флакон содержит 0,4 мг полисорбата 20 (0,2 мг/мл). Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Zynlonta не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Как охлаждаемый препарат он должен транспортироваться и храниться без нарушения холодовой цепи. Хранение после восстановления и разведения описано в разделе «Срок годности». Флакон (прозрачное стекло типа 1, 10 мг) поставляется в упаковке по одному флакону.

• Невскрытый флакон: 6 лет.
• Восстановленный раствор: использовать немедленно. Если он не используется немедленно, ответственность за условия хранения в процессе использования несёт пользователь, и срок не должен превышать 4 часа в холодильнике (2–8 °C) или 4 часа при комнатной температуре (20–25 °C), если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность в процессе использования показана в течение до 4 часов в любом из этих условий.
• Разведённый раствор для инфузии: использовать немедленно. Если он не используется немедленно, хранение в процессе использования не должно превышать 24 часа в холодильнике (2–8 °C) или 8 часов при комнатной температуре (20–25 °C), если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность в процессе использования показана в течение до 24 часов при комнатной температуре (20–25 °C).
• Не использовать препарат, если условия хранения выходят за допустимые пределы.

Отпускается только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному назначению (Приложение II B к регистрационному удостоверению). Zynlonta восстанавливают, разводят и вводят в виде внутривенной инфузии под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт лечения рака, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.