Лонкастуксимаб тезирин

Лонкастуксимаб тезирин — кон’югат антитіла з лікарським засобом (ADC), спрямований на CD19. Він поєднує гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 каппа, вироблене в клітинах яєчника китайського хом’ячка, із SG3199 — димером піролобензодіазепіну (PBD), що діє як цитотоксичний алкілувальний агент. Вони з’єднані лінкером валін-аланін, який розщеплюється протеазами; SG3199 разом із лінкером називається тезирином (SG3249).

Механізм дії

• Націлювання на CD19: антитіло зв’язується з людським CD19 — трансмембранним білком на поверхні клітин В-клітинної лінії та більшості В-клітинних злоякісних пухлин. CD19 швидко інтерналізується й не вивільняється в кровообіг, що робить його придатною мішенню для ADC (DrugBank).
• Інтерналізація та вивільнення: після зв’язування кон’югат поглинається клітиною, а протеази розщеплюють лінкер, вивільняючи SG3199.
• Пошкодження ДНК: SG3199 зв’язується з малою борозенкою ДНК і утворює високоцитотоксичні міжланцюгові зшивки, що призводить до загибелі клітини.
• Експозиція та відповідь: у діапазоні 0,015–0,2 мг/кг вища експозиція в циклі 1 асоціювалася з вищою ефективністю та з більшою кількістю побічних реакцій ступеня 2 або вище, зокрема реакцій з боку шкіри та нігтів, відхилень печінкових проб і підвищення гамма-глутамілтрансферази.
• Електрофізіологія серця: при дозі 0,15 мг/кг у циклах 1 і 2 не було значного середнього збільшення (понад 20 мс) інтервалу QTc.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії; інші шляхи введення не вивчалися. При схваленій дозі середнє геометричне Cmax становило 2 795 нг/мл, а AUCtau — 22 082 нг·доба/мл у циклі 2, та 1 705 нг/мл і 16 265 нг·доба/мл у рівноважному стані. Cmax у рівноважному стані була на 39,0 % нижчою, ніж після другої дози, а рівноважний стан досягається приблизно через 15 тижнів.
• Розподіл: середнє геометричне об’єму розподілу — 7,14 л. In vitro SG3199 є субстратом P-глікопротеїну, але не BCRP, OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 і не пригнічує досліджені транспортери в клінічно значущих концентраціях.
• Метаболізм: очікується, що антитілова частина розщеплюється до малих пептидів звичайними катаболічними шляхами. SG3199 метаболізується CYP3A4/5 in vitro і не пригнічує основні ферменти CYP у клінічно значущих концентраціях.
• Виведення: кліренс знизився з 0,34 л/добу після одноразової дози до 0,26 л/добу в рівноважному стані. Середній період напіввиведення становив 15,8 доби в циклі 1 і 20,5 доби в рівноважному стані. Основні шляхи виведення SG3199 у людини не вивчалися; дані щодо щурів показують мінімальне виведення нирками.
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущих відмінностей залежно від віку (20–94 роки) чи статі не виявлено. Щодо ниркової та печінкової недостатності див. «Застосування та дозування».

• Рецидивуюча або рефрактерна ДВВКЛ та HGBL: Zynlonta як монотерапія у дорослих пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою (ДВВКЛ) та В-клітинною лімфомою високого ступеня злоякісності (HGBL) після двох або більше ліній системної терапії.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче частоти отримано за даними 215 пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною ДВВКЛ, які отримували Zynlonta як монотерапію в дозі 0,15 мг/кг у двох дослідженнях монотерапії. Найчастішими побічними реакціями були підвищення гамма-глутамілтрансферази (35,8 %), нейтропенія (34,9 %), втома (30,2 %), анемія (28,8 %), тромбоцитопенія (28,4 %), нудота (26,5 %), периферичний набряк (23,3 %) та висип (20,0 %). Найчастішими тяжкими реакціями (ступеня 3 або вище) були нейтропенія (24,2 %), підвищення гамма-глутамілтрансферази (17,2 %), тромбоцитопенія (15,8 %), анемія (11,6 %) та інфекції (9,8 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; зниження апетиту; плевральний випіт, задишка; біль у животі, діарея, нудота, блювання, запор; висип, свербіж, еритема; периферичний набряк, втома; підвищення гамма-глутамілтрансферази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази та лужної фосфатази в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія (зокрема інфекція легень), інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, сепсис; фебрильна нейтропенія; затримка рідини; летаргія; перикардіальний випіт; асцит; бульозний дерматит, реакція фоточутливості, припухлість обличчя, макулопапульозний висип, свербіжний висип, гіперпігментація шкіри; біль у шиї, біль у кінцівці, біль у спині, скелетно-м’язовий біль, міалгія, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці; набряк обличчя, астенія, периферична припухлість, припухлість, некардіальний біль у грудній клітці.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): перевантаження рідиною; перикардит; пустульозний висип; скелетно-м’язовий дискомфорт, дискомфорт у кінцівках; генералізований набряк, набряк.

Частота невідома (виявлено після виходу препарату на ринок): телеангіектазія, пухир, везикулярний висип, шкірна колагенова васкулопатія.

Серйозні реакції, на які слід звертати увагу:

• Випіт і набряк: ступеня 3 або вище у 5,6 % пацієнтів; вони призвели до припинення лікування у 5,1 %, і жоден випадок не закінчився смертю.
• Мієлосупресія: нейтропенія ступеня 3 або 4 у 24,2 %, тромбоцитопенія у 15,8 % та анемія у 11,6 %; фебрильна нейтропенія у 3,3 %.
• Інфекції: ступеня 3 або вище у 9,8 %, зі смертельною інфекцією (інфекція легень) у 0,5 %.
• Шкірні реакції: ступеня 3 у 3,7 % (реакція фоточутливості — 1,4 %), ступеня 4 або 5 не було.
• Печінкові проби: відхилення ступеня 3 або вище у 19,5 %, переважно підвищення гамма-глутамілтрансферази (17,2 %), яке призвело до затримки дози у 17,7 %, зниження дози у 3,3 % та відміни лікування у 8,8 %.

Загалом 47,4 % пацієнтів потребували зміни дози або перерви в лікуванні через побічні реакції.

• Дослідження взаємодій у людини для лонкастуксимабу тезирину, вільного тезирину, SG3199 або споріднених метаболітів не проводилися, і клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не очікується.
• Дані in vitro: SG3199 метаболізується CYP3A4/5 і є субстратом P-глікопротеїну. У SmPC немає конкретних рекомендацій щодо модуляторів CYP3A4 або P-глікопротеїну.
• Дексаметазон входить до схеми лікування як премедикація (див. «Застосування та дозування»).

Zynlonta слід вводити лише під наглядом медичного працівника, який має досвід діагностики та лікування онкологічних пацієнтів. Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення.

Рекомендована доза

• 0,15 мг/кг кожні 21 день протягом 2 циклів, далі 0,075 мг/кг кожні 21 день у наступних циклах до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Премедикація дексаметазоном

Якщо немає протипоказань, дексаметазон по 4 мг приймають внутрішньо або вводять внутрішньовенно двічі на добу протягом 3 днів, починаючи за день до введення Zynlonta, щоб зменшити токсичність, пов’язану з піролобензодіазепіном. Якщо введення не розпочато напередодні, пероральний або внутрішньовенний дексаметазон слід розпочати щонайменше за 2 години до введення Zynlonta.

Приготування та інфузія

• Інфузію проводять протягом 30 хвилин через внутрішньовенну лінію з використанням окремої інфузійної лінії зі стерильним, апірогенним фільтром із низькою здатністю зв’язувати білки (вбудованим у лінію або додатковим; розмір пор 0,2 або 0,22 мікрометра) та катетера.
• Препарат відновлюють і розводять із дотриманням правил асептики під наглядом медичного працівника; див. розділ 6.6 SmPC. Він містить цитотоксичний компонент, ковалентно зв’язаний з антитілом, тому діють особливі правила поводження та утилізації.
• Екстравазація супроводжувалася подразненням, набряком, болем та/або пошкодженням тканин, які можуть бути тяжкими, тому під час інфузії необхідно стежити за місцем введення щодо підшкірної інфільтрації.

Зміна дози

• Нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше 1 × 10⁹/л): призупинити введення, доки кількість не повернеться до 1 × 10⁹/л або вище.
• Тромбоцитопенія (тромбоцити менше 50 000/мкл): призупинити введення, доки кількість не повернеться до 50 000/мкл або вище.
• Набряк або випіт ступеня 2 або вище: призупинити введення до зменшення токсичності до ступеня 1 або нижче.
• Інші побічні реакції ступеня 3 або вище: призупинити введення до зменшення токсичності до ступеня 1 або нижче.
• Якщо введення відкладається більш ніж на 3 тижні через токсичність, наступні дози зменшують на 50 %. Якщо токсичність потребує зниження дози після другої дози 0,15 мг/кг (цикл 2), цикл 3 проводять у дозі 0,075 мг/кг.
• Якщо токсичність повертається після двох зниженнь дози, слід розглянути остаточне припинення лікування.

Затримка або пропуск дози

Пропущену дозу вводять якомога швидше, а графік коригують так, щоб між дозами зберігався інтервал 21 день.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози для пацієнтів віком 65 років і старших не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція при легкій і помірній недостатності не потрібна. Zynlonta не вивчали при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 15 до 29 мл/хв); його дія при тяжкій недостатності та термінальній стадії хвороби нирок, з гемодіалізом або без нього, невідома, і може бути виправданим додатковий моніторинг побічних реакцій.
• Печінкова недостатність: корекція при легкій недостатності не потрібна (загальний білірубін не вище верхньої межі норми при АСТ вище неї або загальний білірубін вище верхньої межі норми в 1–1,5 раза при будь-якому рівні АСТ). При помірній або тяжкій недостатності (загальний білірубін більш ніж у 1,5 раза вище верхньої межі норми при будь-якому рівні АСТ) препарат не вивчали; рекомендується моніторинг побічних реакцій.
• Діти та підлітки віком до 18 років: безпеку й ефективність не встановлено; дані відсутні.

Відстежуваність

Оскільки Zynlonta є біологічним лікарським засобом, для кожного пацієнта слід чітко фіксувати його назву та номер серії.

Випіт і набряк

Повідомлялося про тяжкі випоти та набряки. За пацієнтами слід спостерігати щодо нових або наростаючих набряків чи випотів, а Zynlonta при ступені 2 або вище слід призупинити до зникнення токсичності. При симптомах плеврального чи перикардіального випоту, таких як нова або наростаюча задишка, біль у грудях чи набряк і здуття живота (асцит), слід розглянути візуалізаційну діагностику та розпочати відповідне лікування. Якщо випіт або набряк посилюються зі збільшенням маси тіла, тяжкою гіпотензією, низьким рівнем альбуміну та/або гемоконцентрацією (підвищення гемоглобіну чи гематокриту), слід розглянути синдром капілярного витоку.

Мієлосупресія

Zynlonta може спричиняти серйозну або тяжку мієлосупресію, включно з нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Перед кожною дозою слід перевіряти загальний аналіз крові; цитопенія може вимагати частіших аналізів, перерви, зниження дози або відміни. За потреби слід розглянути профілактичне застосування гранулоцитарного колонієстимулювального фактора.

Інфекції

Повідомлялося про смертельні та серйозні інфекції, включно з опортуністичними інфекціями та сепсисом. За пацієнтами слід спостерігати щодо нових або наростаючих ознак інфекції, а Zynlonta при інфекції ступеня 3 або 4 слід призупинити до її зникнення.

Фоточутливість і шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні шкірні реакції; у дослідженнях їх лікували пероральними та місцевими кортикостероїдами й протисвербіжною терапією. За пацієнтами слід спостерігати щодо нових або наростаючих шкірних реакцій, включно з фоточутливістю, а Zynlonta при тяжких (ступеня 3) реакціях слід призупинити до їх зникнення. Пацієнтам слід звести до мінімуму або уникати прямого природного чи штучного сонячного світла, зокрема через віконне скло, і захищати шкіру одягом, що захищає від сонця, та/або сонцезахисним засобом. При появі шкірної реакції або висипу слід розглянути консультацію дерматолога.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає, а дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводилися. Zynlonta може спричиняти ембріофетальну шкоду, оскільки містить генотоксичну сполуку (SG3199), що впливає на клітини, які активно діляться. Його не рекомендовано застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для жінки не переважає ризик для плода, а також жінкам із дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію. Перед початком лікування рекомендується тест на вагітність.
• Контрацепція: жінкам із дітородним потенціалом слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 10 місяців після останньої дози. Чоловікам, партнерки яких мають дітородний потенціал, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 7 місяців після останньої дози.
• Годування груддю: ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 3 місяці після останньої дози.
• Фертильність: дослідження на тваринах виявили токсичну дію на яєчка, тому лонкастуксимаб тезирин може погіршувати чоловічу фертильність. Чоловікам слід рекомендувати розглянути можливість збереження та зберігання зразків сперми до початку лікування.

Полісорбат

Кожен флакон містить 0,4 мг полісорбату 20 (0,2 мг/мл). Полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції.

Вплив на керування транспортними засобами

Zynlonta не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому, що слід враховувати при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами.

Нерозкриті флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Як охолоджуваний препарат він має транспортуватися й зберігатися без порушення холодового ланцюга. Зберігання після відновлення та розведення описано в розділі «Термін придатності». Флакон (прозоре скло типу 1, 10 мг) постачається в упаковці по одному флакону.

• Нерозкритий флакон: 6 років.
• Відновлений розчин: використати негайно. Якщо його не використано негайно, відповідальність за умови зберігання під час використання несе користувач, і термін не повинен перевищувати 4 години в холодильнику (2–8 °C) або 4 години при кімнатній температурі (20–25 °C), якщо тільки відновлення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Хімічну та фізичну стабільність під час використання показано протягом до 4 годин в обох умовах.
• Розведений розчин для інфузії: використати негайно. Якщо його не використано негайно, зберігання під час використання не повинно перевищувати 24 години в холодильнику (2–8 °C) або 8 годин при кімнатній температурі (20–25 °C), якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Хімічну та фізичну стабільність під час використання показано протягом до 24 годин при кімнатній температурі (20–25 °C).
• Не використовувати препарат, якщо умови зберігання виходять за допустимі межі.

Відпускається лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B до реєстраційного посвідчення). Zynlonta відновлюють, розводять і вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії під наглядом медичного працівника, який має досвід лікування раку, тому препарат постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюгу при 2–8 °C.