Lonkastuksymab tezyryna

Lonkastuksymab tezyryna jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ADC) skierowanym przeciwko CD19. Łączy humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 kappa, wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego, z SG3199, dimerem pirolobenzodiazepiny (PBD), który działa jako cytotoksyczny środek alkilujący. Oba są połączone rozszczepialnym przez proteazy łącznikiem walina-alanina; SG3199 wraz z łącznikiem nazywa się tezyryną (SG3249).

Mechanizm działania

• Celowanie w CD19: przeciwciało wiąże się z ludzkim CD19, białkiem transbłonowym na powierzchni komórek linii B i większości nowotworów złośliwych z komórek B. CD19 szybko ulega internalizacji i nie jest uwalniany do krążenia, co czyni go odpowiednim celem dla ADC (DrugBank).
• Internalizacja i uwalnianie: po związaniu koniugat jest wchłaniany do komórki, a proteazy przecinają łącznik, uwalniając SG3199.
• Uszkodzenie DNA: SG3199 wiąże się z mniejszym rowkiem DNA i tworzy wysoce cytotoksyczne sieciowanie między niciami, co prowadzi do śmierci komórki.
• Ekspozycja i odpowiedź: w zakresie 0,015–0,2 mg/kg większa ekspozycja w cyklu 1 wiązała się z większą skutecznością oraz z większą liczbą działań niepożądanych stopnia 2 lub wyższego, w tym reakcji skórnych i ze strony paznokci, nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby i zwiększonej aktywności γ-glutamylotransferazy.
• Elektrofizjologia serca: przy dawce 0,15 mg/kg w cyklach 1 i 2 nie stwierdzono dużych średnich wydłużeń (o ponad 20 ms) odstępu QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany we wlewie dożylnym; innych dróg podania nie badano. Przy zatwierdzonej dawce średnia geometryczna Cmax wynosiła 2795 ng/ml, a AUCtau 22 082 ng·dzień/ml w cyklu 2 oraz 1705 ng/ml i 16 265 ng·dzień/ml w stanie stacjonarnym. Cmax w stanie stacjonarnym była o 39,0% niższa niż po drugiej dawce, a stan stacjonarny osiąga się po około 15 tygodniach.
• Dystrybucja: średnia geometryczna objętości dystrybucji wynosi 7,14 l. In vitro SG3199 jest substratem glikoproteiny P, ale nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 i nie hamuje badanych transporterów w klinicznie istotnych stężeniach.
• Metabolizm: oczekuje się, że część przeciwciała jest rozkładana do małych peptydów w normalnych szlakach katabolicznych. SG3199 jest metabolizowany przez CYP3A4/5 in vitro i nie hamuje głównych enzymów CYP w klinicznie istotnych stężeniach.
• Eliminacja: klirens zmniejszył się z 0,34 l/dobę po pojedynczej dawce do 0,26 l/dobę w stanie stacjonarnym. Średni okres półtrwania wynosił 15,8 dnia w cyklu 1 i 20,5 dnia w stanie stacjonarnym. Główne drogi wydalania SG3199 nie były badane u ludzi; dane dotyczące szczurów wskazują na minimalne wydalanie przez nerki.
• Szczególne populacje: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku (20–94 lata) ani płci. W przypadku zaburzeń czynności nerek i wątroby zob. Podawanie i dawkowanie.

• Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL i HGBL: Zynlonta w monoterapii u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBL), po dwóch lub więcej liniach terapii systemowej.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe częstości pochodzą od 215 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, którzy otrzymywali Zynlonta w monoterapii w dawce 0,15 mg/kg w dwóch badaniach monoterapii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy (35,8%), neutropenia (34,9%), zmęczenie (30,2%), niedokrwistość (28,8%), małopłytkowość (28,4%), nudności (26,5%), obrzęk obwodowy (23,3%) i wysypka (20,0%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3 lub wyższego) były neutropenia (24,2%), zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy (17,2%), małopłytkowość (15,8%), niedokrwistość (11,6%) i zakażenia (9,8%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość; zmniejszenie łaknienia; wysięk opłucnowy, duszność; ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia; wysypka, świąd, rumień; obrzęk obwodowy, zmęczenie; zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy, aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc (w tym zakażenie płuc), zakażenie górnych i dolnych dróg oddechowych, posocznica; gorączka neutropeniczna; zatrzymanie płynów; letarg; wysięk osierdziowy; wodobrzusze; pęcherzowe zapalenie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, opuchlizna twarzy, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem, hiperpigmentacja skóry; ból karku, ból kończyny, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej; obrzęk twarzy, astenia, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): przeciążenie płynami; zapalenie osierdzia; wysypka krostkowa; dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, dyskomfort w kończynie; obrzęk uogólniony, obrzęk.

Częstość nieznana (zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu): teleangiektazja, pęcherze, wysypka pęcherzykowa, kolagenowa waskulopatia skórna.

Poważne reakcje, na które należy zwracać uwagę:

• Wysięk i obrzęk: stopnia 3 lub wyższego u 5,6% pacjentów; doprowadziły do przerwania leczenia u 5,1%, a żaden nie zakończył się zgonem.
• Mielosupresja: neutropenia stopnia 3 lub 4 u 24,2%, małopłytkowość u 15,8% i niedokrwistość u 11,6%; gorączka neutropeniczna u 3,3%.
• Zakażenia: stopnia 3 lub wyższego u 9,8%, ze śmiertelnym zakażeniem (zakażenie płuc) u 0,5%.
• Reakcje skórne: stopnia 3 u 3,7% (reakcja nadwrażliwości na światło 1,4%), żadna stopnia 4 ani 5.
• Wyniki badań wątrobowych: nieprawidłowości stopnia 3 lub wyższego u 19,5%, głównie zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy (17,2%), która spowodowała opóźnienie dawki u 17,7%, zmniejszenie dawki u 3,3% i odstawienie leku u 8,8%.

Ogółem 47,4% pacjentów wymagało modyfikacji lub przerwania dawki z powodu działań niepożądanych.

• Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi dla lonkastuksymabu tezyryny, wolnej tezyryny, SG3199 ani powiązanych metabolitów i nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
• Dane in vitro: SG3199 jest metabolizowany przez CYP3A4/5 i jest substratem glikoproteiny P. SmPC nie zawiera szczegółowych zaleceń dotyczących modulatorów CYP3A4 ani glikoproteiny P.
• Deksametazon wchodzi w skład schematu jako premedykacja (zob. Podawanie i dawkowanie).

Zynlonta musi być podawana wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego, doświadczonej w diagnostyce i leczeniu pacjentów onkologicznych. Jest przeznaczona wyłącznie do podania dożylnego.

Zalecana dawka

• 0,15 mg/kg co 21 dni przez 2 cykle, a następnie 0,075 mg/kg co 21 dni w kolejnych cyklach, do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Premedykacja deksametazonem

Jeśli nie ma przeciwwskazań, deksametazon w dawce 4 mg podaje się doustnie lub dożylnie dwa razy na dobę przez 3 dni, zaczynając dzień przed podaniem Zynlonta, aby zmniejszyć toksyczność związaną z pirolobenzodiazepiną. Jeśli podawanie nie rozpocznie się dzień wcześniej, doustny lub dożylny deksametazon należy rozpocząć co najmniej 2 godziny przed podaniem Zynlonta.

Przygotowanie i wlew

• Wlew trwa 30 minut przez linię dożylną, z użyciem dedykowanej linii infuzyjnej wyposażonej w sterylny, niepirogenny filtr o małej zdolności wiązania białek, wbudowany lub dodatkowy (o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik.
• Produkt rekonstytuuje się i rozcieńcza techniką aseptyczną pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego; zob. punkt 6.6 SmPC. Zawiera składnik cytotoksyczny kowalencyjnie związany z przeciwciałem, dlatego obowiązują specjalne procedury postępowania i usuwania.
• Wynaczynienie wiązało się z podrażnieniem, obrzękiem, bólem i (lub) uszkodzeniem tkanek, które mogą być ciężkie, dlatego podczas wlewu należy kontrolować miejsce wlewu pod kątem nacieku podskórnego.

Modyfikacja dawki

• Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 1 × 10⁹/l): wstrzymać podawanie do czasu, aż liczba powróci do 1 × 10⁹/l lub więcej.
• Małopłytkowość (liczba płytek poniżej 50 000/µl): wstrzymać podawanie do czasu, aż liczba powróci do 50 000/µl lub więcej.
• Obrzęk lub wysięk stopnia 2 lub wyższego: wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia toksyczności do stopnia 1 lub niższego.
• Inne działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego: wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia toksyczności do stopnia 1 lub niższego.
• Jeśli podanie dawki zostanie opóźnione o więcej niż 3 tygodnie z powodu toksyczności, kolejne dawki zmniejsza się o 50%. Jeśli toksyczność wymaga zmniejszenia dawki po drugiej dawce 0,15 mg/kg (cykl 2), cykl 3 podaje się w dawce 0,075 mg/kg.
• Jeśli toksyczność nawróci po dwóch zmniejszeniach dawki, należy rozważyć trwałe przerwanie leczenia.

Opóźniona lub pominięta dawka

Pominiętą dawkę podaje się tak szybko, jak to możliwe, a harmonogram dostosowuje się tak, aby zachować 21-dniowy odstęp między dawkami.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Zynlonta nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 29 ml/min); jej działanie przy ciężkich zaburzeniach i schyłkowej niewydolności nerek, z hemodializą lub bez niej, nie jest znane, i może być uzasadnione dodatkowe monitorowanie pod kątem działań niepożądanych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita nie większa niż górna granica normy przy AspAT powyżej tej granicy lub bilirubina całkowita powyżej 1 do 1,5 raza górnej granicy przy dowolnej aktywności AspAT). Nie badano jej przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (bilirubina całkowita powyżej 1,5 raza górnej granicy przy dowolnej aktywności AspAT); zaleca się monitorowanie pod kątem działań niepożądanych.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak dostępnych danych.

Identyfikowalność

Ponieważ Zynlonta jest biologicznym produktem leczniczym, jej nazwa i numer serii powinny być wyraźnie zapisane dla każdego pacjenta.

Wysięk i obrzęk

Zgłaszano ciężkie wysięki i obrzęki. Pacjentów należy monitorować pod kątem nowych lub nasilających się obrzęków lub wysięków, a podawanie Zynlonta należy wstrzymać w przypadku stopnia 2 lub wyższego do czasu ustąpienia toksyczności. W razie objawów wysięku opłucnowego lub osierdziowego, takich jak nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej albo opuchlizna i wzdęcie brzucha (wodobrzusze), należy rozważyć diagnostykę obrazową i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jeśli wysięk lub obrzęk nasila się wraz ze wzrostem masy ciała, ciężkim niedociśnieniem, małym stężeniem albumin i (lub) hemokoncentracją (zwiększone stężenie hemoglobiny lub hematokrytu), należy rozważyć zespół przesiąkania włośniczek.

Mielosupresja

Zynlonta może powodować poważną lub ciężką mielosupresję, w tym neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Przed każdą dawką należy kontrolować pełną morfologię krwi; cytopenie mogą wymagać częstszych badań, przerwania, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. W razie potrzeby należy rozważyć profilaktyczne podanie czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów.

Zakażenia

Zgłaszano śmiertelne i ciężkie zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne i posocznicę. Pacjentów należy monitorować pod kątem nowych lub nasilających się objawów zakażenia, a podawanie Zynlonta należy wstrzymać w przypadku zakażenia stopnia 3 lub 4 do czasu jego ustąpienia.

Nadwrażliwość na światło i reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne; w badaniach leczono je doustnymi i miejscowymi kortykosteroidami oraz leczeniem przeciwświądowym. Pacjentów należy monitorować pod kątem nowych lub nasilających się reakcji skórnych, w tym nadwrażliwości na światło, a podawanie Zynlonta należy wstrzymać w przypadku ciężkich reakcji (stopnia 3) do czasu ich ustąpienia. Pacjenci powinni ograniczyć lub unikać bezpośredniego naturalnego lub sztucznego światła słonecznego, także przez szklane okna, i chronić skórę odzieżą chroniącą przed słońcem i (lub) filtrem przeciwsłonecznym. Jeśli wystąpi reakcja skórna lub wysypka, należy rozważyć konsultację dermatologiczną.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badań reprodukcyjnych na zwierzętach nie przeprowadzono. Zynlonta może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, ponieważ zawiera związek genotoksyczny (SG3199), który wpływa na aktywnie dzielące się komórki. Nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży, chyba że korzyść dla kobiety przewyższa ryzyko dla płodu, ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 10 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce.
• Karmienie piersią: nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce.
• Płodność: badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na jądra, dlatego lonkastuksymab tezyryna może zaburzać męską płodność. Mężczyznom należy zalecić rozważenie oddania próbek nasienia do zabezpieczenia i przechowywania przed rozpoczęciem leczenia.

Polisorbat

Każda fiolka zawiera 0,4 mg polisorbatu 20 (0,2 mg/ml). Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zynlonta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jako produkt wymagający chłodzenia powinien być transportowany i przechowywany w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym. Przechowywanie po rekonstytucji i rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności. Fiolka (przezroczyste szkło typu 1, 10 mg) jest dostarczana w opakowaniu zawierającym jedną fiolkę.

• Nieotwarta fiolka: 6 lat.
• Roztwór po rekonstytucji: zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a czas ten nie powinien przekraczać 4 godzin w lodówce (2–8 °C) lub 4 godzin w temperaturze pokojowej (20–25 °C), chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez okres do 4 godzin w obu tych warunkach.
• Roztwór rozcieńczony do infuzji: zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, czas przechowywania w trakcie stosowania nie powinien przekraczać 24 godzin w lodówce (2–8 °C) lub 8 godzin w temperaturze pokojowej (20–25 °C), chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez okres do 24 godzin w temperaturze pokojowej (20–25 °C).
• Nie stosować produktu leczniczego, jeśli warunki przechowywania przekraczają wartości graniczne.

Wyłącznie na receptę (Rx), w trybie ograniczonego przepisywania przez lekarza (Aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Zynlonta jest rekonstytuowana, rozcieńczana i podawana jako wlew dożylny pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego, doświadczonej w leczeniu nowotworów, dlatego jest dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.