Loncastuximab tesirine

Loncastuximab tesirine è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro CD19. Combina un anticorpo monoclonale IgG1 kappa umanizzato, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, con SG3199, un dimero di pirrolobenzodiazepina (PBD) che agisce come agente alchilante citotossico. I due sono uniti da un linker valina-alanina scindibile da proteasi; SG3199 con il suo linker è chiamato tesirine (SG3249).

Meccanismo d’azione

• Riconoscimento del bersaglio CD19: l’anticorpo si lega al CD19 umano, una proteina transmembrana sulla superficie delle cellule della linea B e della maggior parte delle neoplasie maligne a cellule B. CD19 viene rapidamente internalizzato e non viene rilasciato nella circolazione, il che lo rende un bersaglio adatto per un ADC (DrugBank).
• Internalizzazione e rilascio: dopo il legame, il coniugato viene internalizzato nella cellula e le proteasi tagliano il linker, rilasciando SG3199.
• Danno al DNA: SG3199 si lega al solco minore del DNA e forma legami crociati interfilamento altamente citotossici, che portano alla morte cellulare.
• Esposizione e risposta: nell’intervallo 0,015–0,2 mg/kg, un’esposizione maggiore nel ciclo 1 è stata associata a una maggiore efficacia e a più reazioni avverse di grado 2 o superiore, incluse reazioni a carico della cute e delle unghie, anomalie dei test di funzionalità epatica e γ-glutamiltransferasi aumentata.
• Elettrofisiologia cardiaca: a 0,15 mg/kg nei cicli 1 e 2 non si sono osservati grandi aumenti medi (oltre 20 ms) dell’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato come infusione endovenosa; altre vie non sono state studiate. Alla dose approvata, la Cmax media geometrica è stata di 2.795 ng/ml e l’AUCtau di 22.082 ng·giorno/ml nel ciclo 2, e di 1.705 ng/ml e 16.265 ng·giorno/ml allo stato stazionario. La Cmax allo stato stazionario era inferiore del 39,0% rispetto a dopo la seconda dose, e lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 15 settimane.
• Distribuzione: volume di distribuzione medio geometrico di 7,14 l. In vitro, SG3199 è un substrato della glicoproteina P ma non di BCRP, OATP1B1, OATP1B3 o OCT1, e non inibisce i trasportatori testati a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Metabolismo: si prevede che la parte anticorpale venga degradata in piccoli peptidi attraverso le normali vie cataboliche. SG3199 è metabolizzato da CYP3A4/5 in vitro e non inibisce i principali enzimi CYP a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Eliminazione: la clearance è scesa da 0,34 l/giorno dopo una singola dose a 0,26 l/giorno allo stato stazionario. L’emivita media è stata di 15,8 giorni nel ciclo 1 e di 20,5 giorni allo stato stazionario. Le principali vie di escrezione di SG3199 non sono state studiate nell’uomo; i dati sul ratto mostrano un’escrezione renale minima.
• Popolazioni speciali: non sono state osservate differenze clinicamente significative in base all’età (20–94 anni) o al sesso. Per la compromissione renale ed epatica vedere Somministrazione e posologia.

• DLBCL e HGBL recidivanti o refrattari: Zynlonta in monoterapia per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e linfoma ad alto grado a cellule B (HGBL) recidivanti o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le frequenze riportate di seguito derivano da 215 pazienti con DLBCL recidivante o refrattario che hanno ricevuto Zynlonta da solo a 0,15 mg/kg in due studi in monoterapia. Le reazioni avverse più frequenti sono state γ-glutamiltransferasi aumentata (35,8%), neutropenia (34,9%), stanchezza (30,2%), anemia (28,8%), trombocitopenia (28,4%), nausea (26,5%), edema periferico (23,3%) ed eruzione cutanea (20,0%). Le reazioni gravi più frequenti (grado 3 o superiore) sono state neutropenia (24,2%), γ-glutamiltransferasi aumentata (17,2%), trombocitopenia (15,8%), anemia (11,6%) e infezioni (9,8%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, neutropenia, trombocitopenia; appetito ridotto; versamento pleurico, dispnea; dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stipsi; eruzione cutanea, prurito, eritema; edema periferico, stanchezza; γ-glutamiltransferasi, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e fosfatasi alcalina ematica aumentate.

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite (inclusa infezione polmonare), infezione delle vie respiratorie superiori e inferiori, sepsi; neutropenia febbrile; ritenzione di liquidi; letargia; versamento pericardico; ascite; dermatite bollosa, reazione di fotosensibilità, gonfiore del viso, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pruriginosa, iperpigmentazione cutanea; dolore al collo, dolore alle estremità, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore toracico muscoloscheletrico; edema della faccia, astenia, gonfiore periferico, gonfiore, dolore toracico non cardiaco.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sovraccarico di liquidi; pericardite; eruzione cutanea pustolosa; fastidio muscoloscheletrico, fastidio agli arti; edema generalizzato, edema.

Non nota (identificate dopo la commercializzazione): teleangectasia, vescicola, eruzione cutanea vescicolare, vasculopatia collagena cutanea.

Reazioni gravi da tenere sotto controllo:

• Versamento ed edema: grado 3 o superiore nel 5,6% dei pazienti; hanno portato a interruzione nel 5,1%, e nessuno è stato fatale.
• Mielosoppressione: neutropenia di grado 3 o 4 nel 24,2%, trombocitopenia nel 15,8% e anemia nell’11,6%; neutropenia febbrile nel 3,3%.
• Infezioni: grado 3 o superiore nel 9,8%, con un’infezione fatale (infezione polmonare) nello 0,5%.
• Reazioni cutanee: grado 3 nel 3,7% (reazione di fotosensibilità 1,4%), nessuna di grado 4 o 5.
• Test epatici: anomalie di grado 3 o superiore nel 19,5%, per lo più γ-glutamiltransferasi aumentata (17,2%), che ha causato ritardo della dose nel 17,7%, riduzione della dose nel 3,3% e sospensione nell’8,8%.

Complessivamente, il 47,4% dei pazienti ha richiesto una modifica o un’interruzione della dose a causa di reazioni avverse.

• Non sono stati effettuati studi di interazione nell’uomo per loncastuximab tesirine, tesirine libero, SG3199 o metaboliti correlati, e non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti.
• Dati in vitro: SG3199 è metabolizzato da CYP3A4/5 ed è un substrato della glicoproteina P. Il RCP non fornisce indicazioni specifiche sui modulatori di CYP3A4 o della glicoproteina P.
• Il desametasone fa parte del regime come premedicazione (vedere Somministrazione e posologia).

Zynlonta deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti oncologici. È esclusivamente per uso endovenoso.

Dose raccomandata

• 0,15 mg/kg ogni 21 giorni per 2 cicli, seguiti da 0,075 mg/kg ogni 21 giorni per i cicli successivi, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Premedicazione con desametasone

Salvo controindicazioni, si somministrano 4 mg di desametasone per via orale o endovenosa due volte al giorno per 3 giorni, a partire dal giorno precedente a Zynlonta, per ridurre le tossicità correlate alla pirrolobenzodiazepina. Se non viene iniziato il giorno prima, il desametasone orale o endovenoso deve iniziare almeno 2 ore prima di Zynlonta.

Preparazione e infusione

• L’infusione dura 30 minuti attraverso una linea endovenosa, utilizzando una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 micrometri) e di un catetere.
• Il medicinale viene ricostituito e diluito con tecnica asettica sotto la supervisione di un operatore sanitario; vedere il paragrafo 6.6 del RCP. Contiene un componente citotossico legato in modo covalente all’anticorpo, per cui si applicano procedure speciali di manipolazione e smaltimento.
• Lo stravaso è stato associato a irritazione, gonfiore, dolore e/o danni tissutali, che possono essere gravi; il sito di infusione deve quindi essere controllato per rilevare un’infiltrazione sottocutanea durante l’infusione.

Modifica della dose

• Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1 × 10⁹/l): sospendere finché la conta non torna a 1 × 10⁹/l o più.
• Trombocitopenia (piastrine inferiori a 50.000/µl): sospendere finché la conta non torna a 50.000/µl o più.
• Edema o versamento di grado 2 o superiore: sospendere finché la tossicità non si risolve a grado 1 o inferiore.
• Altre reazioni avverse di grado 3 o superiore: sospendere finché la tossicità non si risolve a grado 1 o inferiore.
• Se la somministrazione viene ritardata di più di 3 settimane a causa della tossicità, le dosi successive vengono ridotte del 50%. Se la tossicità richiede una riduzione della dose dopo la seconda dose da 0,15 mg/kg (ciclo 2), il ciclo 3 viene somministrato a 0,075 mg/kg.
• Se la tossicità si ripresenta dopo due riduzioni della dose, deve essere presa in considerazione la sospensione definitiva.

Dose ritardata o dimenticata

Una dose dimenticata viene somministrata il prima possibile e il programma viene adattato in modo da mantenere un intervallo di 21 giorni tra le dosi.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata. Zynlonta non è stato studiato nella compromissione renale grave (clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min); il suo effetto nella compromissione grave e nella malattia renale allo stadio terminale, con o senza emodialisi, non è noto, e può essere giustificato un monitoraggio aggiuntivo delle reazioni avverse.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (bilirubina totale pari o inferiore al limite superiore della norma con AST al di sopra di esso, oppure bilirubina totale superiore a 1–1,5 volte il limite superiore con qualsiasi valore di AST). Non è stato studiato nella compromissione moderata o grave (bilirubina totale superiore a 1,5 volte il limite superiore con qualsiasi valore di AST); si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse.
• Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Poiché Zynlonta è un medicinale biologico, il suo nome e il numero di lotto devono essere registrati chiaramente per ogni paziente.

Versamento ed edema

Sono stati segnalati versamenti ed edemi gravi. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di edemi o versamenti nuovi o in peggioramento, e Zynlonta deve essere sospeso per il grado 2 o superiore fino alla risoluzione della tossicità. Deve essere presa in considerazione la diagnostica per immagini in presenza di sintomi di versamento pleurico o pericardico, come dispnea nuova o in peggioramento, dolore toracico, oppure gonfiore e distensione dell’addome (ascite), e deve essere avviata una gestione medica appropriata. Se il versamento o l’edema peggiorano con aumento di peso, ipotensione grave, albumina bassa e/o emoconcentrazione (emoglobina o ematocrito aumentati), deve essere presa in considerazione la sindrome da perdita capillare.

Mielosoppressione

Zynlonta può causare mielosoppressione grave o severa, incluse neutropenia, trombocitopenia e anemia. L’emocromo completo deve essere controllato prima di ogni dose; la citopenia può richiedere controlli più frequenti, interruzione, riduzione della dose o sospensione definitiva. Deve essere presa in considerazione, se applicabile, la somministrazione profilattica del fattore stimolante le colonie di granulociti.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni fatali e gravi, incluse infezioni opportunistiche e sepsi. I pazienti devono essere monitorati per segni di infezione nuovi o in peggioramento, e Zynlonta deve essere sospeso in caso di infezione di grado 3 o 4 fino alla sua risoluzione.

Fotosensibilità e reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi; negli studi sono state trattate con corticosteroidi orali e topici e con terapia antiprurito. I pazienti devono essere monitorati per reazioni cutanee nuove o in peggioramento, inclusa la fotosensibilità, e Zynlonta deve essere sospeso per le reazioni gravi (grado 3) fino alla risoluzione. I pazienti devono ridurre al minimo o evitare la luce solare diretta, naturale o artificiale, anche attraverso i vetri delle finestre, e proteggere la pelle con indumenti protettivi e/o protezione solare. Deve essere presa in considerazione una consulenza dermatologica se compare una reazione cutanea o un’eruzione cutanea.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati in donne in gravidanza e non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali. Zynlonta può causare danno embriofetale perché contiene un composto genotossico (SG3199) che colpisce le cellule in divisione attiva. Non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la donna superi il rischio per il feto, né nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccezione. Prima di iniziare il trattamento si consiglia un test di gravidanza.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 10 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose.
• Allattamento: non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità testicolare, per cui loncastuximab tesirine può compromettere la fertilità maschile. Agli uomini deve essere consigliato di valutare la conservazione e lo stoccaggio di campioni di sperma prima di iniziare il trattamento.

Polisorbato

Ogni flaconcino contiene 0,4 mg di polisorbato 20 (0,2 mg/ml). I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Effetto sulla guida

Zynlonta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stata segnalata stanchezza, di cui si deve tenere conto durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Conservare i flaconcini integri in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Essendo un prodotto refrigerato, deve essere trasportato e conservato in una catena del freddo ininterrotta. La conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione è descritta in Durata di conservazione. Il flaconcino (vetro trasparente di tipo 1, 10 mg) è fornito in una confezione da uno.

• Flaconcino integro: 6 anni.
• Soluzione ricostituita: usare immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare 4 ore in frigorifero (2–8 °C) o 4 ore a temperatura ambiente (20–25 °C), a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 4 ore in entrambe le condizioni.
• Soluzione diluita per infusione: usare immediatamente. Se non viene usata immediatamente, la conservazione durante l’uso non deve superare 24 ore in frigorifero (2–8 °C) o 8 ore a temperatura ambiente (20–25 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 24 ore a temperatura ambiente (20–25 °C).
• Non usare il medicinale se le condizioni di conservazione superano i limiti.

Solo su prescrizione medica (Rx), in regime di prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Zynlonta viene ricostituito, diluito e somministrato come infusione endovenosa sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento del cancro, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.