Loncastuximab tesirina

Loncastuximab tesirina es un conjugado anticuerpo-fármaco (CAF) dirigido a CD19. Combina un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, producido en células de ovario de hámster chino, con SG3199, un dímero de pirrolobenzodiazepina (PBD) que actúa como agente alquilante citotóxico. Ambos están unidos por un enlazador de valina-alanina escindible por proteasas; SG3199 con su enlazador se denomina tesirina (SG3249).

Mecanismo de acción

• Direccionamiento a CD19: el anticuerpo se une a CD19 humano, una proteína transmembrana presente en la superficie de las células de linaje B y en la mayoría de las neoplasias malignas de células B. CD19 se interioriza rápidamente y no se libera a la circulación, lo que lo convierte en una diana adecuada para un CAF (DrugBank).
• Internalización y liberación: tras la unión, el conjugado se interioriza en la célula y las proteasas escinden el enlazador, liberando SG3199.
• Daño del ADN: SG3199 se une al surco menor del ADN y forma entrecruzamientos intercatenarios altamente citotóxicos, lo que conduce a la muerte celular.
• Exposición y respuesta: en el intervalo de 0,015–0,2 mg/kg, una mayor exposición en el ciclo 1 se asoció con una mayor eficacia y con más reacciones adversas de grado 2 o superior, incluidas reacciones cutáneas y ungueales, anomalías en las pruebas de función hepática y aumento de la γ-glutamil-transferasa.
• Electrofisiología cardíaca: con 0,15 mg/kg en los ciclos 1 y 2 no hubo aumentos medios grandes (más de 20 ms) del intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorción: se administra en perfusión intravenosa; no se han estudiado otras vías. Con la dosis autorizada, la Cmax media geométrica fue de 2.795 ng/ml y el AUCtau de 22.082 ng·día/ml en el ciclo 2, y de 1.705 ng/ml y 16.265 ng·día/ml en el estado estacionario. La Cmax en el estado estacionario fue un 39,0 % menor que tras la segunda dosis, y el estado estacionario se alcanza tras unas 15 semanas.
• Distribución: media geométrica del volumen de distribución de 7,14 l. In vitro, SG3199 es sustrato de la glucoproteína P, pero no de BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1, y no inhibe los transportadores analizados a concentraciones clínicamente relevantes.
• Metabolismo: se espera que la parte del anticuerpo se degrade en péptidos pequeños por las vías catabólicas normales. SG3199 se metaboliza por CYP3A4/5 in vitro y no inhibe las principales enzimas CYP a concentraciones clínicamente relevantes.
• Eliminación: el aclaramiento disminuyó de 0,34 l/día tras una dosis única a 0,26 l/día en el estado estacionario. La semivida media fue de 15,8 días en el ciclo 1 y de 20,5 días en el estado estacionario. Las principales vías de excreción de SG3199 no se han estudiado en humanos; los datos en ratas muestran una excreción renal mínima.
• Poblaciones especiales: no se observaron diferencias clínicamente significativas por edad (20–94 años) ni por sexo. Para la insuficiencia renal y hepática, véase Administración y posología.

• LBDCG y LBAG en recaída o refractarios: Zynlonta en monoterapia para pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) y linfoma B de alto grado (LBAG) en recaída o refractario, tras dos o más líneas de tratamiento sistémico.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 215 pacientes con LBDCG en recaída o refractario que recibieron Zynlonta solo a 0,15 mg/kg en dos estudios de monoterapia. Las reacciones adversas más frecuentes fueron aumento de la γ-glutamil-transferasa (35,8 %), neutropenia (34,9 %), fatiga (30,2 %), anemia (28,8 %), trombocitopenia (28,4 %), náuseas (26,5 %), edema periférico (23,3 %) y exantema (20,0 %). Las reacciones graves más frecuentes (grado 3 o superior) fueron neutropenia (24,2 %), aumento de la γ-glutamil-transferasa (17,2 %), trombocitopenia (15,8 %), anemia (11,6 %) e infecciones (9,8 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, neutropenia, trombocitopenia; pérdida del apetito; derrame pleural, disnea; dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento; exantema, prurito, eritema; edema periférico, fatiga; aumento de la γ-glutamil-transferasa, de la aspartato aminotransferasa, de la alanina aminotransferasa y de la fosfatasa alcalina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía (incluida la infección pulmonar), infección del tracto respiratorio superior e inferior, sepsis; neutropenia febril; retención de líquidos; letargia; derrame pericárdico; ascitis; dermatitis ampollosa, reacción de fotosensibilidad, hinchazón facial, erupción maculopapulosa, erupción pruriginosa, hiperpigmentación de la piel; dolor de cuello, dolor en una extremidad, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor torácico musculoesquelético; edema facial, astenia, inflamación periférica, inflamación, dolor torácico no cardíaco.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipervolemia; pericarditis; exantema pustuloso; molestias musculoesqueléticas, molestias en las extremidades; edema generalizado, edema.

Frecuencia no conocida (identificada tras la comercialización): telangiectasia, ampollas, erupción vesicular, vasculopatía colágena cutánea.

Reacciones graves a vigilar:

• Derrame y edema: grado 3 o superior en el 5,6 % de los pacientes; condujeron a la suspensión del tratamiento en el 5,1 %, y ninguno fue mortal.
• Mielosupresión: neutropenia de grado 3 o 4 en el 24,2 %, trombocitopenia en el 15,8 % y anemia en el 11,6 %; neutropenia febril en el 3,3 %.
• Infecciones: grado 3 o superior en el 9,8 %, con una infección mortal (infección pulmonar) en el 0,5 %.
• Reacciones cutáneas: grado 3 en el 3,7 % (reacción de fotosensibilidad 1,4 %), ninguna de grado 4 o 5.
• Pruebas hepáticas: anomalías de grado 3 o superior en el 19,5 %, sobre todo aumento de la γ-glutamil-transferasa (17,2 %), que causó retraso de la dosis en el 17,7 %, reducción de la dosis en el 3,3 % y retirada del tratamiento en el 8,8 %.

En conjunto, el 47,4 % de los pacientes necesitó una modificación o interrupción de la dosis por reacciones adversas.

• No se han realizado estudios de interacciones en humanos con loncastuximab tesirina, tesirina libre, SG3199 ni metabolitos relacionados, y no se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes.
• Datos in vitro: SG3199 se metaboliza por CYP3A4/5 y es sustrato de la glucoproteína P. La ficha técnica no ofrece recomendaciones específicas sobre los moduladores de CYP3A4 o de la glucoproteína P.
• Dexametasona forma parte del régimen como premedicación (véase Administración y posología).

Zynlonta solo debe administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes oncológicos. Es solo para uso intravenoso.

Dosis recomendada

• 0,15 mg/kg cada 21 días durante 2 ciclos, seguido de 0,075 mg/kg cada 21 días en los ciclos siguientes, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Premedicación con dexametasona

Salvo contraindicación, se administran 4 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa dos veces al día durante 3 días, empezando el día anterior a Zynlonta, para reducir las toxicidades relacionadas con la pirrolobenzodiazepina. Si no se inicia el día anterior, la dexametasona oral o intravenosa debe comenzar al menos 2 horas antes de Zynlonta.

Preparación y perfusión

• La perfusión dura 30 minutos a través de una vía intravenosa, con una vía de perfusión específica equipada con un filtro estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas, en línea o añadido (tamaño de poro de 0,2 o 0,22 micrómetros) y un catéter.
• El medicamento se reconstituye y se diluye con técnica aséptica bajo la supervisión de un profesional sanitario; véase la sección 6.6 de la ficha técnica. Contiene un componente citotóxico unido covalentemente al anticuerpo, por lo que se aplican procedimientos especiales de manipulación y eliminación.
• La extravasación se ha asociado a irritación, inflamación, dolor y/o lesión del tejido, que pueden ser graves, por lo que debe vigilarse el lugar de la perfusión por si hay infiltración subcutánea durante la perfusión.

Modificación de la dosis

• Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1 × 10⁹/l): suspender hasta que el recuento vuelva a 1 × 10⁹/l o más.
• Trombocitopenia (plaquetas inferiores a 50.000/µl): suspender hasta que el recuento vuelva a 50.000/µl o más.
• Edema o derrame de grado 2 o superior: suspender hasta que la toxicidad se resuelva a grado 1 o inferior.
• Otras reacciones adversas de grado 3 o superior: suspender hasta que la toxicidad se resuelva a grado 1 o inferior.
• Si la administración se retrasa más de 3 semanas por toxicidad, las dosis siguientes se reducen un 50 %. Si la toxicidad obliga a reducir la dosis después de la segunda dosis de 0,15 mg/kg (ciclo 2), el ciclo 3 se administra a 0,075 mg/kg.
• Si la toxicidad reaparece tras dos reducciones de dosis, debe considerarse la suspensión definitiva.

Dosis retrasada u omitida

Una dosis omitida se administra lo antes posible y se ajusta el calendario para mantener un intervalo de 21 días entre dosis.

Poblaciones especiales

• Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve a moderada. Zynlonta no se ha estudiado en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min); su efecto en la insuficiencia grave y en la enfermedad renal terminal, con o sin hemodiálisis, se desconoce, y puede estar justificada una monitorización adicional de las reacciones adversas.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve (bilirrubina total igual o inferior al límite superior de la normalidad con AST por encima de este, o bilirrubina total superior a 1 y hasta 1,5 veces el límite superior con cualquier AST). No se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave (bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior con cualquier AST); se recomienda monitorizar las reacciones adversas.
• Niños y adolescentes menores de 18 años: no se han establecido la seguridad ni la eficacia; no se dispone de datos.

Trazabilidad

Dado que Zynlonta es un medicamento biológico, deben registrarse claramente su nombre y el número de lote de cada paciente.

Derrame y edema

Se han notificado derrames y edemas graves. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen edemas o derrames nuevos o que empeoran, y suspender Zynlonta en el grado 2 o superior hasta que se resuelva la toxicidad. Debe considerarse el diagnóstico por la imagen ante síntomas de derrame pleural o pericárdico, como disnea nueva o que empeora, dolor torácico o hinchazón y distensión del abdomen (ascitis), e iniciar un manejo médico apropiado. Si el derrame o el edema empeoran con aumento de peso, hipotensión grave, albúmina baja y/o hemoconcentración (aumento de la hemoglobina o del hematocrito), debe considerarse un síndrome de fuga capilar.

Mielosupresión

Zynlonta puede causar mielosupresión grave o severa, incluidas neutropenia, trombocitopenia y anemia. Deben comprobarse los hemogramas completos antes de cada dosis; la citopenia puede requerir análisis más frecuentes, interrupción, reducción de la dosis o suspensión del tratamiento. Debe considerarse, según proceda, un factor estimulante de colonias de granulocitos profiláctico.

Infecciones

Se han notificado infecciones mortales y graves, incluidas infecciones oportunistas y sepsis. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos de infección nuevos o que empeoran, y suspender Zynlonta en caso de infección de grado 3 o 4 hasta que se haya resuelto.

Fotosensibilidad y reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas graves; en los estudios se trataron con corticoides orales y tópicos y tratamiento antipruriginoso. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen reacciones cutáneas nuevas o que empeoran, incluida la fotosensibilidad, y suspender Zynlonta en las reacciones graves (grado 3) hasta su resolución. Los pacientes deben reducir al mínimo o evitar la luz solar directa natural o artificial, incluso a través de ventanas de cristal, y proteger la piel con ropa de protección solar y/o protector solar. Debe considerarse la consulta dermatológica si aparece una reacción cutánea o un exantema.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y no se realizaron estudios de reproducción en animales. Zynlonta puede causar daño embriofetal porque contiene un compuesto genotóxico (SG3199) que afecta a las células en división activa. No se recomienda durante el embarazo salvo que el beneficio para la mujer supere el riesgo para el feto, ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Se aconseja una prueba de embarazo antes de empezar.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y al menos 10 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y al menos 7 meses después de la última dosis.
• Lactancia: no se puede excluir un riesgo para el niño amamantado. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: los estudios en animales mostraron toxicidad testicular, por lo que loncastuximab tesirina puede alterar la fertilidad masculina. Debe aconsejarse a los hombres que consideren la preservación y el almacenamiento de muestras de esperma antes de empezar.

Polisorbato

Cada vial contiene 0,4 mg de polisorbato 20 (0,2 mg/ml). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

La influencia de Zynlonta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se ha notificado fatiga, y esto debe tenerse en cuenta al conducir o utilizar máquinas.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Al tratarse de un producto refrigerado, debe transportarse y almacenarse en una cadena de frío ininterrumpida. La conservación tras la reconstitución y la dilución se describe en Período de validez. El vial (vidrio transparente de tipo 1, 10 mg) se suministra en un envase de un vial.

• Vial sin abrir: 6 años.
• Solución reconstituida: usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el almacenamiento en uso es responsabilidad del usuario y no debe superar las 4 horas en nevera (2–8 °C) o las 4 horas a temperatura ambiente (20–25 °C), a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante hasta 4 horas en cualquiera de las dos condiciones.
• Solución diluida para perfusión: usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el almacenamiento en uso no debe superar las 24 horas en nevera (2–8 °C) o las 8 horas a temperatura ambiente (20–25 °C), a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante hasta 24 horas a temperatura ambiente (20–25 °C).
• No utilizar el medicamento si las condiciones de conservación superan los límites.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización). Zynlonta se reconstituye, se diluye y se administra en perfusión intravenosa bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento del cáncer, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.