Loncastuximab tesirine

Loncastuximab tesirine is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat aangrijpt op CD19. Het combineert een gehumaniseerd monoklonaal IgG1-kappa-antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster, met SG3199, een pyrrolobenzodiazepinedimeer (PBD) dat werkt als cytotoxisch alkylerend middel. De twee zijn verbonden door een door proteasen splitsbare valine-alanine-linker; SG3199 met zijn linker wordt tesirine (SG3249) genoemd.

Werkingsmechanisme

• Doelwitherkenning van CD19: het antilichaam bindt aan humaan CD19, een transmembraaneiwit op het oppervlak van cellen van de B-cellijn en op de meeste B-celmaligniteiten. CD19 wordt snel geïnternaliseerd en komt niet vrij in de bloedsomloop, waardoor het een geschikt doelwit voor een ADC is (DrugBank).
• Internalisatie en vrijkomen: na binding wordt het conjugaat in de cel opgenomen en klieven proteasen de linker, waardoor SG3199 vrijkomt.
• DNA-schade: SG3199 bindt aan de kleine groeve van DNA en vormt uiterst cytotoxische interstrand-crosslinks, wat tot celdood leidt.
• Blootstelling en respons: over het bereik van 0,015–0,2 mg/kg ging een hogere blootstelling in cyclus 1 gepaard met een hogere werkzaamheid en met meer bijwerkingen van graad 2 of hoger, waaronder huid- en nagelreacties, afwijkingen in leverfunctietests en verhoogd γ-glutamyltransferase.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 0,15 mg/kg in de cycli 1 en 2 waren er geen grote gemiddelde toenames (meer dan 20 ms) van het QTc-interval.

Farmacokinetiek

• Absorptie: toegediend als intraveneus infuus; andere routes zijn niet onderzocht. Bij de goedgekeurde dosis was de geometrisch gemiddelde Cmax 2.795 ng/ml en de AUCtau 22.082 ng·dag/ml in cyclus 2, en 1.705 ng/ml en 16.265 ng·dag/ml bij steady state. De Cmax bij steady state was 39,0% lager dan na de tweede dosis, en steady state wordt na ongeveer 15 weken bereikt.
• Verdeling: geometrisch gemiddeld verdelingsvolume 7,14 l. In vitro is SG3199 een substraat van P-glycoproteïne, maar niet van BCRP, OATP1B1, OATP1B3 of OCT1, en het remt de geteste transporters niet bij klinisch relevante concentraties.
• Metabolisme: het antilichaamgedeelte wordt naar verwachting via normale katabole routes afgebroken tot kleine peptiden. SG3199 wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en remt de belangrijkste CYP-enzymen niet bij klinisch relevante concentraties.
• Eliminatie: de klaring daalde van 0,34 l/dag na een enkelvoudige dosis naar 0,26 l/dag bij steady state. De gemiddelde halfwaardetijd was 15,8 dagen in cyclus 1 en 20,5 dagen bij steady state. De belangrijkste uitscheidingsroutes van SG3199 zijn niet bij de mens onderzocht; gegevens bij ratten tonen een minimale renale uitscheiding.
• Speciale populaties: er werden geen klinisch significante verschillen gezien naar leeftijd (20–94 jaar) of geslacht. Zie Toediening en dosering voor nier- en leverfunctiestoornis.

• Recidiverend of refractair DLBCL en HGBL: Zynlonta als monotherapie voor volwassen patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en hooggradig B-cellymfoom (HGBL), na twee of meer lijnen systemische therapie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 215 patiënten met recidiverend of refractair DLBCL die in twee monotherapieonderzoeken alleen Zynlonta kregen in een dosis van 0,15 mg/kg. De meest voorkomende bijwerkingen waren verhoogd γ-glutamyltransferase (35,8%), neutropenie (34,9%), vermoeidheid (30,2%), anemie (28,8%), trombocytopenie (28,4%), nausea (26,5%), perifeer oedeem (23,3%) en rash (20,0%). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of hoger) waren neutropenie (24,2%), verhoogd γ-glutamyltransferase (17,2%), trombocytopenie (15,8%), anemie (11,6%) en infecties (9,8%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, neutropenie, trombocytopenie; verminderde eetlust; pleurale effusie, dyspneu; buikpijn, diarree, nausea, braken, constipatie; rash, pruritus, erytheem; perifeer oedeem, vermoeidheid; verhoogd γ-glutamyltransferase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase en alkalische fosfatase in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie (inclusief longinfectie), bovenste en onderste luchtweginfectie, sepsis; febriele neutropenie; vochtretentie; lethargie; pericardeffusie; ascites; bulleuze dermatitis, fotosensitiviteitsreactie, zwelling van het gezicht, maculopapulaire rash, jeukende rash, huidhyperpigmentatie; nekpijn, pijn in extremiteit, rugpijn, skeletspierstelselpijn, myalgie, skeletspierstelselborstpijn; gezichtsoedeem, asthenie, perifere zwelling, zwelling, niet-cardiale pijn op de borst.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): vochtopstapeling; pericarditis; pustuleuze rash; skeletspieronbehagen, ledematenonbehagen; gegeneraliseerd oedeem, oedeem.

Niet bekend (vastgesteld na het in de handel brengen): teleangiëctasie, blaar, vesiculaire rash, cutane collageneuze vasculopathie.

Ernstige reacties om op te letten:

• Effusie en oedeem: graad 3 of hoger bij 5,6% van de patiënten; ze leidden bij 5,1% tot stopzetting van de behandeling, en geen enkele was fataal.
• Myelosuppressie: neutropenie van graad 3 of 4 bij 24,2%, trombocytopenie bij 15,8% en anemie bij 11,6%; febriele neutropenie bij 3,3%.
• Infecties: graad 3 of hoger bij 9,8%, met een fatale infectie (longinfectie) bij 0,5%.
• Huidreacties: graad 3 bij 3,7% (fotosensitiviteitsreactie 1,4%), geen van graad 4 of 5.
• Leverwaarden: afwijkingen van graad 3 of hoger bij 19,5%, meestal verhoogd γ-glutamyltransferase (17,2%), wat dosisuitstel veroorzaakte bij 17,7%, dosisverlaging bij 3,3% en stopzetting bij 8,8%.

In totaal had 47,4% van de patiënten een dosisaanpassing of -onderbreking nodig vanwege bijwerkingen.

• Er is geen onderzoek naar interacties bij mensen uitgevoerd voor loncastuximab tesirine, ongebonden tesirine, SG3199 of gerelateerde metabolieten, en er worden geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties verwacht.
• In-vitrogegevens: SG3199 wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en is een substraat van P-glycoproteïne. De SmPC geeft geen specifiek advies over modulatoren van CYP3A4 of P-glycoproteïne.
• Dexamethason maakt als premedicatie deel uit van het regime (zie Toediening en dosering).

Zynlonta mag alleen worden toegediend onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de diagnose en behandeling van kankerpatiënten. Het is alleen voor intraveneus gebruik.

Aanbevolen dosis

• 0,15 mg/kg om de 21 dagen gedurende 2 cycli, gevolgd door 0,075 mg/kg om de 21 dagen gedurende de volgende cycli, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Premedicatie met dexamethason

Tenzij dit gecontra-indiceerd is, wordt dexamethason 4 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen oraal of intraveneus toegediend, beginnend op de dag vóór Zynlonta, om de aan pyrrolobenzodiazepine gerelateerde toxiciteiten te verminderen. Als niet de dag ervoor wordt begonnen, moet orale of intraveneuze dexamethason ten minste 2 uur vóór Zynlonta worden gestart.

Bereiding en infusie

• Het infuus loopt gedurende 30 minuten via een intraveneuze lijn, met een aparte infuuslijn voorzien van een steriel, niet-pyrogeen in-line- of add-on-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte van 0,2 of 0,22 micrometer) en een katheter.
• Het geneesmiddel wordt onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met aseptische techniek gereconstitueerd en verdund; zie rubriek 6.6 van de SmPC. Het bevat een cytotoxische component die covalent aan het antilichaam is gebonden, dus er gelden speciale procedures voor hantering en verwijdering.
• Extravasatie is in verband gebracht met irritatie, zwelling, pijn en/of weefselschade, die ernstig kunnen zijn; daarom moet de infuusplaats tijdens het infuus worden gecontroleerd op subcutane infiltratie.

Dosisaanpassing

• Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen minder dan 1 × 10⁹/l): onderbreken totdat het aantal terugkeert naar 1 × 10⁹/l of hoger.
• Trombocytopenie (bloedplaatjes minder dan 50.000/µl): onderbreken totdat het aantal terugkeert naar 50.000/µl of hoger.
• Oedeem of effusie van graad 2 of hoger: onderbreken totdat de toxiciteit daalt tot graad 1 of minder.
• Andere bijwerkingen van graad 3 of hoger: onderbreken totdat de toxiciteit daalt tot graad 1 of minder.
• Als de toediening vanwege toxiciteit meer dan 3 weken wordt uitgesteld, worden volgende doses met 50% verlaagd. Als na de tweede dosis van 0,15 mg/kg (cyclus 2) vanwege toxiciteit een dosisverlaging nodig is, wordt cyclus 3 gegeven met 0,075 mg/kg.
• Als de toxiciteit na twee dosisverlagingen terugkeert, moet permanente stopzetting worden overwogen.

Uitgestelde of overgeslagen dosis

Een overgeslagen dosis wordt zo spoedig mogelijk toegediend en het schema wordt aangepast om een interval van 21 dagen tussen de doses te handhaven.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte tot matige stoornis. Zynlonta is niet onderzocht bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 tot 29 ml/min); het effect bij een ernstige stoornis en terminale nierziekte, met of zonder hemodialyse, is onbekend en extra monitoring op bijwerkingen kan gerechtvaardigd zijn.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis (totaal bilirubine op of onder de bovengrens van normaal met ASAT erboven, of totaal bilirubine boven 1 tot 1,5 keer de bovengrens met elke ASAT). Het is niet onderzocht bij een matige of ernstige stoornis (totaal bilirubine boven 1,5 keer de bovengrens met elke ASAT); monitoring op bijwerkingen wordt aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Traceerbaarheid

Omdat Zynlonta een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer voor elke patiënt duidelijk worden geregistreerd.

Effusie en oedeem

Ernstige effusie en oedeem zijn gemeld. Patiënten moeten worden gemonitord op nieuw of verergerend oedeem of nieuwe of verergerende effusies, en Zynlonta moet bij graad 2 of hoger worden onderbroken totdat de toxiciteit verdwijnt. Diagnostische beeldvorming moet worden overwogen bij symptomen van pleurale effusie of pericardeffusie, zoals nieuwe of verergerende kortademigheid, pijn op de borst, of zwelling en opgeblazenheid van de buik (ascites), en er moet een passende medische behandeling worden ingesteld. Als effusie of oedeem verergert met gewichtstoename, ernstige hypotensie, laag albumine en/of hemoconcentratie (verhoogd hemoglobine of hematocriet), moet capillairleksyndroom worden overwogen.

Myelosuppressie

Zynlonta kan ernstige of hevige myelosuppressie veroorzaken, waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Het volledige bloedbeeld moet vóór elke dosis worden gecontroleerd; cytopenie kan frequentere controles, onderbreking, dosisverlaging of stopzetting noodzakelijk maken. Profylactische toediening van granulocytkoloniestimulerende factor moet, indien van toepassing, worden overwogen.

Infecties

Dodelijke en ernstige infecties, waaronder opportunistische infecties en sepsis, zijn gemeld. Patiënten moeten worden gemonitord op nieuwe of verergerende tekenen van infectie, en Zynlonta moet bij een infectie van graad 3 of 4 worden onderbroken totdat deze is verdwenen.

Fotosensitiviteit en huidreacties

Ernstige huidreacties zijn gemeld; in de onderzoeken werden ze behandeld met orale en topische corticosteroïden en antipruritica. Patiënten moeten worden gemonitord op nieuwe of verergerende huidreacties, waaronder fotosensitiviteit, en Zynlonta moet bij ernstige (graad 3) reacties worden onderbroken totdat ze zijn verdwenen. Patiënten moeten direct natuurlijk of kunstmatig zonlicht, ook door glazen ramen, tot een minimum beperken of vermijden en hun huid beschermen met zonwerende kleding en/of zonnebrandmiddel. Een dermatologisch consult moet worden overwogen als een huidreactie of rash ontstaat.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en er is geen dieronderzoek naar de reproductie uitgevoerd. Zynlonta kan embryofoetale schade veroorzaken omdat het een genotoxische verbinding (SG3199) bevat die de actief delende cellen beïnvloedt. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het voordeel voor de vrouw opweegt tegen het risico voor de foetus, en ook niet bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Een zwangerschapstest wordt geadviseerd voordat met de behandeling wordt gestart.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 10 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt, kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: dieronderzoek toonde testiculaire toxiciteit aan, dus loncastuximab tesirine kan de mannelijke vruchtbaarheid aantasten. Mannen moet worden geadviseerd te overwegen spermamonsters te laten bewaren en opslaan voordat met de behandeling wordt gestart.

Polysorbaat

Elke injectieflacon bevat 0,4 mg polysorbaat 20 (0,2 mg/ml). Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

Zynlonta heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld en hiermee moet rekening worden gehouden bij het rijden of het bedienen van machines.

Bewaar ongeopende injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Als gekoeld product moet het in een ononderbroken koudeketen worden vervoerd en bewaard. Bewaren na reconstitutie en verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid. De injectieflacon (helder type 1-glas, 10 mg) wordt geleverd in een verpakking van één.

• Ongeopende injectieflacon: 6 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: onmiddellijk gebruiken. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de bewaartijd tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag deze niet langer zijn dan 4 uur in een koelkast (2–8 °C) of 4 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C), tenzij de reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor maximaal 4 uur onder beide omstandigheden.
• Verdunde oplossing voor infusie: onmiddellijk gebruiken. Als deze niet onmiddellijk wordt gebruikt, mag de bewaartijd tijdens gebruik niet langer zijn dan 24 uur in een koelkast (2–8 °C) of 8 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C), tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C).
• Het geneesmiddel niet gebruiken als de bewaarcondities de grenzen overschrijden.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B van de handelsvergunning). Zynlonta wordt gereconstitueerd, verdund en als intraveneus infuus toegediend onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van kanker en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.